Upload
priskila-silalahi
View
14
Download
2
Embed Size (px)
DESCRIPTION
JURNAL
Citation preview
KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT SARAF
Journal Reading
TERAPI ASAM URAT MENINGKATKAN HASIL KLINIS PADA WANITA DENGAN
STROKE ISKEMIK AKUT
TERAPI ASAM URAT MENINGKATKAN HASIL KLINIS PADA WANITA DENGAN
STROKE ISKEMIK AKUT
Latar belakang and tujuan
Tidak diketahui apakah perempuan dan laki-laki dengan stroke iskemik akut merespon sama
pada rejimen antioksidan diberikan dalam kombinasi dengan trombolisis. Di sini, kami
meneliti efek independen dari seks pada respon terhadap terapi asam urat (UA) pada pasien
dengan stroke akut yang diobati dengan alteplase.
Metode
Dalam Khasiat Studi Gabungan Pengobatan Dengan Asam Urat dan rtPA pada penelitian
Stroke Iskemik Akut (URICO-ICTUS) , 206 perempuan dan 205 laki-laki secara acak
diberikan UA 1000 mg atau plasebo. Dalam analisis ulang penelitian, hasil utama adalah
tingkat hasil yang sangat baik pada 90 hari (dimodifikasi Rankin Scale, 0-1, atau 2, jika nilai
premorbid dari 2) pada wanita dan laki-laki menggunakan model regresi disesuaikan untuk
perancu yang berhubungan dengan seks. Interaksi tingkat UA dengan pengobatan pada
pertumbuhan infark dinilai pada pasien tertentu.
Hasil
Hasil yang sangant baik terjadi di 47 dari 111 (42%) wanita yang diobati dengan UA, dan 28
dari 95 (29%) diobati dengan plasebo, dan di 36 dari 100 (36%) laki-laki diobati dengan UA
dan 38 dari 105 (34%) diobati dengan plasebo. Pengobatan dan seks berinteraksi secara
signifikan dengan hasil yang sangat baik ( P= 0,045). Dengan demikian, terapi UA dua kali
lipat efek plasebo untuk mencapai yang sangat baik hasil pada wanita (rasio odd [95%
confidence interval], 2,088 [1,050-4,150]; P= 0,036), tetapi tidak pada pria (rasio odd [95%
interval kepercayaan], 0,999 [0,516-1,934]; P = 0,997). Interaksi antara pengobatan dan
tingkat UA serum ( P <0,001) atau allantoin / UA ratio ( P <0,001) pada infark pertumbuhan
yang signifikan hanya pada wanita.
Kesimpulan
Pada wanita dengan stroke iskemik akut diobati dengan alteplase, administrasi UA
mengurangi pertumbuhan infark pada pasien tertentu dan lebih baik daripada plasebo untuk
mencapai hasil yang sangat baik.
Otak iskemik sangat rentan terhadap stres oksidatif akibat konsumsi yang tinggi
oksigen, konten yang kaya zat besi dan lipid tak jenuh, dan kapasitas antioxidan yang
rendah.1 Asam urat (UA) adalah produk akhir dari metabolisme purin dan senyawa
antioksidan kuat.2 Beberapa Efek termasuk pemulungan radikal hidroksil, hidrogen
peroksida, dan peroxynitrite, penindasan reaksi Fenton, dan keterbatasan peroksidasi lipid
dan kerusakan yang disebabkan radikal bebas untuk DNA.3,4 Studi sebelumnya menunjukkan
bahwa UA dilindungi neuron berbudaya terhadap kematian eksitotoksik,5 meningkatkan hasil
fungsional, dan mengurangi jumlah kerusakan otak dalam model eksperimental intraluminal,
atau tromboemboli iskemia otak sementara di rodents.6 laki-laki Dari catatan, pembentukan
UA pada manusia disertai dengan munculnya radikal bebas, 7,8 yang dapat menurunkan
molekul untuk allantoin melalui mekanisme nonenzimatik.9 Dengan demikian, allantoin yang
dihasilkan / UA (AL / UA) rasio dianggap sebagai penanda diandalkan oksidatif stres beban
pada pasien dengan berbagai conditions.10,11 Baru-baru ini, tinjauan sistematis dan meta-
analisis dari 8131 pasien dengan stroke iskemik akut menunjukkan bahwa endog serum enous
tingkat UA memiliki efek perlindungan pada saraf hasil sebagai pasien dengan hasil yang
baik memiliki tinggi tingkat UA serum dibandingkan dengan hasil yang buruk di follow-up.12
Di tempat tidur sisi, Khasiat Studi Gabungan Pengobatan Dengan Asam Urat dan rtPA di
Stroke Iskemik Akut (URICO-ICTUS) percobaan baru-baru ini menyarankan bahwa
penambahan UA terapi trombolitik pada pasien dengan stroke iskemik akut meningkatkan
tingkat hasil yang sangat baik dibandingkan dengan plasebo pada wanita, tapi tidak pada
pria.13 Namun, sidang URICO-ICTUS tidak mengevaluasi apakah keberhasilan yang lebih
besar dari terapi UA diamati pada wanita bisa dihasilkan dari pembaur yang tidak dilaporkan
termasuk efek jenis kelamin pada patofisiologi stroke.14 Pada tahap awal evaluasi terapi saraf
dianjurkan untuk memperoleh bukti efek biologis pengobatan di bawah investigation.15
biomarker ini dapat mencakup efek obat dalam circulatinglevels molekul, seperti biomarker
stres oksidatif, atau di perubahan longitudinal pada volume infark antara kelompok terapi.
