SUPLEMENTASI ZINC PADA ANAK DENGAN DIARE AKUT DI INDIA

Abstrak

Latar Belakang. Di negara berkembang durasi dan keparahan penyakit diare merupakan terbesar pada bayi dan anak-anak dengan gizi buruk dan gangguan imunitas, kedua faktor yang mungkin dikaitkan dengan defisiensi zinc. Pada anak-anak dengan defisiensi zinc yang parah, diare adalah umum dan merespon dengan cepat untuk suplemen zinc.

Metode. Untuk mengevaluasi efek dari harian suplementasi dengan 20 mg zinc elemental pada durasi dan keparahan diare akut, kami melakukan double-blind, acak, percobaan terkontrol melibatkan 937 anak-anak, 6 sampai 35 bulan usia, di New Delhi, India. Semua anak-anak juga menerima terapi rehidrasi oral dan vitamin dukungan suplements.

Hasil. Di antara anak-anak yang menerima suplementasi zinc, ada penurunan 23 persen (95 persen kepercayaan interval, 12 persen menjadi 32 persen) dalam risiko lanjutan diare. Perkiraan kemungkinan sembuh menurut hari suplementasi zinc mengungkapkan penurunan 7 persen (keyakinan 95 persen Interval, -9 persen menjadi +22 persen) dalam risiko lanjutan diare selama 1 sampai 3 hari dan pengurangan 38 persen (95 persen interval kepercayaan, 27 persen menjadi 48 persen) setelah hari 3. Ketika suplemen zinc dimulai dalam waktu tiga hari dari onset diare, terjadi penurunan 39 persen (95 persen interval kepercayaan, 7 persen menjadi 61 persen) dalam proporsi episode yang berlangsung lebih dari tujuh hari. Pada kelompok suplemen zinc terjadi penurunan dari 39 persen (95 persen interval kepercayaan, 6 persen menjadi 70 persen) dalam jumlah rata-rata feses berair per hari (P=0,02) dan penurunan dari 21 persen (95 persen confidence interval, 10 persen menjadi 31 persen) dalam jumlah hari dengan diare berair. Penurunan durasi dan keparahan diare lebih besar pada anak-anak dengan pertumbuhan terhambat dibandingkan pada mereka dengan pertumbuhan normal.

Kesimpulan. Pada bayi dan anak-anak dengan diare akut, suplementasi zinc menghasilkan klinis penting dalam pengurangan dalam durasi dan keparahan diare. (N Engl J Med 1995;. 333:839-44)

Kalangan anak-anak di negara berkembang, penyakit diare, terutama durasi berkepanjangan, merupakan penyebab penting dari retardasi pertumbuhan dan kematian. Episode diare, yang biasanya sembuh dalam beberapa hari pada anak yang sehat, bertahan lebih lama pada anak dengan gizi buruk, gangguan imunitas seluler, atau diare berulang. Kami berhipotesis bahwa kekurangan zinc merupakan hubungan antara faktor-faktor risiko dan durasi diare. Diare secara konsisten ditemukan pada anak-anak dengan defisiensi zinc yang parah, serta pada hewan dengan deplesi zinc; merespon dengan cepat untuk suplemen zinc. Kekurangan zinc dapat mengakibatkan retardasi pertumbuhan, terutama stunting, dan gangguan fungsi kekebalan tubuh. Akhirnya, diare menyebabkan kerugian zinc

berlebih dan dapat memberikan kontribusi untuk defisiensi zinc, terutama jika kandungan zinc dari diet terbatas. Untuk mengevaluasi hipotesis ini, kami meneliti pengaruh suplementasi zinc pada durasi dan keparahan diare dalam, double-blind, uji coba terkontrol berbasis masyarakat.

