Juvenile Arthritiden

Z Rheumatol 2010 · 69:719–737DOI 10.1007/s00393-010-0664-7Online publiziert: 28. August 2010© Springer-Verlag 2010

G. HorneffZentrum für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie und Kinderrheumazentrum, Asklepios Klinik Sankt Augustin

Juvenile Arthritiden

ZusammenfassungGelenkentzündungen bei Kindern stellen eine diagnostische und therapeutische Herausforderung dar. Das Diagnosenspektrum ist breit, die möglichst präzise Indikation für diagnostische und the-rapeutische Maßnahmen ist insbesondere bei kleinen Kindern wichtig. Neben den akuten Arthri-tiden – virale Arthritis, reaktive Arthritis, Lyme-Arthritis und septische Arthritis – sind chronische sekundäre Arthritiden im Rahmen anderweitiger Grunderkrankungen und, als häufigste chro-nisch entzündliche Systemerkrankung im Kindesalter, die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) abzugrenzen. Diese Übersicht stellt Differenzialdiagnostik und evidenzbasierte Therapien insbe-sondere der JIA vor. Diese bestehen derzeit aus einer Kombination von nichtsteroidalen Antirheu-matika, systemisch und intraartikulär zu applizierenden Kortikosteroiden, den klassischen Basis-therapeutika Sulfasalazin, Methotrexat und Leflunomid, den TNF-Inhibitoren Etanercept, Adali-mumab und mit Einschränkungen Infliximab, weiteren Biopharmaka wie Anakinra, Canakinumab und Rilonacept, Tocilizumab und schließlich Abatacept.

SchlüsselwörterJuvenile idiopathische Arthritis · Klassifikation · Differenzialdiagnose · Therapie · Prognose

Juvenile arthritides

AbstractArthritis in children represents a diagnostic and therapeutic challenge. The diagnostic spectrum is broad and a very precise indication for diagnostic and therapeutic procedures, especially in small children, is important. In addition to acute arthritides – viral arthritis, reactive arthritis, Lyme ar-thritis and septic arthritis – secondary chronic arthritis related to an underlying disease as well as juvenile idiopathic arthritis (JIA), the most common chronic inflammatory systemic disease in children, need to be considered. This overview is a guide to the diagnosis of arthritis in childhood and to evidence-based therapy of JIA in particular. This consists of a combination of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, systemic and intraarticular corticosteroids, traditional DMARDs such as sulfasalazine, methotrexate and leflunomide, the TNF inhibitors etanercept, adalimumab and, with restrictions, infliximab, other biopharmaceuticals such as anakinra, canakinumab and rilona-cept, and tocilizumab and finally, abatacept.

KeywordsJuvenile idiopathic arthritis · Classification · Differential diagnosis · Treatment · Prognosis

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RedaktionJ. Wollenhaupt, Hamburg (Leitung) O. Distler, Zürich J. Grifka, Bad Abbach G. Schett, Erlangen

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Gelenkentzündungen im Kindesalter sind keineswegs selten. Den häufigeren akuten Arthritiden ste-hen seltenere chronische Gelenkentzündungen gegenüber, die definitionsgemäß für zumindest 6 Wo-chen bestehen. Diese können sekundär bei anderen Erkrankungen auftreten oder primär als juveni-le idiopathische Arthritis (JIA; [1]). Unterschieden wird zwischen einer FMonarthritis,FOligoarthritis (bis zu 4 Gelenke befallen) undFPolyarthritis (mehr als 4 Gelenke befallen).

Differenzialdiagnostik

Akute Gelenkbeschwerden und 7Gelenkentzündungen können symptomatisch bei zahlreichen Erkrankungen auftreten, insbesondere bei Infektionserkrankungen, Autoimmunerkrankungen, ge-netischer Autoinflammation, Speicherkrankheiten, Gerinnungsstörungen, Malignomen und ande-ren Erkrankungen. .Tab. 1 gibt eine (unvollständige) Übersicht der Differenzialdiagnosen. Im Ein-zelnen besprochen werden nachfolgend klinisch relevante Erkrankungen, die durch Gelenkentzün-dungen charakterisiert werden. Dabei werden zu den einzelnen Erkrankungen Klinik, Diagnostik und Therapie dargestellt.

Chronische Gelenkentzündungen be-stehen definitionsgemäß für zumin-dest 6 Wochen

Chronische Gelenkentzündungen be-stehen definitionsgemäß für zumin-dest 6 Wochen

7Gelenkentzündung7Gelenkentzündung

Tab. 1 Wichtige Differenzialdiagnosen der juvenilen idiopathischen Arthritis (Auswahl)

Gruppe Beispiele

Infektionen Septische Arthritis, Osteomyelitis, eitrige BursitisBorrelioseRheumatisches FieberVirale Arthritis

Reaktive Arthritis Salmonellen, Yersinien, Shigellen, Campylobacter, Chlamydien, Streptokokken

Kollagenosen SLE, Dermatomyositis, Sklerodermie, MCTD, Sjögren-Syndrom

Vaskulitiden Kawasaki-Syndrom, Takayasu-Arteriitis, M. Behçet, Polyarteriitis nodosa, Purpura Schoenlein-Henoch

Andere rheumatische Erkrankungen Spondyarthropathien, Sarkoidose, nichtbakterielle Osteitis (chro-nisch rekurrierende multifokale Osteomyelitis)

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen M. Crohn, Colitis ulcerosa

Hereditäre Fiebersyndrome Familiäres Mittelmeerfieber, TRAPS, NOMID/CINCA, Muckle-Wells-Syndrom, Hyper-IgD-Syndrom

Störung der Blutgerinnung Hämophilie A und B, von-Willebrand-Syndrom, Faktor-VII-Mangel

Onkologische Erkrankungen Leukämie, Lymphome, Neuroblastom, Osteosarkom, synoviale Sarkome, Ewing-Sarkom, Histiozytose

Speicherkrankheiten M. Fabry, M. Gaucher

Stoffwechselkrankheiten Diabetes, Gicht, Hämochromatose

Aseptische Knochennekrosen M. Perthes (Hüftkopf), M. Kienböck (Os lunatum), M. Köhler I und II (Kahnbein, Mittelfuß), M. Haglund (Ferse), M. Osgood-Schlatter (Tuberositas tibiae), Osterochondrosis dissecans (Knie), M. Scheu-ermann (Wirbelsäule)

Schmerzsyndrome Nächtliche Beinschmerzen (Wachstumsschmerzen)FibromyalgieSchmerzverstärkungssyndromSympathische Reflexdystrophie

Genetische Erkrankungen Pseudorheumatoide Dysplasie, Mukopolysaccharidosen

Weitere Allgemeine GelenkhypermobilitätEpiphyseolysis capitis femorisChondropathia patellaeFehlbildungenÜberbelastung von GelenkenStressfrakturKindesmisshandlung

SLE systemischer Lupus erythematodes, MCTD „mixed connective tissue disease“, TRAPS Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-1-assoziiertes periodisches Fieber Syndrom, NOMID/CINCA „neonatal onset multisystem(ic) inflammatory disease“/“chronic infantile neurological, cutaneous and articular syndrome“.

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Para- und postinfektiöse Arthritiden

Bei akuten para- und postinfektiösen Arthritiden liegt anamnestisch eine vorausgehende Infektion vor. Typische 7virale Infektionen, die mit Arthritiden einhergehen, werden durch Parvo-, Influen-za-, Coxsackie-, ECHO- („enteric cytopathogenic human orphan“-), Röteln- und Masernviren, Va-rizella-Zoster-Viren, EBV (Epstein-Barr-Virus), CMV (Zytomegalievirus), Hepatitis-A-, -B- und -C-Viren ausgelöst. Nach Lebendimpfungen werden ebenfalls akute Arthritiden beobachtet [2]. Auch 7bakterielle Infektionen mit Mykoplasmen können hier eingeordnet werden. Abzugrenzen sind dagegen die septische Arthritis, das rheumatische Fieber und, aus systematischen Gründen, die re-aktive Arthritis und die Lyme-Arthritis. Die häufigste Manifestation ist die Coxitis fugax, die selbst limitierend 2 bis 6 Wochen verläuft.

Der serologische Infektionsnachweis (Antikörpernachweis) erübrigt sich bei klassischer Präsenta-tion der Infektionserkrankung und bleibt unklaren Fällen vorbehalten (IgM/IgA-Nachweis oder ge-nomischer Nachweis mittels Polymerase-Ketten-Reaktion/PCR). 7Erhöhte Serumtransaminasen lenken den Verdacht auf eine Hepatitis, eine EBV- oder CMV-Infektion. Bei humoralen Immunde-fekten muss berücksichtigt werden, dass ungewöhnliche Erreger einer infektiösen Arthritis vorkom-men können (Coxsackie-/ECHO-Viren, Mykoplasmen, Ureaplasma) und dass die serologische Di-agnostik versagt. Dann führen nur PCR oder Kultur zum Erregernachweis.

Die Therapie ist symptomatisch: Kühlung, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und Scho-nung, Entlastung oder Bettruhe, keine Schienen oder Gipsverband! Längere Ruhigstellungen sind zu vermeiden.

Septische Arthritis

Differenzialdiagnostisch ist bei Arthritis und Fieber in erster Linie an eine septische Arthritis, im Kindesalter meist ein akutes Krankheitsbild, zu denken. In der Regel erfolgt die Infektion hämato-gen. Bei Splenektomie (anatomisch oder auch funktionell bei Sichelzellenerkrankung, Sphärozytose oder systemischem Lupus erythematodes/SLE) besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen mit be-kapselten Erregern (Pneumokokken, Hämophilus) und Salmonellen [3].

Typischerweise liegt eine 7hochakute Monarthritis vor, in weniger als 10% eine Oligoarthri-tis. Meist sind große Gelenke – Knie-, Hüft-, Sprung- und Ellenbogengelenke – betroffen. Auch die 7septische Sakroiliitis wurde im Kindesalter beschrieben [4]. Eine septische Arthritis kleiner Ge-lenke ist im Kindesalter selten [3, 5]. Bei kleinen Kindern kann die gesamte Extremität anschwellen (Differenzialdiagnose: Osteomyelitis). Das zu erwartende Erregerspektrum ist in den verschiedenen Alterstufen unterschiedlich. Eine tuberkulöse Arthritis ist heute selten. Diagnostisch ist bei Verdacht auf eine septische Arthritis eine Gelenkpunktion obligat. Untersucht werden Zellzahl, Differenzie-rung, Laktat, Glukose, Mikroskopie mit Färbung, Kulturen, ggf. PCR-Diagnostik.

Die kausale Therapie ist antibiotisch. Bei unbekanntem Erreger wird mit Antibiotikakombina-tionen behandelt, geeignet sind Cefuroxim und Penicillinase-feste Penicilline (z. B. Flucloxacillin). Clindamycin ist eine Alternative bei Staphylokokkenbefall. Adjuvant ist Dexamethason 3-mal 0,2 mg/kg Körpergwicht (KG) für 4 Tage zu empfehlen, wodurch insbesondere Kontrakturen vermieden werden und eine frühere Mobilisierung gelingt [6]. Eine Immobilisierung erfolgt zur Schmerzbe-kämpfung, eine Belastung ist möglich, sobald der Patient dies toleriert. Neben der intravenösen anti-biotischen Therapie kann ein chirurgisches Vorgehen, insbesondere bei eitriger Coxitis indiziert sein, um Druckschäden zu vermeiden. Ob bei blanden Verläufen (an anderen Gelenken) eine wiederhol-te Gelenkpunktion zur Entlastung und/oder Spülung ausreicht, bleibt zu evaluieren. Ebenso ist die Empfehlung zur endoskopischen oder offenen Synovektomie nicht abgesichert.

Lyme-Arthritis

Das gute Ansprechen auf die antibiotische Therapie gibt der Lyme-Arthritis den Charakter einer Infektionskrankheit. Auf der anderen Seite lässt die beschriebene HLA-Assoziation einer chro-nischen Lyme-Arthritis immunologisch relevante Pathomechanismen vermuten [7]. Die Inzidenz liegt in Deutschland bei etwa 4/100.000 Kindern bis 16 Jahren [8]. Sie ist in Süddeutschland höher (11/100.000; [9]) und noch größer in Teilen der USA (bis zu 95/100.000; [10]).