Pertumbuhan infark telah terkait dengan hasil klinis yang relevan dan dapat menangkap efek
terapi saraf, meskipun validasi lebih lanjut diperlukan untuk digunakan sebagai ukuran
pengganti dari titik akhir klinis.16 Di sini, kita reanalyzed data URICO-ICTUS untuk menguji
pengaruh independen seks dalam respon klinis terhadap terapi UA. Selain itu, kami
menganalisis efek terapi pada sirkulasi penanda stres oksidatif dan pertumbuhan infark.
METODE
Metodologi URICO-ICTUS telah dijelaskan secara rinci sebelumnya.13,17 Singkatnya, sidang telah disetujui oleh dewan review kelembagaan lokal, dan izin tertulis
diperoleh dari pasien atau dari pengganti diterima secara hukum. URICO-ICTUS adalah
diawasi oleh dewan pemantauan keamanan data, dan itu terdaftar ClinicalTrials.gov
(NCT00860366).
URICO-ICTUS Studi Hipotesis Primer dan Populasi Pasien
Hipotesis utama dari percobaan URICO-ICTUS adalah bahwa pengobatan dengan UA 1000
mg akan meningkatkan tingkat hasil yang sangat baik di 90 hari dibandingkan dengan
plasebo pada pasien dengan stroke iskemik akut diobati dengan alteplase dalam 4,5 jam dari
onset gejala. Hasil yang sangat baik didefinisikan sebagai Skala Rankin dimodifikasi (mRS)
dari 0 ke 1, pada pasien dengan mRS premorbid skor <2, atau mRS dari 2, pada pasien
dengan mRS premorbid skor sama dengan 2. kriteria tambahan adalah usia
≥18 tahun, National Institutes dasar dari Skala Stroke Kesehatan (NIHSS)> 6 dan <25, dan
premorbid mRS dari <2. Kriteria eksklusi adalah sejarah arthritis gout atau nefropati, asupan
terbaru dari allopurinol atau lithium, atau kadar kreatinin serum> 1,5 mg / dL.
Studi Desain dan Perilaku
URICO-ICTUS adalah multicenter, double-blind, fase 2b / 3 percobaan, di mana 421 pasien
secara acak dialokasikan (1: 1) untuk menerima UA atau plasebo infus intravena dalam 90
menit selama infus alteplase. Dari mereka, 411 akhirnya dimasukkan dalam populasi target
penelitian. Enam pasien dengan meniru stroke dan 4 pasien yang tidak memulai pengobatan
eksperimental dikeluarkan mengikuti rekomendasi dari Konferensi Internasional tentang
Harmonisasi Topic E9 (CPMP / ICH / 363/96), Konferensi Internasional tentang
HarmonisationTopic E9 guidelines.18 Para pasien studi memiliki non-kontras computed
tomography pada awal dan pada 36 jam dan mengaku menjadi unit-unit khusus stroke.