Metode

Percobaan telah dilakukan di lingkungan Kalkaji New Delhi, India, jumlah penduduk status sosial ekonomi rendah, antara September 1992 dan November 1994. Kejadian diare pada populasi ini adalah sembilan episode per tahun untuk anak-anak sampai 11 bulan dan lima episode per tahun untuk anak-anak 12 sampai 36 bulan.

Penyaringan dan Pemilihan Pasien

Semua pasien dengan diare yang disampaikan kepada apotik di Kalkaji, di mana sebuah klinik diare khusus dioperasikan oleh dokter penelitian, disaring untuk pendaftaran dalam persidangan. Anak-anak 6-35 bulan usia yang dilaporkan telah melewati setidaknya empat kursi berbentuk dalam 24 jam, yang telah mengalami diare selama kurang dari tujuh hari, dan yang merupakan penduduk permanen Kalkaji yang dipilih untuk dimasukkan. Anak-anak yang datang ke klinik untuk kedua kalinya, mereka yang dinilai oleh dokter untuk memiliki gizi buruk yang memerlukan rawat inap, dan mereka yang orang tuanya tidak memberikan izin dikeluarkan. Orang tua anak-anak tanpa dehidrasi atau dengan dehidrasi ringan disarankan untuk memberi mereka 50 ml larutan rehidrasi oral per kilogram berat badan di rumah dan diberi paket oralit. Orang tua disarankan untuk terus memberi makan anak seperti biasa. Anak-anak yang tampak dengan dehidrasi lebih dari 7 persen yang dinilai klinis yang terdaftar, suplementasi dimulai, dan anak-anak dirujuk ke All India Institute of Medical Sciences untuk rehidrasi.

Studi ini disetujui oleh review penelitian manusia komite-komite di All India Institute of Medical Sciences, Johns Hopkins School of Hygiene dan Kesehatan Masyarakat, dan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO). Bentuk persetujuan dibacakan orangtua, dan informed consent tertulis diperoleh untuk pendaftaran masing-masing anak.

Penilaian Garis dasar

Sebuah penilaian dasar, termasuk pemeriksaan fisik rinci, dilakukan oleh dokter peneliti pada saat pendaftaran. Berat diukur menggunakan skala elektronik dengan sensitivitas ±10 g (Seca, Columbia, Md) oleh dua pengamat independen, panjang (untuk anak berusia kurang dari 24 bulan) atau tinggi (untuk anak-anak berusia 24 hingga 35 bulan) diukur dengan menggunakan panjang Shorr papan (Shorr Productions, Olney, Md) ke dalam 0,1 cm. Untuk anak-anak dehidrasi pemeriksaan diulang setelah hidrasi. Stunting didefinisikan sebagai skor z kurang

dari -2 untuk panjang atau tinggi badan terhadap umur (menunjukkan nilai lebih dari 2 SD di bawah rata-rata untuk populasi acuan) dan wasting sebagai nilai z kurang dari -2 untuk berat untuk panjang, penduduk referensi yang digunakan adalah bahwa dari Pusat Nasional untuk Statistik Kesehatan.

Sampel darah vena untuk perkiraan tingkat zinc dikumpulkan dengan Monovette jejak jarum suntik heparinized unsur bebas (Sarstedt, Newton, NC), plasma dipisahkan dalam waktu 15 menit setelah pengumpulan sampel. Zinc dianalisis dengan metode standar.

Pengacakan dan Membutakan

Jadwal pengacakan dengan blok permutasi dari 10 digunakan untuk anak-anak dengan empat kombinasi karakteristik: mereka dengan z skor -2 atau lebih untuk berat untuk panjang yang sebagian atau ASI eksklusif (stratum A1), mereka dengan skor z bawah -2 yang ASI (A2), mereka dengan z skor -2 atau lebih yang tidak disusui (A3), dan mereka yang memiliki skor z bawah -2 yang tidak disusui (A4). Dalam setiap strata, anak-anak yang terdaftar diberikan nomor seri berurutan menunjukkan apakah mereka akan menerima persiapan zinc atau plasebo. Cairan yang identik dalam penampilan dan rasa. Kode, yang disimpan oleh personil WHO, tidak tersedia untuk para peneliti sampai akhir penelitian.