7Virale Infektion7Virale Infektion

7Bakterielle Infektion7Bakterielle Infektion

Die häufigste akute Arthritis ist die Coxitis fugaxDie häufigste akute Arthritis ist die Coxitis fugax

7Erhöhte Serumtransaminasen7Erhöhte Serumtransaminasen

Bei humoralen Immundefekten führen oft nur PCR oder Kultur zum Erregernachweis

Bei humoralen Immundefekten führen oft nur PCR oder Kultur zum Erregernachweis

Bei septischer Arthritis erfolgt die Infektion in der Regel hämatogenBei septischer Arthritis erfolgt die Infektion in der Regel hämatogen

7Hochakute Monarthritis7Hochakute Monarthritis

7Septische Sakroiliitis7Septische Sakroiliitis

Bei Verdacht auf eine septische Arthri-tis ist eine Gelenkpunktion obligatBei Verdacht auf eine septische Arthri-tis ist eine Gelenkpunktion obligat

Ein chirurgisches Vorgehen kann bei eitriger Coxitis indiziert sein, um Druckschäden zu vermeiden

Ein chirurgisches Vorgehen kann bei eitriger Coxitis indiziert sein, um Druckschäden zu vermeiden

Die HLA-Assoziation einer chro-nischen Lyme-Arthritis lässt immuno-logisch relevante Pathomechanismen vermuten

Die HLA-Assoziation einer chro-nischen Lyme-Arthritis lässt immuno-logisch relevante Pathomechanismen vermuten


Im Kindesalter zeigt sich in den meisten Fällen eine Monarthritis eines großen Gelenks, in der Re-gel eine 7Gonarthritis (.Abb. 1). Oligoarthritiden bestehen bei einem Viertel der Patienten, ein polyartikulärer Befall ist selten [9]. Bei der Lyme-Arthritis besteht eine chronische, eine transiente oder migratorische Arthritis. Der migratorische Charakter der Lyme-Arthritis darf nicht verwech-selt werden mit den „springenden“ Gelenkmanifestationen beim rheumatischen Fieber. Eine voraus-gehende Primärmanifestation der Infektion mit Borrelia burgdorferi (Erythema chronicum migrans, Lymphadenosis cutis benigna) ist oft nicht erinnerlich, ebenso kein 7Zeckenbiss.

Die Diagnose der Lyme-Arthritis stützt sich auf den Nachweis spezifischer Antikörper (IgG und IgM) im Enzymimmunoassay mit Nachweis spezifischer Banden im Westernblot. Eine Borrelien-PCR aus dem Gelenkpunktat kann versucht werden.

Die Therapie der Lyme-Arthritis erfolgt antibiotisch. Oftmals wird die parenterale Behandlung mit Ceftriaxon oder Cefotaxim als die Therapie der Wahl angesehen, wobei kontrollierte Studien nicht zur Verfügung stehen. Aus diesem Grunde sind orale Alternativen zuzulassen [11]. Bei gleich-zeitig bestehenden ZNS-Manifestationen soll nach Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Pä-diatrische Infektiologie eine parenterale Therapie erfolgen [12].

Die Vermeidung der Exposition mit Zecken durch entsprechende Kleidung ist sinnvoll, die Benut-zung von Repellents dagegen nicht immer. Die abendliche Suche nach Zecken und ihre umgehende Entfernung sollten erfolgen, bevor infektiöser Zeckenspeichel übertragen wird. Die Dauer der Haft-zeit (>24 h) der Zecke korreliert mit der Infektionsrate. Eine Antibiotikaprophylaxe ist ebenso wenig sinnvoll, wie eine routinemäßige serologische Untersuchung nach einem Zeckenstich. Zwar kann ei-ne antibiotische Prophylaxe einige Fälle von Erythema migrans verhindern, der Aufwand in Relati-on zum Nutzen sowie fehlende Daten für Kinder lassen jedoch keine Empfehlung zu [10]. Eine Vak-zinierung stand kurzzeitig in den USA zur Verfügung [13].

HLA-B27-assoziierte Arthritiden und Spondylarthropathien

Wie beim Erwachsenen bestehen auch bei Kindern HLA-B27-assoziierte Arthritiden und Spon-dylarthropathien. Hierzu zählen auch bei Kindern die 7reaktive Arthritis und das Reiter-Syndrom, die 7juvenile Spondylitis ankylosans, die Psoriasisarthritis, Arthritis bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (M. Crohn/Colitis ulcerosa) und der Subtyp Arthritis und Enthesitis der JIA nach der ILAR- („International League of Associations for Rheumatology“-) Klassifikation [1]. Ge-meinsamkeiten sind eine Sakroiliitis mit und ohne Spondylitis, eine asymmetrische Oligo-/Poly- arthritis, extraartikuläre Symptome wie Enthesiopathien, Augenbeteiligung, Urethritis, Erythe-ma nodosum, Herzbeteiligung und das Fehlen von Rheumafaktoren. Mit einer Prävalenz von 10–15/100.000 Kindern unter 16 Jahren ist die juvenile Spondylarthropathie 5- bis 10-mal seltener als die JIA [14, 15, 16]. Die Arthritis ist meist mon- oder oligoartikulär, oft asymmetrisch auf die unte-re Extremität beschränkt. Daneben können ein- und beidseitige Sakroiliitiden, Spondylitiden und Enthesiopathien auftreten. Die Arthritis kann kurzzeitig sein, es kann zu einer vollständigen Remis-sion kommen oder einen rezidivierenden oder chronischen Verlauf nehmen, so dass die Abgren-

7Gonarthritis7Gonarthritis

7Zeckenbiss7Zeckenbiss

Die Diagnose der Lyme-Arthritis stützt sich auf den Nachweis spezi-fischer Antikörper

Die Diagnose der Lyme-Arthritis stützt sich auf den Nachweis spezi-fischer Antikörper

Die Dauer der Haftzeit der Zecke korreliert mit der InfektionsrateDie Dauer der Haftzeit der Zecke korreliert mit der Infektionsrate

7Reaktive Arthritis7Reaktive Arthritis7Juvenile Spondylitis ankylosans7Juvenile Spondylitis ankylosans

Die Arthritis ist oft asymmetrisch auf die untere Extremität beschränktDie Arthritis ist oft asymmetrisch auf die untere Extremität beschränkt

Abb. 1 9 Lyme-Arthritis mit mas-siver Exsudation


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zung zur 7Enthesitis-assoziierten Arthritis als Subform der JIA schwierig ist. Arthritiden bei chro-nischen Darmerkrankungen treten oft in Verbindung mit den Darmsymptomen auf. Diagnostische Probleme entstehen aber, wenn Darm- und Gelenksymptome um mehrere Jahre dissoziiert auftre-ten. Eine entsprechende Diagnostik mit Nachweis von Blut bzw. Entzündungszeichen (Calprotek-tin oder Leukozytenelastase) im Stuhl sowie Gastro-/Koloskopie vor Therapie ist bei Vorliegen von Symptomen wie Gewichtsverlust, -stillstand, Wachstumsstörung, unklaren Fieberschüben, Bauch-schmerzen, Erythema nodosum, Blut im Stuhl, Anämie, hoher serologischer Entzündungsaktivität ohne arthritisches Korrelat u. a. sinnvoll.

Die Behandlung erfolgt mit NSAR, Kühlung und Physiotherapie. Eine Immobilisation ist zu ver-meiden. Schwere arthritische Schübe rechtfertigen den Einsatz von 7intraartikulären Kortikostero-iden. Bei protrahierten Verläufen der Arthritis und bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen kann 7Sulfasalazin zum Einsatz kommen. Die Antibiotikabehandlung gilt mit Ausnahme der Chla-mydien-induzierten Arthritis als nicht indiziert [17].

Akutes rheumatisches Fieber

Diese akute systemisch-entzündliche Erkrankung der Synovialmembran von Gelenken bzw. Herz-erkrankung und Chorea sind Folge von 7kreuzreagierenden Antikörpern zwischen Streptokok-ken-M-Proteinen und Herzmuskel (in erster Linie Myosin, aber auch Tropomyosin, Vimentin, Sar-kolemm-Membran) bzw. Streptokokken und Nervenzellen im Zentralnervensystem (ZNS). M-Pro-teine, die als Superantigene wirken, stimulieren unspezifisch alle T-Zellen einer Vß-Familie [18]. Mit einer Inzidenz von etwa 1–5/100.000 ist die Erkrankung in industrialisierten Ländern selten. Typi-scherweise tritt die Erkrankung 2 bis 4 Wochen nach einer Tonsillopharyngitis mit betahämolysie-renden Streptokokken der Gruppe A bei Kindern jenseits des 4. Lebensjahres auf, mit einem Häu-figkeitsgipfel um das 10. Lebensjahr. Nur bestimmte der über 80 unterscheidbaren Serotypen gelten als „rheumatogen“ [19]. Auf der Seite des „Wirtes“ wurden Assoziationen mit den HLA-Antigenen beschrieben [20].

Das klinische Bild ist variabel und durch Rezidivneigung ausgezeichnet. Typisch ist eine sprin-gende Polyarthritis mit vorwiegend asymmetrischem Befall großer Gelenke. Auffällig ist die Diskre-panz zwischen den erheblichen Schmerzen und der geringen Schwellung oder Ergussbildung. Seine Bedeutung hat das akute rheumatische Fieber vor allem wegen schwerwiegender kardialer Kompli-kationen. Die seltene 7Chorea minor (Chorea Sydenham) findet sich häufiger bei Mädchen, mani-festiert sich schleichend erst Wochen bis Monate nach Beginn der Infektion. Das Erythema anulare marginatum und rheumatische Knötchen treten selten auf.

Die Diagnose erfolgt nach 1992 modifizierten Richtlinien der American Heart Association (AHA; [21]). Der Nachweis von Streptokokken im Rachenabstrich und/oder der Nachweis Streptokokken-spezifischer Antikörper erhärten die Diagnose. Viele Kinder mit z. B. einer systemischen JIA erfül-len formal die Kriterien. Geringere Bedeutung als Hauptkriterien haben die so genannten Neben-kriterien: Fieber (>39°C, oft als Kontinua), Arthralgien, verlängertes PR-Intervall im EKG, Entzün-dungszeichen (erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit/BSG, erhöhtes C-reaktives Protein/CRP, Leu-kozytose) oder ein rheumatisches Fieber in der Anamnese. Zur Streptokokkeneradikation wird Pe-nicillin V über 10 Tage in einer Dosis von 100.000 IE/kgKG/Tag verabreicht. Hieran schließt sich ei-ne Dauerprophylaxe an. Bei Penicillinallergie empfehlen sich Erythromycin oder Cephalosporine. Zur antiphlogistischen Therapie können Acetylsalicylsäure, Naproxen oder Ibuprofen verabreicht werden. Ein schnelles Ansprechen spricht für die Diagnose. Bei Vorliegen einer nur leichten Kardi-tis kann eine alleinige Therapie mit NSAR ausreichen, sonst sind 7Glukokortikoide etabliert [22]. Bei Erreichen einer weitgehenden Remission (nach etwa 2 bis 4 Wochen) wird die Steroiddosis re-duziert und in der Regel binnen 6 Wochen beendet.