Tanda-tanda vital dan tekanan darah dipantau setidaknya selama 24 jam, status neurologis
dinilai dengan NIHSS setiap 4 sampai 8 jam selama hari-hari rawat inap, dan hasil fungsional
dinilai dengan mRS pada 90 hari oleh ahli saraf stroke yang bersertifikat. Stroke kualifikasi
subtipe didefinisikan sebagai berikut Pengadilan Org 10 172 di Akut kriteria Stroke
Pengobatan sebagai aterosklerosis besar-arteri, kardioembolism, oklusi pembuluh kecil,
stroke sebab bertekad lainnya, dan stroke dari cause.19 ditentukan Vascular faktor risiko yang
didefinisikan menurut definisi biasa, seperti sebelumnya dilaporkan.13
Khasiat Hasil
Ukuran hasil utama dari analisis ulang saat ini Data URICO-ICTUS adalah tingkat hasil yang
sangat baik di 90 hari dalam analisis terpisah untuk perempuan dan laki-laki. Analisis
sekunder termasuk korelasi pada wanita dan laki-laki antara UA serum dan rasio AL / UA
dengan pertumbuhan infark yang diukur dengan menggunakan pencitraan otak multimodal.
Advanced Brain Imaging dan Serum Biomarker
Pencitraan otak multimodal dilakukan di 46 peserta mengakui ke 1 lokasi penelitian
prespecified, dan sampel darah seri dikumpulkan di 43 pasien (sampel tidak tersedia dalam 3
mata pelajaran untuk alasan teknis). Protokol pencitraan otak canggih termasuk penilaian
parameter berikut: (1) Alberta Stroke Program Awal CT Score (ASPEK) dari dasar non-
kontras computed tomography20; (2) volume jaringan nonviable pada dihitung perfusi
tomografi pada akhir alteplase 21; (3) volume infark pada difusi-tertimbang otak pencitraan
pencitraan resonansi magnetik pada 72 jam 22; (4) patensi arteri pada dihitung angiografi
tomografi, MR angiography, atau pengurangan angiografi digital pada akhir trombolisis, dan
pada 72 jam; dan (5) nilai jaminan atas dihitung angiografi tomografi (Metode dalam online-
satunya Tambahan Data) .23 Pertumbuhan infark didefinisikan pada pencitraan otak sebagai
perbedaan antara 72-jam difusi-tertimbang volume yang pencitraan infark dan volume
jaringan dasar nonviable pada dihitung perfusi tomografi. Serum UA dan allantoin diukur
dalam sampel darah yang dikumpulkan sebelum pengobatan awal, pada 6 sampai 12 jam,
pada 48 jam, dan pada 90 days.24 The AL / UA rasio dan perubahan persen serum UA dari
nilai-nilai dasar yang juga dihitung (Metode di online-satunya Tambahan Data). Pencitraan
dan biomarker Data pendukung dianalisis oleh peneliti buta untuk informasi klinis.
Metode Statistik
Populasi sasaran URICO-ICTUS dibagi menjadi wanita dan pria. Fitur dasar demografi,
faktor risiko, temuan biologi dasar, subtipe stroke, tentu saja neurologis, dan temuan
radiologi dibandingkan antara 2 kelompok seks. Variabel kontinyu dilaporkan sebagai mean
± SD atau median dengan rentang interkuartil dan dibandingkan dengan uji t Student, 1-way
ANOVA, ANCOVA, Mann-Whitney, atau Kruskal-Wallis tes yang sesuai. Korelasi dinilai
dengan Pearson atau Spearman koefisien, dan variabel kategori dibandingkan dengan χ2 dan
tes Fisher. Sebuah interaksi pengobatan seks pada hasil primer dinilai dalam model
disesuaikan untuk menunda pengobatan dan faktor sidang stratifikasi (lokasi penelitian dan
dasar NIHSS skor). Setelah itu, hasil yang sangat baik diperkirakan secara individual pada
wanita dan laki-laki menggunakan model regresi terpisah biner logistik disesuaikan variabel
yang terkait dengan seks dan hasil dalam analisis univariat dengan nilai P <0,10. Variabel ini
adalah usia, mRS premorbid, skor NIHSS pada pengacakan, stroke subtipe, riwayat
hipertensi, dislipidemia, penyakit arteri koroner, merokok, konsumsi alkohol, dan kreatinin
pada masuk. Analisis dilakukan dengan menggunakan SPSS Versi 19,0 dan tingkat
signifikansi didirikan pada tingkat 0,05 (2-sided).
HASIL
Karakteristik utama dari Perempuan dan Laki-laki dalam Percobaan URICO-ICTUS
Dalam studi ini, 206 perempuan dan 205 laki-laki memiliki perbedaan yang
signifikan dalam demografi, faktor risiko, subtipe stroke, dan keparahan klinis pada awal
(Table1). Pada 90 hari, 75 (36,4%) perempuan dan 74 (36,1%) laki-laki mencapai hasil yang
sangat baik (P = 0,301).