Intervensi

Sediaan cair diberikan kepada anak-anak dalam dua kelompok yang dibuat oleh Sandoz India (Bombay). Setiap hari 10 ml dosis yang terkandung vitamin A (1.600 unit), B1 (1,2 mg), B2 (1,0 mg), B6 (1,0 mg), D3 (200 IU), dan E (6 mg) dan niacinamide (20 mg). Persiapan zinc terkandung zinc glukonat (20 mg zinc elemental). Botol diberikan kepada ibu masing-masing anak dan disimpan di rumah. Sebuah tim terpisah asisten lapangan ditugaskan membagikan persiapan untuk anak di rumah setiap hari kecuali Minggu dan hari libur, saat mereka meninggalkan dosis terukur dalam botol terpisah untuk ibu untuk diberikan kepada anak. Kepatuhan diperiksa oleh pekerja lain yang mengunjungi untuk menilai kondisi anak dan oleh pengawas studi. Suplemen itu sebenarnya diberikan oleh pekerja lapangan pada 78 persen pada hari itu untuk kelompok suplementasi zinc dan 79 persen pada hari itu untuk kelompok kontrol, pada 2 sampai 3 persen pada hari itu dalam setiap kelompok ada suplemen yang dikonsumsi.

Tindak lanjut Kunjungan

Setiap anak terdaftar dikunjungi di rumah oleh seorang pekerja lapangan yang terlatih setiap hari kelima, dan informasi untuk masing-masing lima hari sebelumnya, termasuk jumlah dan konsistensi feses, tercatat. Anak-anak yang tidak berada di rumah dikunjungi lagi keesokan harinya. Ibu diminta untuk menghubungi dokter studi di klinik jika mereka merasa bahwa anak-anak mereka

sakit antara kunjungan. Paket-paket oralit diberikan oleh pekerja lapangan, dan ibu disarankan tentang mengobati diare anak. Orang tua diberi kartu untuk menunjukkan kepada setiap non-studi petugas kesehatan menyatakan bahwa anak tidak boleh diberi vitamin tambahan atau persiapan mineral. Anak-anak yang menderita penyakit disentri atau yang mengalami diare selama 10 hari atau lebih setelah pendaftaran diberi antibiotik. Tak satu pun dari obat yang digunakan mengandung zinc.

Kelompok Belajar

Dari 960 anak diskrining, 13 dikeluarkan karena orang tua mereka tidak memberikan persetujuan, tidak ada anak yang dikeluarkan karena kekurangan gizi. Sebanyak 947 anak-anak ditugaskan untuk kelompok perlakuan: 462 pada kelompok suplementasi zinc dan 485 dengan kelompok kontrol, 576 berasal dari strata A1, 177 dari A2, A3 dari 143, dan 51 dari A4. Sepuluh anak dikeluarkan dari analisis (enam pada kelompok zinc dan empat di kelompok kontrol), pada lima kasus persetujuan ditarik pada kunjungan rumah pertama, dua diare berhenti sebelum suplementasi bisa dimulai, dan tiga ada informasi yang hilang untuk dua atau lebih kunjungan berturut-turut. Pada enam anak, tiga di masing-masing kelompok, total durasi diare tidak diketahui, mereka dimasukkan dalam analisis survival tetapi tidak dalam analisis dari total durasi diare. Dalam delapan kasus, persetujuan untuk mengumpulkan sampel darah untuk estimasi konsentrasi zinc ditolak.

Definisi Hasil Primer

Diare didefinisikan sebagai empat kali atau lebih buang air besar dengan feses lunak dalam 24 jam, dan episode diare dianggap sembuh pada hari terakhir diare yang diikuti dengan periode 72 jam bebas diare. Buang air besar cair didefinisikan sebagai tiga atau lebih buang air besar dengan feses berair dalam 24 jam.