Auch bei der Therapie der Chorea minor müssen Streptokokken eliminiert werden. Kortikoste-roide sind nicht indiziert. Bettruhe, Abschirmung von äußeren Reizen und Abpolsterungen im Bett gegen Selbstverletzungen werden empfohlen. Sedativa oder Neuroleptika werden eingesetzt [23]. Carbamazepin oder Valproinsäure können die Chorea bessern. Die Prognose ist gut. Zur Sekundär-prophylaxe ist zumindest bei Kindern mit hohem Rezidivrisiko (Herzbeteiligung, nicht folgenlos ausgeheilt) eine lebenslange orale Penicillinprophylaxe indiziert. Die intramuskuläre Injektion von Benzathinpenicillin alle 3 Wochen ist bei mangelhafter Compliance effektiver [24], bei Penicillina-llergie Erythromycin. Bei Patienten mit einem niedrigen Rezidivrisiko kann die Rezidivprophylaxe

7Enthesitis-assoziierte Arthritis7Enthesitis-assoziierte Arthritis

Arthritiden bei chronischen Darmer-krankungen treten oft in Verbindung mit den Darmsymptomen auf

Arthritiden bei chronischen Darmer-krankungen treten oft in Verbindung mit den Darmsymptomen auf

7Intraartikuläre Kortikosteroide7Intraartikuläre Kortikosteroide

7Sulfasalazin7Sulfasalazin

7Kreuzreagierende Antikörper7Kreuzreagierende Antikörper

Typischerweise tritt die Erkrankung 2 bis 4 Wochen nach einer Tonsillo-pharyngitis mit betahämolysierenden Streptokokken der Gruppe A auf

Typischerweise tritt die Erkrankung 2 bis 4 Wochen nach einer Tonsillo-pharyngitis mit betahämolysierenden Streptokokken der Gruppe A auf

7Chorea minor7Chorea minor

Zur Streptokokkeneradikation wird Penicillin V verabreichtZur Streptokokkeneradikation wird Penicillin V verabreicht

7Glukokortikoide7Glukokortikoide

Bei Kindern mit hohem Rezidivrisiko ist zur Sekundärprophylaxe eine lebenslange orale Penicillinprophy-laxe indiziert

Bei Kindern mit hohem Rezidivrisiko ist zur Sekundärprophylaxe eine lebenslange orale Penicillinprophy-laxe indiziert


vorzeitig beendet werden, so bei Patienten ohne Karditis nach 5 Jahren oder im Alter von 21 Jahren, bei Patienten mit milder Mitralinsuffizienz oder ausgeheilter Karditis nach 10 Jahren [24]. Die meis-ten Rezidive treten im ersten Jahr nach Erkrankungsbeginn auf. Mit jedem Rezidiv steigt das Risiko für eine kardiale Manifestation [25].

Poststreptokokken-reaktive Arthritis

Die Poststreptokokken-reaktive Arthritis (PSRA) ist ein eigenständiges Krankheitsbild [26]. Das In-tervall zum Streptokokkeninfekt ist kürzer, meist unter 10 Tage, die Arthritis kann große und klei-ne Gelenke betreffen, ist nichtmigratorisch, spricht nicht so schnell auf NSAR an und kann mehrere Monate bestehen [27]. 6–15% aller Patienten mit PSRA entwickelten in der Folgezeit valvuläre Läsi-onen, eine 7„silente Karditis“ [27, 28]. Vorgeschlagene Diagnosekriterien sind [29]:1. akute nichtmigratorische Arthritis,2. protrahiert oder rekurrierend,3. geringes Ansprechen auf nichtsteroidale Antiphlogistika,4. Hinweis auf vorangegangenen Streptokokkeninfekt,5. keine weiteren Hauptkriterien für akutes rheumatisches Fieber,6. Jones-Kriterien und Ausnahmen nicht erfüllt.

Die Therapie erfolgt entsprechend der Empfehlung bei der reaktiven Arthritis mit NSAR, ggf. mit in-traartikulären Steroiden. Die AHA empfiehlt eine Penicillinprophylaxe für ein Jahr.

Juvenile idiopathische Arthritis

Der Begriff steht für chronische, zumindest 6 Wochen persistierende Arthritiden mit einem Erkran-kungsbeginn bis zum vollendeten 16. Lebensjahr nach Ausschluss anderer Ursachen [1]. Eine Sub-klassifikation erfolgt nach Ablauf der ersten 6 Erkrankungsmonate in Abhängigkeit von der Anzahl betroffener Gelenke und extraartikulärer Manifestationen (.Tab. 2). In verschiedenen Untersu-chungen fand sich eine Inzidenz zwischen 5 bis 20 Neuerkrankungen/100.000 und eine Prävalenz von 20–150/100.000 Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren.

Die Pathophysiologie der JIA-Subtypen ist unterschiedlich. Die Oligoarthritis des jungen Kindes mit Autoantikörpern und begleitender Uveitis zeigt Eigenschaften einer 7Autoimmunerkrankung, die systemische Arthritis Zeichen einer 7Autoinflammation. Die Subtypisierung ermöglicht eine differenzierte Beurteilung von Klinik, Komplikationsrisiko und Prognose und somit eine Optimie-

Mit jedem Rezidiv steigt das Risiko für eine kardiale ManifestationMit jedem Rezidiv steigt das Risiko für eine kardiale Manifestation

7„Silente Karditis“7„Silente Karditis“

JIA sind chronische, persistierende Arthritiden mit einem Erkrankungs-beginn bis zum vollendeten 16. Le-bensjahr

JIA sind chronische, persistierende Arthritiden mit einem Erkrankungs-beginn bis zum vollendeten 16. Le-bensjahr

7Autoimmunerkrankung7Autoimmunerkrankung7Autoinflammation7Autoinflammation

Tab. 2 Subklassifikation der juvenilen idiopathischen Arthritis

Subtypen der JIA Wesentliche extraartikuläre Manifestati-onen

Ausschluss-kriterien

1 Systemische Arthritis (Still-Syndrom) Fieber, Exanthem, Hepatosplenomegalie, Perikarditis, Pleuritis, Lymphadenopathie, Vaskulitis, Minderwuchs, Dystrophie

a, b, c, d

2 Seronegative Polyarthritisa Tenosynovitis, Uveitis a, b, c, d, e

3 Seropositive Polyarthritisa Subfebrile Temperaturen, Tenosynovitis, Rheumaknoten

a, b, c, e

4a Frühkindliche Oligoarthritisb Chronische Uveitis a, b, c, d, e

4b „Extended Oligoarthritis“c

5 Arthritis und Enthesitis (Oligoarthritis Typ II) Enthesitis, akute Uveitis a, d, e

6 Psoriasis und Arthritis Psoriasis, Uveitis b, c

7 Nichtklassifizierbare Arthritis bzw. mehrere Merkmale (1–6) treffen zu

Variabel

Spezifische Ausschlusskriterien sind zu beachten: a: Psoriasis oder Psoriasis bei einem erstgradig Verwandten, b: HLA-B27-positiv, männlich und älter als 6 Jahre, c: ankylosierende Spondylitis, Enthesitis-assoziierte Arthritis, Sakroiliitis mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung, Reiter-Syndrom bei Patient oder einem erstgradig Verwandten, d: Rheumafaktor wiederholt nachweisbar im Anstand von zumindest 3 Monaten, e: systemische Krankheitszeichen. a Befall von zumindest 5 Gelenken wäh-rend der ersten 6 Erkrankungsmonate. b Befall von maximal 4 Gelenken während der ersten 6 Erkrankungsmonate. c Befall von maximal 4 Gelenken in den ersten 6 Erkrankungsmonaten und von zumindest 5 Gelenken zu einem späteren Zeitpunkt.


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rung der Therapie. Untersuchungen aus der Deutschen Kinderrheumakerndokumentation zufolge weisen 50% der JIA-Patienten auch als Erwachsene eine aktive Erkrankung auf [30]. 22–41% der Kin-der mit oligoartikulärem, etwa 50% der Kinder mit polyartikulärem und 27–48% der Kinder mit sy-stemischem Beginn zeigen persistierend aktive Arthritiden über einen Zeitraum von über 10 Jahren [31]. Dies wird durch eine entsprechend inverse Remissionsrate reflektiert [32].

Diagnostik

Die JIA ist eine Ausschlussdiagnose, es ist aktiv nach anderen Diagnosen zu suchen (.Tab. 1). Es gibt keine beweisende Laboruntersuchung und keine Laboruntersuchung, die eine JIA ausschließen kann. Laboruntersuchungen erfolgen zur Differenzialdiagnostik, Aktivitätsbeurteilung und Einschät-zung von Komplikationen der Erkrankung sowie der Therapie: vollständiges Blutbild inklusive eines mikroskopisch beurteilten Blutausstrichs, klinisch-chemische Untersuchungen sollten Serumelek-trolyte, Phosphat, alkalische Phosphatase, ASAT, ALAT, LDH, Kreatinkinase, Harnsäure und Krea-tinin umfassen.

Eine entzündliche Aktivität (Blutbild, CRP, BSG) liegt bei der aktiven systemischen Arthritis und bei der seropositiven Polyarthritis immer vor, diese kann aber bei anderen Subtypen nur gering aus-fallen oder fehlen. Ebenso sind Rheumafaktoren und antinukleäre Antikörper nicht obligat. Sie lie-gen in unterschiedlicher Häufigkeit bei den JIA-Subtypen vor bzw. stellen Risikofaktoren für Kom-plikationen dar. Rheumafaktoren sind für die JIA nur dann verwendbar, wenn sie in einer nach zu-mindest 3 Monaten durchgeführten Kontrolluntersuchung bestätigt werden. Rheumafaktoren fin-den sich nur bei 3–5% der erkrankten Kinder und können somit nicht zur Diagnose und auch nicht zur Ausschlussdiagnostik dienen.

Die Bestimmung von Antikörpern gegen zyklische citrullinierte Peptide (CCP) hat bislang kei-nen Wert [33]. 7Antinukleäre Antikörper sind häufig, dsDNS-Antikörper sind nicht nachweisbar. 7Erhöhte Serumimmunglobuline weisen auf die chronische Entzündung hin, bei A- oder Hypo-gammaglobulinämie auf eine Immundefizienz, bei der chronische Arthritiden z. B. aufgrund persis-tierender Virusinfektionen vorkommen. Ein IgA-Mangel ist häufig und assoziiert mit einer Zöliakie, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und auch Asthma. Eine HLA-Typisierung oder ande-re genetische Untersuchungen zählen nicht zur primären Diagnostik. HLA-B27 ist für die Klassifi-kation von Bedeutung. Die Synoviadiagnostik aus dem Gelenkpunktat kann ein unspezifisches ent-zündliches Exsudat nachweisen, gelblich oder bernsteinfarbig mit Fibrinflocken, einer Zellzahl von 2000–20.000 mm3, bis 80% Granulozyten. Wichtigste Bildgebung zum Nachweis der Synovitis und Tenosynovitis ist die Sonographie. Die Arthrosonographie ist sensibler als die klinische Untersuchung und sollte frühzeitig eingesetzt werden [34]. Die Magnetresonanztomographie ist eine nichtinvasive, strahlenbelastungsfreie Methode, die die Anatomie und Pathologie hervorragend darstellt und sensi-tiv Pannus und Erguss nachweisen kann. Röntgenuntersuchungen werden initial aus differenzialdi-agnostischen Gründen vorgenommen. Sie sind für die Diagnose der JIA nur begrenzt sinnvoll und dienen der Befunddokumentation bei längeren und schwereren Verläufen mit stadiengemäßen Ver-änderungen: gelenknahe Osteoporose, Usuren, Destruktionen, Nekrosen, Gelenkspaltverschmäle-rungen und Ankylosen. Auch Instabilitäten z. B. durch Luxation und Subluxation sind dokumentier-bar. An Patienten mit rheumatoider Arthritis etablierte Röntgenprogressionsscores werden nicht für einsetzbar erachtet, da die Ossifikation am kindlichen Skelett unvollständig ist [35].

Beim Subtyp 7Oligoarthritis sind destruierende Verläufe seltener, auch bei der seronegativen po-lyartikulären JIA wird ebenso oftmals nur eine geringe radiologische Progression beobachtet.

Klinik

Eine allgemein pädiatrische Ganzkörperuntersuchung, inklusive Gewicht, Körpergröße, Pubertäts-entwicklung, Blutdruck, Pulsstatus und Herzfrequenz erfolgt obligat. Eine Besonderheit des Kindes-alters ist das altersabhängige natürliche Bewegungsausmaß der Gelenke. Eine Überstreckbarkeit ist im frühen Kindesalter zu erwarten. Außer bei der systemischen Arthritis wird Schmerz insbeson-dere bei kleinen Kindern überraschend wenig geäußert, weshalb nach Bewegungseinschränkungen, Schonhaltungen, Muskelatrophie und Fehlstellungen gesucht werden muss. Auf 7Minder-/Mehr-wachstum und 7Beinlängendifferenz sowie auf Minderwuchs und Dystrophie ist zu achten.