UA Terapi lebih efektif pada wanita
Baik hasil pada 90 hari meningkat pada wanita yang diobati dengan UA dibandingkan
dengan laki-laki diobati dengan UA (Table1). Interaksi antara perlakuan (UA atau plasebo)
dan seks memiliki efek yang signifikan pada tingkat hasil yang sangat baik (P = 0,045),
menunjukkan bahwa efek terapi pada hasil berbeda menurut jenis kelamin. Oleh karena itu,
model prediksi multivariat dibangun untuk menilai efek terapi pada pria dan wanita secara
terpisah. Dengan demikian, dalam model regresi logistik diskrit disesuaikan variabel yang
terkait dengan seks dan hasil dalam analisis univariat, terapi UA lebih efektif daripada
plasebo pada wanita (rasio odd [95% confidence interval], 2,088 [1,050-4,150]; P = 0,036),
tapi tidak pada pria (rasio odd [interval kepercayaan 95%], 0,999 [0,516-1,934]; P = 0,997).
The NIHSS skor di studi onset adalah satu-satunya faktor tambahan yang independen terkait
dengan hasil yang sangat baik di 90 hari pada wanita (rasio odd [95% confidence interval],
0,844 [0,790-0,902]; P <0,001), dan laki-laki (rasio odd [95 % confidence interval], 0,821
[0,762-0,886]; P <0,001], dalam model multivariat.
Serum Biomarker Dan Jenis Kelamin
UA dan allantoin yang sangat berkorelasi dalam serum pada awal (r = 0,619; P
<0,001), pada 6 sampai 12 jam (r = 0,769; P <0,001), pada 48 jam (r = 0,422; P = 0,014), dan
pada 90 hari (r = 0,681; P <0,001). Pengobatan dan seks memiliki interaksi yang signifikan
dengan tingkat UA pada 6 sampai 12 jam (P = 0,026), allantoin serum pada 6 sampai 12 jam
(P = 0,029) dan pada 48 jam (P = 0,023), dan rasio AL / UA di 6 sampai 12 jam (P = 0,034)
dan pada 48 jam (P = 0,028), masing-masing. Interaksi tetap signifikan setelah penyesuaian
untuk tingkat kreatinin.
Pada pasien yang tidak diobati, serum UA menurun pada 6 sampai 12 jam (P =
0,298), 48 jam (P = 0.010), dan 90 hari (P = 0.030) setelah onset stroke, dan tingkat UA
serum lebih rendah pada wanita dibandingkan pada pria (Gambar 1A). Setelah terapi UA
kedua kelompok seks meningkat kadar serum UA pada 6 sampai 12 jam (P <0,001;
Figure1B). Serum allantoin tidak berubah dari waktu ke waktu pada kelompok plasebo dan
perempuan memiliki tingkat yang lebih rendah dibandingkan laki-laki pada 6 sampai 12 jam
(P <0.040), dan 48 jam (P = 0,006), tetapi tidak pada 90 hari (P = 0,163; Figure1C) .
Perempuan dan laki-laki menunjukkan peningkatan yang signifikan pada tingkat allantoin
pada 6 sampai 12 jam (P <0,001), 48 jam (P <0,001), dan pada 90 hari (P = 0,012) terapi UA
(Figure1D). AL / UA rasio tidak berbeda secara signifikan antara perempuan dan laki-laki
pada kelompok plasebo, tetapi perempuan memiliki lebih besar rasio AL / UA dibandingkan
laki-laki pada 6 sampai 12 jam terapi UA (P = 0,021; Gambar 2)
Pertumbuhan Infark dan Jenis Kelamin
Pencitraan otak canggih dilakukan dalam kelompok 46 pasien (25 perempuan dan 21
laki-laki) yang menunjukkan temuan klinis serupa pada awal bila dibandingkan dengan
seluruh penduduk termasuk dalam persidangan URICO-ICTUS (data tidak ditampilkan). Di
kelompok ini, perempuan dan laki-laki juga memiliki parameter pencitraan otak yang sama
pada awal dan pada follow-up (Tabel 2), dan tidak ada interaksi yang signifikan antara usia
dan jenis kelamin yang berkaitan dengan pertumbuhan infark (P = 0,177).