Analisis Statistik

Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SPSSPC (versi 6.0), Epi-Info (versi 6.0), dan SAS (versi 6.08) perangkat lunak. Risiko relatif dan interval kepercayaan 95 persen diperkirakan dengan metode deret Taylor. Total durasi episode dimodelkan dengan regresi survival Cox dengan waktu tergantung kovariat (PHREG di SAS 6.07 pada mainframe VMS harus digunakan untuk memungkinkan penggunaan "pilihan yang tepat" untuk penanganan ikatan). Waktu kovariat tergantung ditugaskan nilai 0 (untuk anak-anak pada kelompok kontrol) atau 1 (bagi mereka dalam kelompok suplementasi zinc) pada hari bahwa suplementasi dimulai. Selain itu, model kedua yang memungkinkan pengaruh suplementasi untuk beralih antara 1 sampai 3 hari dan 4 hari atau kemudian setelah awal suplementasi dilengkapi dengan dua kali variabel dependen. Akhirnya, model regresi logistik menggunakan durasi diare ( >7 hari vs ≤7 hari)

dari saat pendaftaran sebagai variabel dependen, kelompok perlakuan, kovariat potensial, dan istilah interaksi adalah variabel independen.

HASIL

Karakteristik dasar dari anak-anak di kedua kelompok adalah serupa (Tabel 1). Proporsi identik (0,4 persen) yang diberi ASI eksklusif. Satu anak di setiap kelompok awalnya dirawat di rumah sakit untuk pengobatan dehidrasi. Di antara indikator sosial ekonomi, pendapatan rata-rata tahunan (sekitar $ 532) dan tingkat kepemilikan sejumlah barang rumah tangga (data tidak ditampilkan) adalah serupa pada kedua kelompok.

Durasi Episode Diare

Dari 931 episode diare, 44,4 persen diselesaikan dalam waktu tiga hari setelah pendaftaran, dan 83,5 persen diselesaikan dengan hari ke-7. Suplementasi dengan zinc dikaitkan dengan penurunan 23 persen dalam risiko lanjutan diare pada hari tertentu (model 1 pada Tabel 2). Untuk sub kelompok anak-anak yang terhambat pertumbuhan atau konsentrasi zinc plasma yang rendah saat pendaftaran, pengurangan risiko adalah 25 persen dan 27 persen, masing-masing (model 1). Dalam model termasuk stunting, kelompok usia, dan konsentrasi zinc plasma sebagai kovariat (model 2 pada Tabel 2), suplementasi zinc dikaitkan dengan penurunan 21 persen dalam risiko lanjutan diare.

Kaplan-Meier kurva (data tidak ditampilkan), meskipun mereka tidak memperhitungkan durasi diare sebelum pendaftaran, menunjukkan bahwa penurunan durasi diare menjadi jelas pada hari keempat setelah awal suplementasi. Oleh karena itu, kami menggunakan model yang termasuk efek dari suplementasi untuk hari 1 sampai 3 dan 4 untuk hari berikutnya dan hari, yang dihasilkan cocok lebih baik daripada bersama model 1.

Perkiraan risiko relatif terus diare pada kelompok suplementasi zinc dibandingkan dengan kelompok kontrol adalah 0,93 (interval kepercayaan 95 persen, 0,78-1,09) selama hari-hari 1, 2, dan 3 dari suplementasi dan 0,62 (95 persen interval kepercayaan, 0,52 sampai 0.73) setelah hari 3.