50% der JIA-Patienten weisen auch als Erwachsene eine aktive Erkran-kung auf

50% der JIA-Patienten weisen auch als Erwachsene eine aktive Erkran-kung auf

Es gibt keine beweisende Laborun-tersuchung und keine Laboruntersu-chung, die eine JIA ausschließen kann

Es gibt keine beweisende Laborun-tersuchung und keine Laboruntersu-chung, die eine JIA ausschließen kann

Rheumafaktoren sind für die JIA nur dann verwendbar, wenn sie in einer nach mindestens 3 Monaten durch-geführten Kontrolluntersuchung be-stätigt werden

Rheumafaktoren sind für die JIA nur dann verwendbar, wenn sie in einer nach mindestens 3 Monaten durch-geführten Kontrolluntersuchung be-stätigt werden

7Antinukleäre Antikörper7Antinukleäre Antikörper7Serumimmunglobuline7Serumimmunglobuline

Wichtigste Bildgebung zum Nachweis der Synovitis und Tenosynovitis ist die Sonographie

Wichtigste Bildgebung zum Nachweis der Synovitis und Tenosynovitis ist die Sonographie

Röntgenuntersuchungen dienen der Befunddokumentation bei längeren und schwereren Verläufen

Röntgenuntersuchungen dienen der Befunddokumentation bei längeren und schwereren Verläufen

Eine Besonderheit des Kindesalters ist das altersabhängige natürliche Bewe-gungsausmaß der Gelenke

Eine Besonderheit des Kindesalters ist das altersabhängige natürliche Bewe-gungsausmaß der Gelenke

7Minder-/Mehrwachstum7Minder-/Mehrwachstum7Beinlängendifferenz7Beinlängendifferenz

7Oligoarthritis


Die klinische Untersuchung sucht nach objektiven Arthritiszeichen bzw. 7Gelenkdeformie-rungen (Ulnardeviation im Handgelenk, Radialdeviation in Metakarpophalangeal/MCP-Gelen-ken, Bajonett-Deformität des Handgelenks) bei länger bestehender Erkrankung, Halswirbelsäulen- (HWS-)Beteiligung, Tenosynovitis des Handrückens (seltener volar und im Bereich der Füße) und Baker-Zysten. Alle Gelenke von den Kiefergelenken und der HWS bis zu den Zehengelenken kön-nen beteiligt sein. Die chronische Kiefergelenksentzündung behindert die Mundöffnung und führt über Minderwachstum der Mandibula zu einem fliehenden Kinn [36]. Auch im Kindesalter werden die Untersuchungsergebnisse nach der 7Neutral-Null-Methode erfasst.

Subgruppen der juvenilen idiopathischen Arthritis

Systemische Arthritis (Still-Syndrom)Die SoJIA („systemic onset juvenile idiopathic arthritis“) gilt als besonders problematisch in Bezug auf Prognose und Behandlung. Sie macht 10–20% aller Erkrankungen aus mit Auftreten in jedem Alter, wobei eine Häufung in den ersten 6 Jahren beobachtet wird. Mädchen und Jungen sind gleich häufig betroffen. Leitsymptome (Diagnosekriterien s. .Tab. 3) sind:FFieber mit ein bis 2 Fieberspitzen täglich,Fleicht erhabenes blass-rosa-lachsfarbenes Exanthem (.Abb. 2) undFArthritis.

Nicht selten ist initial keine Arthritis erkennbar. Sowohl mono- als auch polyzyklische und persistie-rende Verläufe werden beschrieben. Bei 40% der Erkrankten tritt eine schwer verlaufende Polyarth-ritis auf. Nichtmonophasische Verläufe weisen bei Krankheitsbeginn häufiger eine Polyarthritis auf. Eine aktive Arthritis 6 Monate nach Erkrankungsbeginn geht mit einer schlechteren Prognose einher [37]. Eine Organbeteiligung kann sich in Splenomegalie, Hepatomegalie, Perikarditis, Pleuritis und Lymphadenopathie zeigen. Eine Myokarditis ist selten. Häufiger liegt eine 7Perikarditis vor.

Auch ohne Kortikosteroide besteht eine Wachstumshemmung. Eine 7Amyloidose kann die Nie-renfunktion beeinträchtigen. Labormedizinisch zeigen sich eine starke Beschleunigung der BSG, stark erhöhtes CRP, Leukozytose bis 50.000 mm3, Thrombozytose und Anämie. Antinukleäre Anti-körper oder Rheumafaktoren finden sich dagegen nicht. Die massive Erhöhung des 7Interleukin- (IL-)18 und von MRP8/14 lässt sich möglicherweise differenzialdiagnostisch nutzen [38, 39].

Seronegative PolyarthritisSie wird definiert als eine Arthritis mit Beteiligung von zumindest 5 Gelenken während der ersten 6 Krankheitsmonate ohne Nachweis von Rheumafaktoren. Betroffen sind 20–30% aller JIA-Pati-enten, Mädchen überwiegen. Der Gelenkbefall ist symmetrisch, inklusive Kiefergelenke und Hals-wirbelsäule. Große und kleine Gelenke sind gleichermaßen betroffen (.Abb. 3 a). Auch Tenosyno-vitiden werden beobachtet. Eine 7Morgensteifigkeit ist typisch, aber nicht obligat. Manchmal wird ein blander Verlauf ohne nennenswerte Ergüsse beobachtet, der aber auch zu Gelenkschäden und Destruktionen führen kann. Im Vergleich zu seropositiven Verläufen ist eine radiologische Progres-sion geringer ausgeprägt. Eine wesentliche Organbeteiligung besteht in einer oft schleichend verlau-fenden 7chronischen Uveitis. Entzündungszeichen (Anämie, BSG, CRP) sind nicht obligat. Anti-nukleäre Antikörper finden sich in 25% der Fälle.

7Gelenkdeformierung7Gelenkdeformierung

7Neutral-Null-Methode7Neutral-Null-Methode

Die SoJIA gilt als besonders proble-matisch in Bezug auf Prognose und Behandlung

Die SoJIA gilt als besonders proble-matisch in Bezug auf Prognose und Behandlung

Bei 40% der SoJIA-Erkrankten tritt eine schwer verlaufende Polyarthri-tis auf

Bei 40% der SoJIA-Erkrankten tritt eine schwer verlaufende Polyarthri-tis auf

7Perikarditis7Perikarditis

7Amyloidose7Amyloidose

7Interleukin-187Interleukin-18

Bei der seronegativen Polyarthritis sind zumindest 5 Gelenke während der ersten 6 Krankheitsmonate be-fallen

Bei der seronegativen Polyarthritis sind zumindest 5 Gelenke während der ersten 6 Krankheitsmonate be-fallen

7Morgensteifigkeit7Morgensteifigkeit

7Chronische Uveitis7Chronische Uveitis

Tab. 3 Diagnosekriterien für die systemische Arthritis

Definitive systemische Arthritis

1. Fieber für zumindest 14 Tage, dokumentiert für zumindest 3 Tage

2. wechselnde rötliche Exantheme

Wahrscheinliche syste-mische Arthritis

Ohne Vorliegen einer Arthritis bei Vorliegen obiger Kriterien 1 und 2 zusammen mit

1. generalisierten Lymphknotenschwellungen

2. Hepatomegalie oder Splenomegalie

3. Serositis


CME

Seropositive PolyarthritisSie wird definiert als eine Arthritis von zumindest 5 Gelenken während der ersten 6 Krankheitsmo-nate mit Nachweis von Rheumafaktoren bei 2 Untersuchungen im Abstand von zumindest 3 Mona-ten. Ihr Anteil beträgt unter 5% aller JIA-Fälle, Mädchen ab der Pubertät überwiegen. Betroffen sind von der rasch progredient verlaufenden Erkrankung in erster Linie symmetrisch die Hand- und Fin-gergelenke (.Abb. 3 b) sowie die Fußgelenke, seltener die Kniegelenke, die Ellenbogen- und die Schultergelenke. Rheumaknoten sind selten. Gelenkschäden entstehen vergleichsweise häufig. Oft besteht eine ausgeprägte Morgensteifigkeit. Extraartikulär werden 7Leistungsminderung, Müdig-keit, subfebrile Temperaturen, Gewichtsverlust und Wachstumsregression beobachtet. Eine chro-nische anteriore Uveitis wird bei der seropositiven Polyarthritis nicht beobachtet. BSG und CRP sind erhöht. Wie bei der rheumatoiden Arthritis besteht eine Assoziation zu HLA-DR4 (Allel DRB1*04).

Persistierende und erweitere OligoarthritisIn den ersten 6 Erkrankungsmonaten sind maximal 4 Gelenke befallen. Die Oligoarthritis stellt etwa 50% aller Erkrankungen dar, zwei Drittel sind Mädchen. Der Erkrankungsbeginn liegt zwischen dem 1. und dem 6. Lebensjahr. Diese Subform der JIA hat alle Eigenschaften einer echten Autoimmun- erkrankung. Auch HLA-Assoziationen, insbesondere HLA-A2, HLA-DR5, HLA-DR6 und HLA-DP2 finden sich gehäuft.

Die Entzündungsparameter im Serum können erhöht oder normal sein, bei 80% lassen sich an-tinukleare Antikörper nachweisen. Hauptsächlich betroffen sind asymmetrisch die Knie- und die Sprunggelenke, seltener die Ellenbogen-, Hand- und Fingergelenke sowie die Beuge- und Streckseh-nen der Hand. Oft entwickelt sich die Erkrankung schleichend. Die kleinen Kinder fallen durch Gan-gunwilligkeit, insbesondere morgens durch die typische Morgensteifigkeit, auf oder auch bei Rou-tineuntersuchungen mit Kniegelenksschwellung, Schmerzen, Überwärmung, Schonhaltung oder Gelenkkontrakturen und zum Teil schon relevanten Beinlängendifferenzen, wobei das entzündlich

Bei der seropositiven Polyarthritis werden zusätzlich Rheumafaktoren bei 2 Untersuchungen im Abstand von zumindest 3 Monaten nachge-wiesen

Bei der seropositiven Polyarthritis werden zusätzlich Rheumafaktoren bei 2 Untersuchungen im Abstand von zumindest 3 Monaten nachge-wiesen

Die Oligoarthritis hat alle Eigen-schaften einer echten Autoimmuner-krankung

Die Oligoarthritis hat alle Eigen-schaften einer echten Autoimmuner-krankung

Hauptsächlich betroffen sind asym-metrisch die Knie- und die Sprung-gelenke

Hauptsächlich betroffen sind asym-metrisch die Knie- und die Sprung-gelenke

Abb. 3 8 a Kleinkind mit seronegativer Polyarthritis: „bandförmiger“ Befall der MCP-Gelenke, PIP-Gelenke mit Aus-sparung der DIP-Gelenke. b Deformierungen und Fehlstellungen bei einer 16-jährigen Patientin mit seropositiver polyartikulärer JIA. An der Hand zeigen sich Ulnardeviaton und Bayonettfehlstellung

Abb. 2 7 Exanthem bei einem Kind mit systemischer Arthritis

7Leistungsminderung


betroffene Knie ein beschleunigtes Längenwachstum zeigt. Fehlstellungen entwickeln sich häufig (.Abb. 4).

Bei etwa 20% der Patienten sind nach den ersten 6 Erkrankungsmonaten mehr als 4 Gelenke be-fallen und die Erkrankung wird als 7„Extended Oligoarthritis“ klassifiziert. Prädiktoren hierfür sind der Befall von Gelenken der oberen Extremität, kleinen Gelenken und eine erhöhte BSG zu Krankheitsbeginn. Eine schleichend beginnende chronische Uveitis (in bis zu 40% der Fälle) stellt die wesentliche Komplikation dar. Regelmäßige ophthalmologische Untersuchungen haben einen nach-gewiesenen Vorteil und sind unbedingt erforderlich [40]

Enthesitis-assoziierte ArthritisHier besteht neben einer Arthritis eine Enthesitis, 70–80% der Patienten sind männlich. Die Krank-heit beginnt nach dem 6. Lebensjahr, bevorzugt am Knie-, Sprung- oder Hüftgelenk oder im Bereich des Fußes. Insertionstendopathien vor allem des M. triceps surae (Ferse), des M. quadratus plantae (Unterseite des Fersenbeins), des M. quadriceps femoris (Patellapole und Tuberositas tibiae) gelten als typisch. Akute Uveitiden mit günstiger Prognose treten bei 10% der Patienten auf. Ein Befall der Wirbelsäule, der Iliosakralfugen, der Kostotransversalgelenke und der Kostosternalgelenke kann als 7juvenile Spondylarthritis klassifiziert werden [41]. Die Familienanamnese bezüglich ähnlicher Er-krankungen (HLA-B27-assoziierte Spondylarthropathien, M. Bechterew, anteriore Uveitis, chronisch entzündliche Darmerkrankung) ist häufig positiv. Im Labor findet sich oftmals eine Entzündungsre-aktion (BSG, CRP). HLA-B27 ist gehäuft nachweisbar, aber nicht obligat.