Interaksi antara pengobatan dan seks berkaitan dengan pertumbuhan infark tidak
signifikan (P = 0,973). Namun, terapi UA adalah lebih baik daripada plasebo untuk
mengurangi pertumbuhan infark pada wanita (Mann-Whitney, P = 0,012), dan tidak pada pria
(Mann-Whitney, (P = 0,605;. Gambar 3) Sejalan dengan itu, ada interaksi yang signifikan
antara pengobatan . dan tingkat UA pada pertumbuhan infark pada wanita (P <0,001), tetapi
tidak pada pria (P = 0,184) Selanjutnya, pertumbuhan infark menurun pada wanita dengan
tinggi AL / UA rasio pada 6 sampai 12 jam setelah pengobatan UA (Pearson r = - 0,849; P =
0,004), tetapi korelasi ini tidak signifikan pada pria (Pearson r = -0,268; P = 0,426).
DISKUSI
Titik akhir primer dari analisis ulang ini data URICO-ICTUS menunjukkan bahwa
dibandingkan dengan terapi UA plasebo dua kali lipat tingkat hasil yang sangat baik setelah
stroke iskemik akut pada wanita tapi tidak pada pria. Yang penting, kami mengidentifikasi
interaksi yang signifikan antara perlakuan (UA atau plasebo) dan seks pada tingkat hasil yang
sangat baik dan menegaskan bahwa temuan ini juga signifikan dalam model multivariat yang
menyumbang perbedaan diamati antara perempuan dan laki-laki di studi awal di demografi,
risiko faktor, keparahan awal stroke, dan kadar kreatinin.
Dalam studi tersebut, kami tidak menemukan tingkat yang berbeda dari rekanalisasi
kapal setelah trombolisis antara perempuan dan laki-laki seperti sebelumnya disarankan
dalam beberapa tapi tidak semua cohorts.28,29 Selanjutnya, efek terapi UA pada hasil
fungsional dinilai dalam model disesuaikan subtipe stroke, usia, tingkat keparahan awal
stroke, dan efek variabel faktor risiko. Oleh karena itu, masuk akal untuk berpikir bahwa
respon klinis terhadap terapi UA yang tinggi pada wanita dibandingkan dengan yang
pada laki-laki dan bahwa efek dari obat eksperimental tidak bias oleh kerentanan tergantung
seks untuk terapi trombolitik atau efek yang tidak seimbang dari variabel klinis.
Interaksi antara pengobatan dan seks pada pertumbuhan infark tidak memiliki
kekuatan statistik yang cukup namun demikian studi ini menemukan bahwa pertumbuhan
infark menurun pada wanita yang diobati dengan UA, tapi tidak pada pria. Selain itu, terapi
UA dan tingkat UA serum aktual pada pasien yang diobati memiliki interaksi yang signifikan
dengan pertumbuhan infark pada wanita tapi tidak pada pria. Perempuan, tapi tidak laki-laki,
juga menunjukkan pertumbuhan infark berkurang sehubungan dengan tinggi AL / UA rasio
menunjukkan degradasi nonenzimatik lebih besar dari UA. Secara keseluruhan, temuan ini
didukung bahwa terapi UA mengurangi pertumbuhan infark lebih efektif pada wanita
dibandingkan pada pria, meskipun penelitian lebih lanjut akan diperlukan untuk
mengkonfirmasi hasil ini di kohort pencitraan yang lebih besar.