Persistensi dan Keparahan Diare

Pada kelompok suplementasi zinc ada penurunan signifikan (39 persen) di episode diare yang berlangsung lebih dari tujuh hari setelah pendaftaran ketika suplementasi dimulai dalam waktu tiga hari dari onset diare (Tabel 3). Untuk mengevaluasi pengaruh suplementasi dalam analisis multivariat, kami menggunakan model regresi logistik dimana variabel dependen-mampu adalah durasi diare ( ≤7 vs >7 hari dari awal pengobatan), seks, penggunaan obat selama episode (ya atau tidak), menyusui (ya atau tidak), tahun bersekolah ibu anak, kelompok studi (suplementasi zinc atau kontrol), skor z untuk tinggi untuk usia (< -2.0 atau ≥ -2.0), dan plasma Konsentrasi zinc (<60,0 atau ≥60,0 mg per desiliter [<9,2 atau ≥9,2 mmol per liter]) dimasukkan sebagai variabel independen. Dalam model ini, rasio odds untuk diare yang berlangsung lebih dari tujuh hari adalah 0,79 dengan suplemen zinc (interval kepercayaan 95 persen, 0,64-0,96). Rasio odds adalah 0,74 (interval kepercayaan 95 persen, 0,57-0,95) saat model dibatasi untuk anak-anak terdaftar oleh hari 3 dari episode diare. 

Ada penurunan 39 persen (95 persen interval kepercayaan, 6 persen menjadi 70 persen) dalam jumlah rata-rata feses berair per hari pada kelompok suplemen zinc (P=0,02) dan penurunan 21 persen (95 persen confidence interval, 10 persen untuk 31 persen) dalam jumlah hari dengan feses berair. Pada kelompok suplementasi zinc rata-rata jumlah feses berair per hari (SD) adalah 3,1±9,9, dibandingkan dengan 5,1±14,9 pada kelompok kontrol. Sedikit anak pada kelompok suplementasi zinc dibawa ke dokter setidaknya sekali selama masa tindak lanjut karena orang tua mereka khawatir tentang kesehatan mereka, tetapi perbedaan ini tidak signifikan (P=0,12).

Analisis Subkelompok

Penurunan kemungkinan diare yang berlangsung lebih dari tujuh hari adalah 65 persen pada subkelompok anak-anak dengan gangguan pertumbuhan yang telah mengalami diare selama kurang dari empat hari sebelum pendaftaran (Tabel 4). Pengaruh zinc pada jumlah hari dengan feses berair lebih besar pada anak-anak dengan pertumbuhan terhambat dibandingkan pada mereka dengan pertumbuhan normal (risiko relatif pada kelompok suplementasi zinc dibandingkan dengan kontrol, 0,59 [confidence interval 95 persen, 0,48-0,73] dan 0,95 [95 persen interval kepercayaan, 0,79-1,15], masing-masing). Pada anak-anak dengan membuang (skor z untuk berat untuk panjang < -2), ada pengurangan lebih besar dalam jumlah hari diare berair (risiko relatif pada kelompok suplementasi zinc, 0,48, interval kepercayaan 95 persen, 0,39-0,68). Tidak ada patokan yang jelas sehubungan dengan efek dalam subkelompok ditentukan sesuai dengan kadar plasma zinc.

Efek Samping

Empat anak, dua di masing-masing kelompok, dilaporkan muntah segera setelah mengkonsumsi suplemen pada satu atau dua kesempatan.

PEMBAHASAN

Penelitian ini, yang dilakukan di New Delhi, mendokumentasikan efektivitas suplemen zinc sebagai tambahan untuk terapi rehidrasi oral dan pemberian berlanjut pada anak usia prasekolah dengan diare akut. Suplementasi zinc dikaitkan dengan penurunan keseluruhan klinis penting dan signifikan secara statistik 23 persen dalam risiko lanjutan diare dan penurunan 39 persen dalam frekuensi episode berlangsung lebih dari tujuh hari setelah pengobatan dimulai. Hal ini juga menghasilkan pengurangan 21 persen dalam jumlah hari dengan feses berair dan penurunan 39 persen dalam jumlah rata-rata feses berair per hari. Penurunan frekuensi diare berkepanjangan dan jumlah hari dengan feses berair dapat menurunkan resiko dehidrasi dan kebutuhan cairan dan elektrolit pengganti. Kita tidak bisa mengukur pengaruh suplementasi zinc pada dehidrasi karena larutan rehidrasi oral diberikan dari hari pendaftaran. Penurunan frekuensi diare juga dapat meningkatkan pertumbuhan.