Psoriasis und ArthritisEs bestehen gleichzeitig eine Arthritis und eine Psoriasis. Bei etwa der Hälfte der Fälle tritt zunächst die Arthritis auf (Psoriasisarthritis sine Psoriasis), bei der anderen Hälfte erst die Psoriasis [42]. Feh-len psoriasistypische Hautveränderungen, wird die Diagnose mit 2 zusätzlichen Kriterien gestellt: Psoriasis bei erstgradig Verwandten, Daktylitis, Nagelbefall (Tüpfel oder Onycholyse): zumindest 2 Tüpfel an einem oder mehr Nägeln [1]. Alle Gelenke, auch distale Interphalangeal- (DIP-)Gelenke, können betroffen sein. Eine diffuse Schwellung eines gesamten Strahls wird als 7Daktylitis bezeich-net. Radiologisch zeigt die Psoriasisarthritis in Einzelfällen rasche Destruktionen, typischerweise auch ein Nebeneinander von Knochenabbau und Knochenaufbau. Sie kann als 7mutilierende Ar-thritis verlaufen.

Therapie der juvenilen idiopathischen Arthritis

Nichtsteroidale Antirheumatika und CoxibeDer alleinige Einsatz von NSAR kann ausreichend sein, so bei innerhalb weniger Wochen oder Mo-nate selbst limitierender Erkrankung. Nach Induktion einer Remission durch eine „Basistherapie“ sollte die Therapie mit NSAR aufgrund ihrer potenziellen Toxizität beendet oder die Dosis reduziert werden. Auch konventionelle NSAR zeigen insbesondere im frühen Kindesalter eine nur geringe gas-

7„Extended Oligoarthritis“7„Extended Oligoarthritis“

Regelmäßige ophthalmologische Untersuchungen sind unbedingt erforderlich

Regelmäßige ophthalmologische Untersuchungen sind unbedingt erforderlich

Insertionstendopathien gelten als typischInsertionstendopathien gelten als typisch

7Juvenile Spondylarthritis7Juvenile Spondylarthritis

Die Familienanamnese bezüglich ähnlicher Erkrankungen ist häufig positiv

Die Familienanamnese bezüglich ähnlicher Erkrankungen ist häufig positiv

7Daktylitis7Daktylitis

7Mutilierende Arthritis7Mutilierende Arthritis

Abb. 4 9 Fixierte Kontraktur und Muskelatrophie nach Ruhigstellung bei einem Kleinkind mit nicht er-kannter JIA


CME

trointestinale Unverträglichkeit. Zur Dosierung der NSAR im Kindesalter gibt .Tab. 4 eine Über-sicht. Auf extraintestinale, insbesondere neuropsychiatrische Unverträglichkeit ist zu achten.

In placebokontrollierten Studien erwiesen sich Diclofenac und Acetylsalicylsäure (ASS) als wirk-sam [43]. Naproxen und Ibuprofen zeigen im Vergleich zu ASS eine vorteilhafte Verträglichkeit [44, 45, 46]. Weitere doppelblind randomiserte Studien mit Naproxen als Komparator stehen für Piro-xicam [47], Meloxicam [48], Rofecoxib [49] und Celecoxib [50] zur Verfügung. Celecoxib wurde in den USA zur Behandlung der JIA ab einem Alter von 2 Jahren zugelassen. Bei mangelhaftem anal-getischen Effekt kann ein Substanzwechsel empfohlen werden. Zusätzlich ist die Gabe von Paraceta-mol sinnvoll, bei stärkeren Schmerzen Metamizol und oral einsetzbare Opioidanaloga, bei stärksten Schmerzen auch Opioide entsprechend den Schmerztherapieleitlinien [51].

Konventionelle Basistherapeutika und Immunsuppressiva7Penicillamin und Goldpräparate werden bei Kindern wegen des ungünstigen Verhältnisses von Wirkung zu Nebenwirkung nicht mehr eingesetzt. In doppelblind randomisierten Studien zeigten Pe-nicillamin und 7Antimalariamedikamente keine Überlegenheit gegenüber Placebo [52]. Zu Gold-salzen und 7Ciclosporin A fehlen kontrollierte Studien. Eine placebokontrollierte Studie zu 7Aza-thioprin konnte nur geringe Vorteile nachweisen [53, 54, 55]. Der Einsatz von Alkylanzien ist auf-grund der Langzeitrisiken, Karzinogenität und Sterilität zu vermeiden. Der Stellenwert der genann-ten Substanzen ist sehr gering. Auf eine Diskussion wird verzichtet.

MethotrexatMethotrexat gilt aufgrund von 3 randomisierten kontrollierten Studien als „Goldstandard“. Bei po-lyartikulär betroffenen Patienten zeigte sich eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo [56]. Methotrexat ist auch zur Behandlung der Oligoarthitis geeignet; der Wirkstoff zeigte bei der syste-mischen Arthritis keinen Einfluss auf systemische Krankheitszeichen, nur auf die Gelenkmanifesta-tion [57]. Eine Studie zur Dosiseskalation zeigte eine Effektivitätssteigerung bis zu 20 mg/m2 Kör-peroberfläche (KO) wöchentlich [58]. Methotrexat ist zugelassen zur Behandlung der therapiere-fraktären polyartikulären Arthritis. Die Dosis von 10–15 mg/m2KO einmal wöchentlich erfolgt oral nüchtern oder subkutan. Eine höhere Effektivität und bessere Verträglichkeit einer parenteralen Ap-plikation ist nicht gesichert [59].

Der Einsatz von Methotrexat ist durch das häufige Auftreten von Übelkeit und Erbrechen limi-tiert. Hier kann eine 7kinderpsychotherapeutische Verhaltenstherapie einen günstigen Einfluss haben [60]. Die Gabe von 7Folsäure kann die Nebenwirkungsrate beeinflussen, sie mindert nach Untersuchungen aus dem Deutschen Kinderregister für Methotrexat nicht die Effektivität [59]. Eine effektive Kontrazeption muss erfolgen.

SulfasalazinSulfasalazin zeigte eine geringe Wirksamkeit bei der JIA, insbesondere bei HLA-B27-assoziierten Verläufen [61]. In einer randomisierten Studie zeigte sich eine marginale Überlegenheit gegenüber Placebo [62]. Bei der Enthesitis-assoziierten Arthritis ergab sich in einer placebokontrollierten Dop-pelblindstudie eine Überlegenheit [63]. Die Dosierung erfolgt einschleichend mit wöchentlicher Stei-gerung bis auf 30–40 mg/kgKG. Der Einsatz von Sulfasalazin ist neben der geringen Wirksamkeit durch das Nebenwirkungspotenzial limitiert. Bei Glukose-6-Phosphatdehydrogenasemangel sind hä-molytische Krisen möglich.

Naproxen und Ibuprofen zeigen im Vergleich zu ASS eine vorteilhafte Ver-träglichkeit

Naproxen und Ibuprofen zeigen im Vergleich zu ASS eine vorteilhafte Ver-träglichkeit

7Penicillamin7Penicillamin

7Antimalariamedikament7Antimalariamedikament7Ciclosporin A7Ciclosporin A7Azathioprin7Azathioprin

Methotrexat gilt als „Goldstandard“Methotrexat gilt als „Goldstandard“

Methotrexat ist zur Behandlung der therapierefraktären polyartikulären Arthritis zugelassen

Methotrexat ist zur Behandlung der therapierefraktären polyartikulären Arthritis zugelassen

7Kinderpsychotherapeutische Verhaltenstherapie

7Kinderpsychotherapeutische Verhaltenstherapie

7Folsäure7Folsäure

Der Einsatz von Sulfasalazin ist neben der geringen Wirksamkeit durch das Nebenwirkungspotenzial limitiert

Der Einsatz von Sulfasalazin ist neben der geringen Wirksamkeit durch das Nebenwirkungspotenzial limitiert

Tab. 4 Dosierung von NSAR im Kindesalter

Dosierung und Intervall Besonderheiten

Naproxen 10–15 mg/kgKG in 2 ED Saftformulierung nur als Importarzneimittel

Ibuprofen 30–40 mg/kgKG in 3–4 ED Saftformulierung

Indometacin 2–3 mg/kgKG in 3–4 ED Saftformulierung

Diclofenac 2–3 mg/kgKG in 2–3 ED Keine Saftformulierung, Zulassung ab 12 Jahren

Meloxicam 0,25–0,375 mg/kgKG in 1 ED Keine Zulassung für Kinder- und Jugendliche in Deutschland

Celecoxib 6–12 mg/kgKG in 2 ED Keine Zulassung für Kinder- und Jugendliche in Deutschland, in den USA für Kinder ab 2 Jahren


LeflunomidIn einer kontrollierten Dop-pelblindstudie zeigte Lefluno-mid bei JIA-Patienten, die ei-nen effektiven Wirkspiegel er-reichten, eine mit Methotrexat vergleichbare Wirkung. Jüngere Kinder waren in der Studie un-terdosiert [64]. Aufgrund dieser Erfahrung wird bei Kindern bis 20 kgKG eine Dosis von 10 mg täglich, bei 20–40 kgKG 15 mg täglich (entsprechend alternie-rend 10 mg und 20 mg täglich) und über 40 kgKG 20 mg täglich empfohlen. Eine effektive Kontra-zeption muss erfolgen. Bei Intoxikationen kann die Ausscheidung durch Gabe von Cholestyramin, 3-mal 8 g (bei Erwachsenen, bei Kindern in Relation zum Körpergewicht) über 11 Tage beschleunigt werden. Leflunomid ist bei Kindern und Jugendlichen nicht zugelassen.

TNF-Antagonisten7Biologika („Biologicals“) haben die Therapieoptionen in der Kinderrheumatologie revolutioniert. Erstmals erfolgten regelhaft doppelblind-randomisierte Studien mit evaluierten Zielkriterien („Ame-rican College of Rheumatology Pediatric Score“/PedACR-Score, .Tab. 5, [65]).

Die bislang in der Kinderrheumatologie untersuchten 3 Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-)Antago-nisten Etanercept, Adalimumab und Infliximab erscheinen primär gleichwertig effektiv bei der Be-handlung der Arthritis, wenngleich keine Studien zum Direktvergleich zur Verfügung stehen. Die profunde Entzündungshemmung bewirkt eine rasche, zum Teil umgehende Verminderung subjek-tiver Beschwerden, Morgensteifigkeit, Gelenkschmerzen, Müdigkeit/Fatigue und ein Aufholwachs-tum bei der weit überwiegenden Mehrheit der Patienten bei überraschend guter Verträglichkeit.

Extraartikuläre Manifestationen, wie z. B. die 7chronische Uveitis und die systemischen Mani-festationen im Rahmen eines Still-Syndroms, lassen sich nicht mit gleicher Zuverlässigkeit kontrol-lieren [66, 67, 68]. Zur Behandlung der Uveitis wird auf spezielle Literatur verwiesen [40]. Auf Infek-tionserkrankungen, Autoimmunerkrankungen (z. B. demyelinisierende Erkrankungen) bzw. deren Demaskierung (M. Crohn) sowie auf Malignome ist zu achten. Therapieempfehlungen der Gesell-schaft für Kinder- und Jugendrheumatologie stehen zur Verfügung [69].