Perjalanan waktu UA dan allantoin dalam serum mengungkapkan perbedaan jenis
kelamin yang memberi petunjuk tambahan untuk memahami kemanjuran relatif terapi UA
pada wanita dan laki-laki. Wanita memiliki tingkat UA serum lebih rendah daripada laki-laki,
sesuai dengan aslinya URICO-ICTUS data13 dan series.30 deskriptif sebelumnya Kami
sekarang melaporkan bahwa perempuan juga memiliki tingkat allantoin serum yang lebih
rendah, tetapi menarik wanita juga memiliki lebih besar rasio AL / UA daripada laki-laki
selama perjalanan waktu yang konsisten dengan paruh eliminasi terapi UA (44 jam) .24
Meskipun temuan ini tidak sebenarnya membuktikan bahwa pembentukan radikal bebas in
vivo meningkat pada wanita dibandingkan dengan pada pria, hasil penelitian menunjukkan
bahwa perempuan lebih terkena efek radikal bebas, seperti produksi allantoin pada manusia
hanya hasil dari oksidasi radikal-dimediasi bebas UA. 9-11 demikian, kami juga berpendapat
bahwa perempuan memperoleh manfaat klinis yang lebih besar setelah UA pengisian
daripada pria karena mereka berada dalam kebutuhan yang lebih besar dari antioksidan
sebagai hasil dari tingkat yang lebih rendah konstitusional UA. Kami juga percaya bahwa
kapasitas antioksidan yang lebih rendah UA-dimediasi pada wanita bisa menjadi mekanisme
yang mungkin berkontribusi untuk menjelaskan saja lebih menyenangkan stroke dijelaskan
pada wanita dibandingkan pada men.14,31
Hal ini semakin diakui bahwa stroke adalah penyakit seksual dimorfik baik
eksperimental dan klinis, meskipun perbedaan jenis kelamin ini masih kurang understood.32
Data eksperimental menunjukkan adanya jalur tergantung seks kematian sel setelah stroke
iskemik. 33 Yaitu, pada laki-laki, kematian sel dipicu oleh poli (ADP-ribosa) polimerase
aktivasi dan translokasi nuklir faktor apoptosis-inducing, 34 sedangkan aktivasi caspase adalah
jalur utama yang terlibat dalam wanita setelah otak eksperimental ischemia.33 UA adalah
pemulung yang mendasar dari peroxynitrite dan baik dijelaskan bahwa apoptosis merupakan
konsekuensi khas rendah sampai sedang konsentrasi peroxynitrite, 4 sedangkan paparan sel
untuk konsentrasi yang lebih tinggi dari oksidan yang telah dikaitkan dengan necrosis.35
Mengingat temuan kami, dapat berspekulasi bahwa Mekanisme tergantung seks kematian sel
dan interaksi mereka dengan kapasitas antioksidan yang terlibat dalam respon klinis
bermanfaat untuk terapi UA diamati pada wanita dibandingkan dengan laki-laki, tetapi
kemungkinan ini membutuhkan study.Limitations lanjut dari penelitian ini adalah kohort
kecil pasien yang memiliki data imaging otak multimodal untuk mengevaluasi jalannya
infark, atau sampel serum dikumpulkan untuk evaluasi status redoks menggunakan baterai
yang lebih besar dari oksidatif atau senyawa antioksidan selain UA dan allantoin. Namun,
harus ditekankan bahwa UA adalah antioksidan ekstraseluler yang paling kuat dalam plasma
manusia, 36 dan AL / UA Rasio dianggap sebagai marker9-11 oksidatif yang berguna Atau,
biomarker stres oksidatif lainnya telah menunjukkan value.37 lebih terbatas poin kuat dari
penelitian ini adalah acak, desain buta ganda, dan bahwa langkah-langkah hati-hati diambil
untuk meminimalkan risiko Bias termasuk penilaian seks dalam model multivariat
disesuaikan untuk pembaur yang relevan. Meskipun tes tambahan dilakukan dalam kelompok
kecil individu, penelitian menunjukkan bahwa pasien ini mewakili seluruh penelitian kohort.
Kesimpulannya, analisis ulang eksplorasi ini sidang URICO-ICTUS menyoroti nilai klinis
administrasi UA pada wanita dengan stroke iskemik akut yang menerima trombolisis dalam
4,5 jam dari onset klinis. Mengingat implikasi praktis utama yang dapat diperoleh di bidang
stroke iskemik akut, studi konfirmasi lebih besar akan sangat diperlukan untuk
mengkonfirmasi hasil ini menggembirakan.
Sumber Pendanaan
The URICO-ICTUS percobaan ini didanai oleh Institut Kesehatan Carlos III (ISCIII) dari
Departemen Spanyol Kesehatan (Hibah No EC07 / 90.276), oleh Menteri Spanyol Ekonomi
dan Kompetensi (RETICS-INVICTUS R012 / 0014), dan oleh dana pribadi dari Fundación
Dokter Melchor Colet. Obat dalam penelitian ini disediakan oleh GRIFOLS, Barcelona,
Spanyol. Kami juga mengucapkan terima kasih kepada dukungan dari Kementerian Spanyol
Ekonomi dan Daya Saing untuk hibah untuk Dr Amaro (PI13 / 01268, didanai sebagai bagian
dari Rencana Nacional R + D + I dan dibiayai oleh ISCIII-Subdirección Umum de
Evaluación dan oleh Fondo de Europeo Desarrollo Regional).