Karena penelitian ini dilakukan dengan anak-anak di rumah daripada di rumah sakit, mereka mampu untuk melanjutkan diet mereka biasanya. Kami melakukan kunjungan yang relatif sedikit untuk menilai morbiditas, sehingga riwayat alamiah dari penyakit dapat dievaluasi tanpa intervensi intensif medical, meskipun praktik ini mungkin telah membatasi ketepatan informasi pada hasil harian.

Dalam percobaan sebelumnya suplementasi dengan 20 mg zinc setiap hari pada anak dengan diare akut, tidak ada perbedaan dalam hasil keseluruhan, tetapi anak-anak dengan konsentrasi zinc yang rendah dalam mukosa rektum memiliki episode pendek diare dan kurang sering buang air. Dalam sebuah penelitian kecil anak-anak dengan diare persisten, administrasi suplemen zinc 20 mg dikaitkan dengan penurunan 20 persen dalam durasi diare dan frekuensi feses, meskipun perbedaan ini secara statistik tidak significant.

Temuan efek yang cukup besar dari suplementasi dan pengamatan bahwa 37 persen dari anak-anak dengan diare memiliki kadar plasma zinc di bawah 60 mg per desiliter menunjukkan prevalensi tinggi kekurangan zinc pada populasi ini. Karena kadar zinc plasma diukur selama episode diare, efek sementara episode pada kadar plasma zinc tidak bisa dihilangkan, namun kadar plasma zinc serupa ditemukan pada anak-anak studi yang tidak menerima suplemen 120 hari setelah episode diare (data tidak dipublikasikan). Studi dari negara berkembang lainnya mencoba menunjukkan bahwa kekurangan zinc makanan dapat sangat lazim di kalangan anak-anak usia prasekolah. Pola makan anak-anak dalam populasi penelitian kami orang India terbagi dua karakteristik dengan populasi kekurangan zinc lain: rendahnya asupan daging atau produk susu, yang mengandung zinc, dan asupan tinggi phytates, yang menganggu bioavailabilitas zinc.

Perbandingan efek dari suplementasi antara subkelompok menunjukkan bahwa stunting, wasting, atau keduanya dapat digunakan untuk memilih anak yang

paling mungkin memperoleh manfaat dari pengobatan dengan zinc. Kadar plasma zinc awal tidak membedakan mereka yang akan memperoleh manfaat yang lebih besar dari suplemen dari mereka yang akan mendapat manfaat kurang.

Mekanisme yang mungkin untuk efek suplementasi zinc pada diare termasuk meningkatkan penyerapan air dan elektrolit oleh usus, regenerasi epitel usus atau pemulihan fungsinya, peningkatan kadar enzim enterocyte sikat-perbatasan, dan mekanisme imunologi ditingkatkan untuk pembersihan infeksi, termasuk imunitas seluler dan tingkat antibodi sekretori. Hal ini juga mungkin bahwa peningkatan nafsu makan dan asupan makanan mengakibatkan episode pendek diare, sebagai akibat dari pengaruh makanan pokok pada konsistensi feses.

Sebagai kesimpulan, suplemen makanan zinc, bersama dengan vitamin dipilih, menghasilkan pengurangan klinis penting dalam durasi dan keparahan diare pada anak usia prasekolah. Karena temuan ini mungkin memiliki implikasi penting untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas akibat diare pada anak-anak, mereka perlu dikonfirmasi di negara-negara berkembang lainnya.