Etanercept. Etanercept erwies sich in einer placebokontrollierten Studie an 69 Kindern im Alter von 4 bis 17 Jahren mit einer zuvor therapierefraktären polyartikulären Verlaufsform als effektiv. Die Ef-fektivität blieb über einen Zeitraum von 8 Jahren erhalten [70, 71]. Mehr als 50% der Patienten er-reichten ein Ansprechen nach den 7PedACR-70-Kriterien. Diese Ergebnisse werden durch die Da-ten aus dem deutschen Kinder-Etanercept-Register mit über 1200 Patienten bestätigt [68, 72]. Pa-tienten mit einer systemischen Arthritis zeigen seltener ein Ansprechen nach den PedACR-Krite-rien (.Tab. 5) als Patienten anderer JIA-Subgruppen. Patienten mit polyartikulärer JIA, Psoriasis-arthritis und insbesondere Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis sprechen dagegen zuver-lässig an [72].

Etanercept wird in einer Dosis von 0,4 mg/kgKG, maximal 25 mg, 2-mal pro Woche subkutan appliziert. Die in den USA zugelassene Wochendosis von 0,8 mg/kgKG in ein oder 2 Injektionen ist praktikabel [73, 74]. In einer systematischen Phase-IV-Studie mit einmal wöchentlicher („once weekly“) Applikation von Etanercept zeigten nach 3 Monaten 19 von 20 Patienten ein Ansprechen nach den PedACR-30-Kriterien und 75% nach PedACR 70 [75].

Adalimumab. Adalimumab ist seit September 2008 zum Einsatz bei der polyartikulären JIA ab einem Alter von 13 Jahren in Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat zugelassen. In ei-ner placebokontrollierten mehrphasigen Studie zeigten 88%, 80% und 59% ein Ansprechen nach den ACR-JRA- („Juvenile Rheumatoid Arthritis“-)30/50/70-Kriterien bei Monotherapie und 95%, 92% und 82% bei Kombination mit Methotrexat [76]. In der placebokontrollierten Studienphase traten Krankheitsschübe signifikant seltener in der Adalimumab-Gruppe auf als mit Placebo.

In einer Studie zeigte Leflunomid bei JIA-Patienten eine mit Methotrexat vergleichbare Wirkung

In einer Studie zeigte Leflunomid bei JIA-Patienten eine mit Methotrexat vergleichbare Wirkung

Eine effektive Kontrazeption muss erfolgenEine effektive Kontrazeption muss erfolgen

Die TNF-Antagonisten Etanercept, Adalimumab und Infliximab erschei-nen primär gleichwertig effektiv bei der Behandlung der Arthritis

Die TNF-Antagonisten Etanercept, Adalimumab und Infliximab erschei-nen primär gleichwertig effektiv bei der Behandlung der Arthritis

7PedACR-Kriterien7PedACR-Kriterien

Patienten mit polyartikulärer JIA, Pso-riasisarthritis und mit Enthesitis-asso-ziierter Arthritis sprechen zuverlässig auf Etanercept an

Patienten mit polyartikulärer JIA, Pso-riasisarthritis und mit Enthesitis-asso-ziierter Arthritis sprechen zuverlässig auf Etanercept an

Krankheitsschübe traten in der Ada-limumab-Gruppe signifikant seltener auf als mit Placebo

Krankheitsschübe traten in der Ada-limumab-Gruppe signifikant seltener auf als mit Placebo

Tab. 5 PedACR-Kriterien für Therapiestudien bei der juvenilen Arthritis

1. Globale Arzteinschätzung (10 cm-visuelle-Analogskala)

2. Globale Patienteneinschätzung (10 cm-visuelle-Analogskala)

3. Anzahl aktiver Gelenke (Gelenke mit Schwellung und Bewegungs-einschränkung oder Schmerz oder mit beidem)

4. Anzahl funktionell eingeschränkter Gelenke

5. Funktionsscore („Childhood Health Assessment Questionaire“, CHAQ)

6. BlutsenkungsgeschwindigkeitEin klinisches Ansprechen auf die Behandlung ist definiert als Besserung von >30% in zumindest 3 der 6 genannten Kriterien ohne Verschlechterung um >30% in >1 Kriterium

7Biologika („Biologicals“)

7Chronische Uveitis


CME

In einer offen geführten Langzeitstudie wurde zunächst auch eine Dosierung von 24 mg/m2KO alle 14 Tage gewählt, wobei sich bei Wechsel zu einer fixierten Dosierung von 20 mg alle 2 Wochen bei Kindern unter 30 kg und 40 mg alle 2 Wochen bei Kindern über 30 kg keine Veränderung von Effektivität oder Verträglichkeit ergab.

Infliximab. Infliximab ist nicht zur Behandlung der JIA zugelassen. In einer kontrollierten, rando-misierten Doppelblindstudie zeigte sich mit Infliximab (3 mg/kgKG an Woche 0, 2, 6) zusätzlich zu Methotrexat im Vergleich zu Placebo und Methotrexat in Woche 14 zwar ein häufigeres Ansprechen nach den PedACR-30-Kriterien, der Unterschied war aber nicht signifikant. Zuvor mit Placebo be-handelte Patienten erhielten ab Woche 14 Infliximab in einer Dosis von 6 mg/kgKG [77]. Die lang-fristige Wirksamkeit und Sicherheit von Infliximab plus Methotrexat bei 7juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) wurde in einer „Open-Label Extension-Studie“ analysiert. Nur etwa 30% der initialen Patienten waren nach 4 Jahren noch in der Studie. In Woche 204 war der Anteil der Patienten, die ei-nen ACR-Pedi-30/50/70/90-Response bzw. eine inaktive Erkrankung erreichten, 44%, 40%, 33%, 24% und 13%. [78]. Auch bei Kindern sollte eine Kombination mit Methotrexat gewählt werden.

Biologika – Blockade von Interleukin-1Anakinra. Anakinra war in einer placebokontrollierten Studie an Patienten mit polyartikulärer JIA nicht effektiv [79]. Bei systemischer JIA zeigte Anakinra in einer placebokontrollierten Studie einen prompten und zuverlässigen Effekt sowohl auf die systemischen Krankheitsmanifestationen als auch auf Gelenkentzündungen [80]. Anakinra wird täglich mit einer Dosis von 1–2 mg/kgKG s.c., maxi-mal 100 mg, appliziert. Im Verlauf erscheint eine Dosiserhöhung zur Aufrechterhaltung des Thera-pieerfolgs notwenig.

Rilonacept. Rilonacept, ein IL-1R/IL-1RacP/Fc-Fusionsprotein, zeigte in einer offenen Vorphase ei-ner randomisierten kontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit systemischer Arthritis eine beeindruckende Wirkung [81]. Bei der Behandlung in einer Dosis von 2,2 mg/kgKG zeigten 80%, mit 4,4 mg/kg 100% der Patienten ein Ansprechen nach den PedACR-Kriterien. Rilonacept ist bis-lang nur bei genetischem Kryopyrin-assoziiertem Fiebersyndrom zugelassen.

Canakinumab. Canakinumab, ein IL-1β-Antikörper, bindet selektiv IL-1β ohne Interferenz zum IL-1RA. Zur Behandlung 7genetischer Fiebersyndrome ist Canakinumkab seit 2009 zugelassen. Zum Einsatz bei der systemischen Arthritis stehen erste Ergebnisse zur Verfügung [82].

Biologika – Blockade von Interleukin-6In einer placebokontrollierten Doppelblindstudie im Withdrawal-Design wurden 56 SoJIA-Patienten zunächst offen mit 7Tocilizumab 8 mg/kgKG alle 2 Wochen für 6 Wochen behandelt. Bei Therapie-erfolg (PedACR 30) wurden die Responder randomisiert zu Placebo bzw. Tocilizumab für 12 Wo-chen. 91% der Patienten zeigten ein Ansprechen nach den PedACR-30-, 86% nach den PedACR-50- und 68% nach den PedACR-70-Kriterien. Unter Therapie zeigte sich eine unmittelbare Kontrolle von Fieber, Leukozytose, Thrombozytose, CRP und BSG-Erhöhung. In der anschließenden kontrollierten Phase traten Krankheitsschübe in der Placebogruppe signifikant häufiger auf als in der Tocilizumab-Gruppe [83]. Wirksamkeit und Verträglichkeit an einem größeren Patientenkollektiv mit aktiver sy-stemischer JIA wurden in einer multinationalen mehrphasigen Multicenterstudie bestätigt. Tocilizu-mab ist für die JIA-Therapie bislang aber nur in Japan zugelassen.

Blockade der Kostimulation von T-ZellenIn einer offenen Phase einer Doppelblindstudie mit 190 JIA-Patienten mit Polyarthritis mit Abata-cept in einer Dosis von 10 mg/kgKG in Woche 0, nach 2 und 4 Wochen und dann alle 4 Wochen für 4 Monate zeigten etwa 60% der Patienten ein PedACR-30-Ansprechen [84]. In der anschließenden placebokontrollierten Doppelblindstudie zeigte sich die Wirksamkeit des Therapieprinzips. Die An-sprechrate nach den PedACR-50-Kriterien stieg nach Ende der offenen Phase bis zum Ende der 6- monatigen kontrollierten Phase auf nahezu 80% [85]. Abatacept ist zur Behandlung der gegenüber TNF-Inhibitoren refraktären polyartikulären JIA zugelassen.

Infliximab ist nicht zur Behandlung der JIA zugelassenInfliximab ist nicht zur Behandlung der JIA zugelassen

7Juvenile rheumatoide Arthritis7Juvenile rheumatoide Arthritis

Bei systemischer JIA zeigte Anakinra einen zuverlässigen Effekt auf die sys-temischen Krankheitsmanifestatio-nen und auf Gelenkentzündungen

Bei systemischer JIA zeigte Anakinra einen zuverlässigen Effekt auf die sys-temischen Krankheitsmanifestatio-nen und auf Gelenkentzündungen

Rilonacept hatte bei Patienten mit systemischer Arthritis eine beeindru-ckende Wirkung

Rilonacept hatte bei Patienten mit systemischer Arthritis eine beeindru-ckende Wirkung

7Genetisches Fiebersyndrom7Genetisches Fiebersyndrom

7Tocilizumab7Tocilizumab

Abatacept ist zur Behandlung der ge-genüber TNF-Inhibitoren refraktären polyartikulären JIA zugelassen

Abatacept ist zur Behandlung der ge-genüber TNF-Inhibitoren refraktären polyartikulären JIA zugelassen


Therapiealgorithmus zur Behandlung der JIADie initiale Therapie erfolgt anhand von Beschwerdebild und Aktivität der Erkrankung und wird durch den JIA-Subtyp, den wissenschaftlichen Hintergrund und die Zulassungssituation (.Tab. 6) gesteuert. Patienten mit einer persistierenden Oligoarthritis haben bezüglich der Gelenkmanifesta-tionen eine günstige Prognose. Etwa 80% der Patienten erreichen langfristig eine klinische Remis-sion [86]. Zur initialen Therapie eignen sich intraartikuläres 7Triamcinolonhexacetonid in einer Dosis von 0,5–1 mg/kgKG in große Gelenke, in kleine Gelenke entsprechend weniger, und auch NSAR [87, 88, 89]. Bei der „Extended Oligoarthritis“ und bei refraktären Verläufen einer persistie-renden Oligoarthritis ist eine Basistherapie in Analogie der Behandlung der Polyarthritis zu erwä-gen. Bezüglich der Therapieoptionen bei Uveitis wird auf spezielle Literatur verwiesen [90].

Patienten mit einer Enthesitis-assoziierten Arthritis werden bei Vorliegen einer Oligoarthritis in gleicher Weise behandelt. Ein Therapieversuch mit Sulfasalazin ist gerechtfertigt. Bei Vorliegen eines polyartikulären Verlaufs können die Patienten mit Methotrexat oder auch mit Etanercept behandelt werden. Nach Daten aus dem Deutschen Etanercept-Register ist die Ansprechrate dieser Patienten von allen JIA-Subtypen am höchsten.

