Cancer genesthe good, the bad and the ugly

Peter VandenbergheCentrum Menselijke Erfelijkheid

Hematologie, IG, UZ Leuven

Cancer genes the good, the bad and the ugly

• Kanker, eindstadium van een meerstappenproces

• Virale oncogenese

• “Gatekeepers”– Oncogenen

– Tumorsuppressorgenen

– Epigenetica en kanker

– Loss-of-heterozygosity en kanker

• “Caretakers” : DNA-herstelmechanismen

Kanker, eindstadium van een meerstappenproces

Adenomateuze poliposis coli (APC)de opeenvolgende stadia

Normale coloncrypten Aberrante cryptefocus Villeus adenoom

Invasief carcinoma levermetastasen

Virussen en kankerRous sarcoma virus (RSV)

Retrovirale oncogenen, gekidnapte cellulaire genen

Virale oncogenese door insertionelemutagenese

Functies van oncogenen

Anti-apoptose

v-sis /PDGFβ

v-erbB /EGFR

Ser/thrPK

Non-receptor

PTK

v-sarc/c-sarcv-abl/c-abl

GEF

GTP

asesv-ras/HRAS-KRAS-NRAS

v-jun/c-junv-myc/c-mycv-fos/c-fos

Virale oncogenen en hun cellulaire tegenhangers

Virale ziekte v-onc c-onc Locatie functie

Simian Sarcoma v-sis PDGFB 22q13.1 Subunit van PDGFB

Chicken erythroleukemia v-erb B EGFR 7p13-p12 Receptor van EGF

Feline sarcoma v-fms CSF1R 5q33 M-CSF receptor

Harvey rat sarcoma v-ras HRAS1 11p15 Ras-GTPase

Abelson mouse leukemia v-abl ABL 9q34.1 PTK

Avian Sarcoma v-jun JUN 1p32-p31 AP1 transcriptiefactor

Avian myelomatosis v-myc MYC 8q24.1 Transcriptiefactor

Mouse osteosarcoma v-fos FOS 14q24.3-q31 DNA-bindende

transcriptiefactor

Oncogenen en kanker

• Amplificatie

• Chromosomale translocaties– Fusiegenen, fusietranscripten, fusie-eiwitten– “promotor-swapping”

• Puntmutaties

NMYC (2p24) neuroblastoma

46,XY,t(9;22)(q34;q11)

Flt3 and acute myeloid leukemia

TK domain

TK domain

JM domain

Ig domain

FLT3/ITD

D835?

D835?

intracellular signalingcell proliferation

WT

Flt3 and acute myeloid leukemia

TK domain

TK domain

JM domain

Ig domain

FLT3/ITD

D835?

D835?

intracellular signalingcell proliferation

WT

Gain-of-function mutaties van cellulaire oncogenen leiden tot groeifactor-onafhankelijke groei en

cellulaire transformatie

controle

+ groeifactor

Transfectie met oncogen

Transfectie met oncogen+ inhibitor

cellen

dagen

Burkitt’s lymphoma

Figure 4.13a The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

G1 phase6-12 h

2n DNAS phase

6-8 h2-4n DNA

G2 phase3-4 h

4n DNA

M1 h

cyclinA +CDK2

cyclinA1/A2 +CDK1 (CDC2)

yclinA1/A2 +CDK1(CDC2)

cyclinB1/B2 +CDK1(CDC2)

cyclinE1/E2 +CDK2

cyclinD1/D2/D3 +

CDK 4/6

R

• Familiaal retinoblastoma– 40 %– AD– Frequent bilateraal– Zeer jong – Ook osteosarcoma

• Sporadisch retinoblastoma– 60 % (zz)– Unilateraal– Iets oudere leeftijd

Knudson : two-hit hypothese

Somatische celhybriden en tumorsuppressorgenen

tumorale cel+tumorcel Niet-tumorale cel

46, XX 92, XXXX46, XX

Niet-tumorale cel

92, XXXX

Niet-tumorale cel

90, XXXX, -13, -13

+tumorcel Niet-tumorale cel

46, XX 46, XX

the 2nd hit bij familiaal retinoblastoma“loss of heterozygosity”

+c

d-a

b

Mitotische

nondisjunctie

-a

b

puntmutatie

-a

b-c

ddeletie

-a

b+c

d

Mitotische

recombinatie

-a

b

c

b-

Mitotische

nondisjunctie+ reduplicatie

-a

b-a

b

the 2 hits bij sporadische tumoren“loss of heterozygosity”, caveats

+c

dab+

Mitotische

nondisjunctie

-a

b

Mitotische

nondisjunctie+ reduplicatie

-a

b-a

b

puntmutatie

-a

b-c

ddeletie

-a

b+c

d

Mitotische

recombinatie

-a

b

c

b-

methylatie

-a

b-c

d

G1 phase6-12 h

2n DNAS phase

6-8 h2-4n DNA

G2 phase3-4 h

4n DNA

M1 h

R

cyclinD1/D2/D3 +

CDK 4/6

cyclinE1/E2 +CDK2

cyclinA +CDK2

cyclinA/B +CDK1

cyclinA +CDK1

E2F

E2FRb

Rb

E2F

Kip/cip

ink4

Tumorsuppressorgenen

Rb E2F

Kanker, een ziekte van de celcyclus

Nature reviews Cancer 1,222-231, 2001

Adenomateuze poliposis coli (APC)de opeenvolgende stadia

Hanahan & Weinberg, Cell, 2000, 100: 57-70

Self-sufficiencyin growthsignals

Insensitivity to antigrowth signals

Evasion of apoptosis

Limitlessreplicativepotential

Sustainedangiogenesis

Tissue invasion

procarcinogenen

carcinogenen

initiator

initiator

initiator

promotor

promotor

Endogeen metabolismeInflammatie

Infectie

Individuele susceptibiliteit

Genomische instabiliteit

Cellulair antwoord op DNA-schade

Genomische instabiliteit

Cancer genes, the good, the bad, and the ugly

groei

differentiatie

geprogrammeerde celdood

Cancer genes, the good, the bad, and the ugly

oncogenen

tumorsuppressor-genen

XX

Cancer genes, the good, the bad, and the ugly