Aufgrund der zweifelhaften Prognose soll bei einer Polyarthritis (mit oder ohne Rheumafaktor) eine effektive Therapie zügig erfolgen (.Abb. 5). Das Therapieziel ist die vollständige Kontrol-le der Entzündungsaktivität. Ob der Therapieerfolg vom Start einer effektiven Therapie in einem „window of opportunity“ abhängt, ist umstritten. Da mit Diagnose einer JIA eine persistierende Erkrankung für 6 Wochen besteht, soll zu diesem Zeitpunkt eine effektive Therapie initiiert wer-den, bestehend aus einer Kombination eines NSAR mit Methotrexat. Bei erheblicher Einschrän-kung der körperlichen Aktivität durch Schmerzen und/oder Steifigkeit erfolgt eine zeitlich limi-tierte niedrig dosierte orale Kortikosteroid-Therapie (0,2–0,3 mg/kgKG). In Abhängigkeit von der

Patienten mit einer persistierenden Oligoarthritis haben bezüglich der Gelenkmanifestationen eine günstige Prognose

Patienten mit einer persistierenden Oligoarthritis haben bezüglich der Gelenkmanifestationen eine günstige Prognose

7Triamcinolonhexacetonid7Triamcinolonhexacetonid

Bei polyartikulärem Verlauf können die Patienten mit Methotrexat oder auch mit Etanercept behandelt wer-den

Bei polyartikulärem Verlauf können die Patienten mit Methotrexat oder auch mit Etanercept behandelt wer-den

Das Therapieziel bei Polyarthritis ist die vollständige Kontrolle der Entzün-dungsaktivität

Das Therapieziel bei Polyarthritis ist die vollständige Kontrolle der Entzün-dungsaktivität

Tab. 6 Zulassungssituation von klassischen Basistherapeutika und Biologika bei der juvenilen idiopathischen Arthritisa

Zulassung Kommentar

Metho-trexatb

Refraktäre schwere polyartikuläre JIA ab einem Alter von 2 Jahren

Sulfasalazin Refraktäre JIA ab einem Alter von 8 Jahren

Leflunomid Keine Zulassung im Kindes- und Jugendalter

Ciclosporin A Keine Zulassung für JIA

Azathioprin Keine Zulassung für JIA

Etanercept Refraktäre schwere polyartikuläre JIA bei Into- leranz oder Unwirksamkeit von Methotrexat ab einem Alter von 4 Jahren

Einmal wöchentliche Anwendung in doppelter Dosis (0,8 mg/kgKG, max. 50 mg) ist bei JIA nicht zugelassen

Adalimumab Refraktäre schwere polyartikuläre JIA bei Into-leranz oder Unwirksamkeit von Methotrexat als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat ab einem Alter von 13 Jahren

Adalimumab ist in den USA ab einem Alter von 4 Jahren zugelassen (bis zum Alter von 13 Jah-ren 20 mg/2 Wochen)

Abatacept Refraktäre schwere polyartikuläre JIA nach Versagen eines TNF-Inhibitors ab einem Alter von 6 Jahren

Infliximab Keine Zulassung für JIA Zulassung für M. Crohn im Kindes- und Jugend-alter ab einem Alter von 6 Jahren

Tocilizumab Keine Zulassung im Kindes- und Jugendalter Seit 2008 in Japan für systemische JIA und polyartikuläre JIA zugelassen. Zulassung für systemische JIA durch EMA im 1. Quartal 2011 erwartet

Anakinra Keine Zulassung im Kindes- und Jugendalter

Canaki-numab

Keine Zulassung für JIA Zulassung im Kindes- und Jugendalter bei Kryopyrinopathie ab einem Alter von 4 Jahren

Rilonacept Keine Zulassung für JIA Zulassung im Kindes- und Jugendalter bei Kryopyrinopathie ab einem Alter von 12 Jahren

a Biologika erhalten in der EU von der EMA („European Medical Agency“) eine zentrale Zulassung. b Methotrexat erhielt 2005 für Deutschland eine Zulassung durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM).


CME

Wirkung wird in wöchentlichen Abständen auf 0,1 mg/kgKG/Tag bis 0,1 mg/kgKG jeden 2. Tag vermindert. Bei Therapieversagen oder bei mangelnder Verträglichkeit sind Wechsel oder Erwei-terung der Therapie erforderlich.

Die systemische JIA gilt als besonders problematisch in Bezug auf Prognose und Behandlung. In-itial müssen Fieber und andere systemische Krankheitszeichen beherrscht werden. Bei milden Ver-läufen ist ein alleiniger Therapieversuch mit NSAR zu vertreten. Bei Ausbleiben einer raschen Ent-fieberung sind Kortikosteroide zu verabreichen. Bei Therapieresistenz oder einem Rezidiv ist eine Therapieerweiterung erforderlich. Bei prominentem Gelenkbefall erfolgt eine Therapie wie bei Po-lyarthritis/Oligoarthritis mit Methotrexat gefolgt von den TNF-Inhibitoren. Bei prominentem sys-temischen Verlauf ist ein Therapieversuch mit Tocilizumab oder den IL-1-Antagonisten Anakinra, Rilonacept oder Canakinumab als „Off-label-Therapie“ gerechtfertigt.

Extraartikuläre Komplikationen

Die chronische Uveitis ist eine häufige und typische extraartikuläre Manifestation. Sie tritt bei 10–30% der Patienten auf und bestimmt zu einem großen Teil die Langzeitprognose, insbesondere bei der persistierenden Oligoarthritis und der seronegativen Polyarthritis. Weibliches Geschlecht, frühes Erkrankungsalter und der Nachweis von antinukleären Antikörpern sind Risikofaktoren [91, 92]. Komplikationen sind Bandkeratopathie, Synechien, Glaukom, Katarakt, Makulaödem und schließlich Visusverlust und Blindheit. Neben der lokalen Therapie wird zunehmend eine

Bei Therapieresistenz oder einem Rezidiv ist eine Therapieerweiterung erforderlich

Bei Therapieresistenz oder einem Rezidiv ist eine Therapieerweiterung erforderlich

Eine chronische Uveitis tritt bei 10–30% der Patienten auf und be-stimmt zu einem großen Teil die Langzeitprognose

Eine chronische Uveitis tritt bei 10–30% der Patienten auf und be-stimmt zu einem großen Teil die Langzeitprognose

Bei Diagnosesicherung NSAR +/- niedrig dosierte orale Steroide+/- Triamcinolonhexacetonid intraartikulärMethotrexat oral oder parenteral 10- 15 mg/m2KO/Woche+/- Folsäure 5-10 mg/Woche 24h nach MTX

Therapieüberprüfung nach frühestens3 bis maximal 6 Monaten

Adäquates Ansprechen (Remission)

Fortführung

Inadäquates Ansprechen

Kombination mit oder Ersatz von Methotrexat durch

Etanercept 0,4 mg/kgKG max. 25 mg 2-mal/Woche,ab 4 Jahrebzw. 0,8 mg/kgKG/Woche max. 50 mg/Woche

Adalimumab 40 mg s.c. alle 2 Wochen, ab 13 Jahren

oder

Therapieüberprüfung alle 2-3 Monateggf. Wechsel

Abatacept 10 mg/kgKG i.v. an Woche 0, 2, 6, anschließend alle 4 Wochen ab 6 Jahren

Methotrexat plus In�ximab 3-6 mg/kg/KG an Woche 0, 2, 6, anschließend alle 4-8 Wochen

oder

oder

Le�unomid 10 mg/Tag (bis 30 kgKG) 20 mg/Tag (ab 30 kgKG)

Abb. 5 8 Therapiealgorithmus bei Polyarthritis


7systemische Immunsuppression durchgeführt, Methotrexat ist vielversprechend, ebenso Adali-mumab und Infliximab [93, 94, 95, 96]. Operative Maßnahmen sind Kataraktextraktion mit und ohne Kunstlinsenimplantation, Lösung der Synechien und Vitrektomie.

Bei frühem Beginn und schwerem Verlauf der JIA ist mit Wachstumsstörungen zu rechnen. Die negative Beeinflussung der 7Hypothalamus-Hypophysen-Achse, wie auch direkt die Produktion von Wachstumsfaktoren, „Insulin-like-growth-Faktoren“, sind beschrieben [97, 98]. Die wachs-tumshemmende Wirkung der Krankheit wird verstärkt durch eine inadäquat durchgeführte Thera-pie mit Kortikosteroiden. Kleinwuchs (Minderwuchs) stellt eine häufige Komplikation der aktiven JIA dar. 10–20% der Patienten zeigen eine Körperhöhe unterhalb der 3er Perzentile [99, 100, 101]. Durch Kontrolle der Entzündungsreaktion nimmt das Längenwachstum wieder zu. Zwei kontrol-lierte randomisierte Untersuchungen zur Anwendung von rekombinantem humanem Wachstums-hormon (hGH) belegen die Wirksamkeit der hGH-Therapie [102, 103].

Die 7Amyloidose ist eine Spätkomplikation der unkontrollierten aktiven rheumatischen Entzün-dung. Ablagerungen von polymeren Amyloidfibrillen (insbesondere saures Serumamyloid A, SAA), im Gastrointestinaltrakt führen zu Malabsorption, ein Nierenbefall zu Proteinurie bis zum nephro-tischen Syndrom und 7progressiver Niereninsuffizienz. Prinzipiell können sich die Manifestatio-nen der Amyloidose zurückbilden, wenn die Entzündung durch eine Intensivierung der Therapie beherrscht wird. Der erfolgreiche Einsatz von Tocilizumab bei manifester Amyloidose mit gastroin-testinalem und renalem Befall wurde beschrieben. Bereits nach einmonatiger Therapie besserte sich die Malabsorption, nach 6 Monaten normalisierte sich die Nierenfunktion [104].

7Osteopenie und 7Osteoporose sind Folge eines multifaktoriellen Geschehens, an dem die Entzündung beteiligt ist. Niedrige Knochenmasse und niedrige Muskelmasse, verminderte körper-liche Aktivität, Wachstumsstörung, Fehlernährung und eine langfristige Therapie mit Kortikoste-roiden sind typische Charakteristika bei der JIA, die zu einem verdoppelten Frakturrisiko beitragen können [105]. Multiregressionsanalysen zeigten, dass eine Basistherapie einen protektiven Effekt hat [106]. In einer randomisierten placebokontrollierten Studie wurde der Einfluss einer Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung auf die Knochendichte bei Kindern mit JIA untersucht. Zwar zeigten Therapiegruppe und Kontrollgruppe eine Zunahme der Knochendichte, doch war der Anstieg in der Therapiegruppe um 10% signifikant höher [107].

Das 7Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) zählt zu den seltenen, aber wichtigen Kompli-kationen der JIA. Es ist bedingt durch eine unkontrollierte Aktivierung von Makrophagen (Histio-zyten) mit massiver Freisetzung proinflammatorischer Zytokine. Histopathologisch zeigt sich eine Phagozytose von Erythrozyten und Lymphozyten. Infektionen und Medikamente werden als Aus-löser beschrieben. Auffälligkeiten im Perforin-Gen können prädisponieren [108]. Klinisch bestehen Fieber, schweres Krankheitsgefühl und Organomegalie. Labormedizinisch finden sich eine Panzy-topenie (zumindest 2 Zellreihen betroffen), ein vermindertes Fibrinogen, auch nüchtern hohe Tri-glyzeride und ein massiv erhöhtes Serumferritin. Die BSG ist aufgrund der Hypofibrinogenämie niedrig. Bei Leberbeteiligung sind Transaminasen erhöht. Die Diagnose kann durch den Nachweis der Hämo- und Lymphophagozytose im Knochenmark nicht bei allen Patienten gesichert werden. Therapeutisch sind hoch dosierte Kortikosteroide, Ciclosporin A, VP16 und TNF-Inhibitoren und neuerdings Anakinra erfolgreich eingesetzt worden [109, 110].

Fazit für die Praxis

Die Differenzialdiagnostik der akuten Arthritiden im Kindesalter schließt virale Arthritiden, die re-aktive Arthritis, Lyme-Arthritis und die septische Arthritis ein; bei über 6 Wochen persistierendem Krankheitsbild ist an eine juvenile idiopathische Arthritis (JIA) zu denken.Die Wahl der Therapie erfolgt nach Aktivität der Erkrankung und wird durch den JIA-Subtyp, den wissenschaftlichen Hintergrund und die Zulassungssituation gesteuert. Zur initialen Therapie eig-nen sich intraartikuläre Steroide und NSAR; dieser Ansatz ist für viele Patienten mit einer Oligoarth-ritis ausreichend. Bei Polyarthritis und therapierefraktärem Verlauf sind eine zügige Therapieerwei-terung und vor allem der Einsatz von Methotrexat indiziert. Für therapierefraktäre Patienten ste-hen auch im Kindesalter Biologika zur Verfügung, wobei bislang nur Etanercept ab einem Alter von 4 Jahren, Adalimumab ab 13 Jahren und Abatacept ab 6 Jahren zugelassen wurden. Insbesondere Patienten mit einer systemischen JIA können hiermit häufig nicht ausreichend behandelt werden. Tocilizumab und die IL-1-Hemmung mit Anakinra oder Canakinumab sind wirksame Alternativen,

7Systemische Immunsuppression7Systemische Immunsuppression

7Hypothalamus-Hypophysen-Achse

7Hypothalamus-Hypophysen-Achse

Kleinwuchs stellt eine häufige Kom-plikation der aktiven JIA darKleinwuchs stellt eine häufige Kom-plikation der aktiven JIA dar

7Progressive Niereninsuffizienz7Progressive Niereninsuffizienz

Die Manifestationen der Amyloidose können sich zurückbilden, wenn die Entzündung beherrscht wird

Die Manifestationen der Amyloidose können sich zurückbilden, wenn die Entzündung beherrscht wird

7Osteopenie7Osteopenie7Osteoporose7Osteoporose

Eine Basistherapie hat einen protek-tiven EffektEine Basistherapie hat einen protek-tiven Effekt

7Makrophagenaktivierungs- syndrom (MAS)

7Makrophagenaktivierungs- syndrom (MAS)

Klinisch bestehen beim MAS Fieber, schweres Krankheitsgefühl und Orga-nomegalie

Klinisch bestehen beim MAS Fieber, schweres Krankheitsgefühl und Orga-nomegalie

7Amyloidose


CME

die bislang aber nur innerhalb von Studien oder im „Off-label-Bereich“ eingesetzt werden können. Extraartikuläre Komplikationen wie die chronische Uveitis, Wachstumsstörungen, Amyloidose und Makrophagenaktivierungssyndrom bleiben eine therapeutische Herausforderung.

KorrespondenzadresseProf. Dr. G. HorneffZentrum für Allgemeine Pädiatrie und Neonatologie und Kinderrheumazentrum, Asklepios Klinik Sankt AugustinArnold Janssen Str. 29, 53757 Sankt [email protected]

Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: Der Autor gibt an, mit folgenden Firmen vertragliche Bindungen betreffend Vortragshonorierungen, Beratungen, Forschungsförderungen zu haben, ohne dass sich hieraus ein Konflikt mit den getätigten Aussagen und Empfehlungen ergibt: Abbott, Pfizer, Novartis, Sandoz, Genzyme, Chugai, Nycomed, Wyeth.

Literatur (Auswahl) 1. Petty RE, Southwood TR, Manners 1. Petty RE, Southwood TR, Manners

P et al (2004) International League of Associations for Rheumatology: International League of Aassocia-tions for Rheumatology classifica-tion of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol 31:390–392

30. Minden K, Niewerth M, Listing J et al (2002) Long-term outcome in patients with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 46:2392–2401

64. Silverman E, Mouy R, Spiegel L et al (2005) Leflunomide in Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) Inves-tigator Group. Leflunomide or me-thotrexate for juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 352:1655–1666

66. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A Cawkwell GD et al (2000) Etaner-cept in children with polyarticu-lar juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 342:763–769

72. Horneff G, De Bock F, Foeldva-ri I et al (2009) Safety and efficacy of combination of etanercept and methotrexate compared to treat-ment with etanercept only in pa-tients with juvenile idiopathic ar-thritis (JIA). Preliminary data from the German JIA Registry. Ann Rheum Dis 68:519–525

75. Horneff G, Ebert A, Fitter S et al (2009) Safety and efficacy of on-ce weekly etanercept 0.8 mg/kg in a multicentre 12 week trial in ac-tive polyarticular course juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 48:916–919

76. Lovell DJ, Ruperto N, Goodman S et al (2008) Pediatric Rheumato-logy Collaborative Study Group; Pediatric Rheumatology Interna-tional Trials organisation. Adali-mumab with or without methotre-xate in juvenile rheumatoid arthri-tis. N Engl J Med 359:810–820

77. Ruperto N, Lovell DJ, Cuttica R et al (2007) Paediatric Rheumatology International Trials Organisation; Pediatric Rheumatology Collabo-rative Study Group: a randomized, placebo-controlled trial of infli-ximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Ar-thritis Rheum 56:3096–3106

83. Yokota S, Imagawa T, Mori M et al (2008) Efficacy and safety of toci-lizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, pla-cebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 371:998–1006

85. Giannini EH, Ruperto N, Prieur AM et al (2006) Efficacy and safety of abatacept in children and adoles-cents with active juvenile idiopa-thic arthritis (JIA): results of dou-ble-blind withdrawal phase. 2006 Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumato-logy, October 16–21, Washington, USA. Arthritis Rheum 54:482

Das vollständige Literaturverzeichnis ...

... finden Sie in der html-Version dieses Beitrags im Online-Archiv auf der Zeitschriftenhomepage www.ZeitschriftfuerRheumatologie.de


D Mitmachen, weiterbilden und CME-Punkte sichern durch die Beantwortung der Fragen im Internet unter CME.springer.de

CME-Fragebogen

Welche Aussage zur Häufigkeit der juvenilen idiopathischen Arthritis trifft zu? Die Inzidenz der JIA entspricht

etwa der Inzidenz der rheu-matoiden Arthritis.

Die Inzidenz der JIA beträgt etwa 0,1% pro Jahr.

In Deutschland sind etwa 50.000 Kinder und Jugendli-che an einer JIA erkrankt.

Die Inzidenz der JIA beträgt etwa 5–20/100.000 Kinder- und Jugendliche.

Die Häufigkeit von chronischen Arthritiden übersteigt im Kindesalter die Häufigkeit akuter Arthritiden.

Die Bestimmung des IgM-Rheumafaktors bei der juveni-len idiopathischen Arthritis… erfolgt zur Bestätigung der

Diagnose einer JIA. ist besonders häufig positiv

bei der systemischen Arthritis. kann nur verwendet werden,

wenn zeitgleich Anti-CCP- Antikörper vorliegen.

ist nicht sinnvoll, da bei Kin-dern zuverlässig IgG-Rheuma-faktoren vorliegen.

ist nicht zur Diagnose geeig-net, da nur 3–5% der Pati-enten einen Rheumafaktor aufweisen.

Welche Aussage zur chronischen Uveitis bei der juvenilen idiopathischen Arthritis trifft nicht zu? Besonders häufig tritt eine

Uveitis bei JIA-Patienten auf, die jünger als 7 Jahre sind.

Antinukleäre Antikörper erhö-hen das Risiko für die Entwick-lung einer chronischen Uveitis.

Das Risiko für die Entwicklung einer chronischen Uveitis sinkt nach dem 4. Erkrankungsjahr.

Mädchen sind besonders be-troffen.

Bei der Rheumafaktor-posi- tiven Polyarthritis besteht ein besonders hohes Risiko zur Entwicklung einer chro-nischen Uveitis.

Welche Aussage zur Methotre-xat-Therapie der juvenilen idio-pathischen Arthritis trifft zu? Methotrexat ist zur Therapie

systemischer Manifestationen bei der systemischen Arthritis (Still-Syndrom) besonders ge-eignet.

Die Anwendung von Metho- trexat ist im Kindesalter grundsätzlich nicht angezeigt.

Vor Einsatz von Methotrexat sollte eine Goldtherapie erwo-gen werden.

Methotrexat ist für die polyar-tikuläre JIA, nicht aber für die oligoartikuläre JIA zugelassen.

Die Dosierung im Kindesalter beträgt 7,5 mg pro Woche un-abhängig vom Lebensalter.

Welches der gelisteten Basis-therapeutika/Immunsuppressi-va ist zur Behandlung der juve-nilen „idiopathischen“ Arthritis zugelassen? Leflunomid. Mycophenolatmofetil. Azathioprin. Ciclosporin A. Sulfasalazin.

Welche der genannten Thera-piestrategien unter Einsatz von Biologika sind bei der juveni-len „idiopathischen“ Arthritis im Jugendalter derzeit auch in Deutschland zugelassen? Infliximab in Kombination mit

Methotrexat. Adalimumab als Monothera-

pie und in Kombination mit Methotrexat.

Golimumab. Anakinra. Tocilizumab.

Welche Antwort ist falsch? Fol-gende Subtypen der juvenilen idiopathischen Arthritis wer-den unterschieden: Systemische Arthritis. Rheumafaktor-positive Poly-

arthritis. „Extended Oligoarthritis“. Psoriasisarthritis. Arthritis bei chronisch ent-

zündlichen Darmerkran-kungen.

Für die Diagnose und die Sub-klassifizierung ist welche der folgenden zeitlichen Angaben richtig? Für die Diagnose der chro-

nischen Arthritis ist eine Min-destdauer der Arthritis von 6 Monaten erforderlich.

Für die Diagnose der chro-nischen Arthritis ist eine Min-destdauer von 4 Wochen aus-reichend, die Subklassifizie-rung erfolgt nach 6 Monaten.

Die Diagnose der JIA kann nach einer Dauer der Arthritis von 6 Wochen erfolgen.

Die Diagnose der JIA ist von der Dauer der Arthritis unab-hängig.

Für die Diagnose der chro-nischen Arthritis ist eine Min-destdauer der Arthritis von 3 Monaten erforderlich.

Ein 4-jähriges Mädchen er-krankte vor 6 Monaten an einer Rheumafaktor-negativen Poly-arthritis. Es erfolgte eine The-rapie mit Methotrexat. Die The-rapie wurde gut vertragen, er-wies sich aber als nicht ausrei-chend wirksam. Welche Thera-piestrategie ist von der Arznei-mittelzulassung gedeckt? Umstellung auf Leflunomid. Ergänzung der bestehenden

Therapie mit Leflunomid. Ergänzung der bestehenden

Therapie mit Infliximab. Beendigung der Therapie mit

Methotrexat und Beginn einer Therapie mit Adalimumab.

Beendigung der Therapie mit Methotrexat und Beginn einer Therapie mit Etanercept.


Bitte beachten Sie: F Antwortmöglichkeit nur online unter: CME.springer.deF Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. F Es ist immer nur eine Antwort möglich.

kostenfreie Teilnahme für Abonnenten

CME

Welche Laboruntersuchungen sind zum Ausschluss einer ju-venilen idiopathischen Arthri-tis bei Kindern und Jugend-lichen vor dem 16. Lebensjahr geeignet? Auf Rheumafaktoren, da sie

das Vorliegen einer rheumato-iden Arthritis beweisen.

Auf antinukleäre Antikörper, da sie auch im Kindesalter für eine Kollagenose sprechen.

Wenn BSG und CRP im Nor-malbereich liegen, kann eine chronisch entzündliche Gelen-kerkrankung regelhaft ausge-schlossen werden.

Auf HLA-B27, weil dann eine juvenile Spondylarthritis und nicht eine JIA diagnostiziert wird.

Es gibt keine Laboruntersu-chung, mit der das Vorliegen einer JIA ausgeschlossen wer-den kann.

Diese Fortbildungseinheit ist 12 Monate aufCME.springer.de verfügbar.Den genauen Einsendeschluss erfahren Sie unterCME.springer.de

Fachärzte/innen im Krankenhaus, die bereits am 01.01.2006 fachärztlich tätig

waren, müssen erstmals spätestens bis zum 31.12.2010 gegenüber dem Ärztlichen

Direktor den Nachweis über die Erfüllung der gesetzlich vorgeschriebenen Fort-

bildungspfl icht erbringen. Der Nachweis erfolgt durch das gültige Fortbildungs-

zertifi kat einer Ärztekammer. Nachzuweisen sind 250 Fort bildungspunkte aus

den vergangenen fünf Jahren.

§

Stichtag für Fachärzte im Krankenhaus

250 CME-Punkte bis zum 31.12.2010

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