KISA URUN BiLGisi

1. BESERi TIBBi URUNUN ADI GERALGiNE®-K tablet

2. KALiTATiF ve KANTiTATiF BiLESiM Etkin madde: Bir tablet 500 mg parasetamol, 30 mg kafein ve 10 mg kodein fosfat ic,:erir.

Yardimci maddeler: Sodyum ni~asta glikolat 0.5 mg

3. F ARMASOTiK FORM Tablet

Bir taraf1 <;entikli, diger yiizii "Geralgine" yaz1h beyaz, yuvarlak tablet

4. KLiNiK OZELLiKLER 4.1. Terapiitikendikasyonlar Yeti~kinlerde ve 12 ya~mdan biiyiik <;ocuklarda tek ba~ma parasetamol, ibuprofen veya asetil

salisilik asit gibi diger analjeziklerle giderilemeyen akut, orta ve ~iddetli agnlann (romatizmal

agnlar, kas agns1, s1rt agns1, nevralji, migren, ba~ agns1, di~ agns1 ve dismenore gibi) kisa

siireli tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve nygnlama ~ekli

Pozoloji!uygulama Sikiigi ve siiresi: Y eti~kinlerde ve 12 ya~m iizerindeki ~ocuklar: 4-6 saat ara ile 1-2 tablet 6nerilir. Giinliik en yiiksek doz parasetamol i9in 4000 mg'du.

Hekim 6nerisi yoksa iic,: ard1~1k giinden daha fazla kullamlmamahdir.

Alkol alan ki~ilerde hepatotoksisite riski nedeniyle giinliik ahnan parasetamol dozunun 2

-~- gram1 a~mamas1 gerekir.

12-18 ya~ aras1 c,:ocuklarda kodein i<;in giinliik maksimum doz 240 mg'1 ge9memelidir. 24

saatte 4 dozdan fazla kullamlmamahd!r. Bu doz giin i<;inde diirde boliinerek alt!~ar saatten az

ara vennemek ko~uluyla almabilir. Etkili olan en dii~iik doz ve en kisa tedavi siiresi tercih

edilmelidir. Eger agn tedavisinde ba~ar1 saglanamad1ysa tedavi siiresi iic,: giin ile

simrlandmlmah, tedavi hekim tarafmdan tekrar degerlendirilmelidir.

Uygulama ~ekli: Oral olarak uygulamr. Bir bardak su ile almmahd1r.

1/18

Ozel popiilasyonlara ili~kin ek bilgiler:

Biibrek/Karaciger yetmezligi: Hafif-orta ~iddette karaciger ve biibrek fonksiyon bozuklugu olan hastalarda dikkatle

kullamlmahdir. (Bkz: Ozel kullamm uyanlar1 ve iinlemleri). ~iddetli karaciger ve biibrek

yetmezliklerinde ise kullamlmamahdir (Bkz: Kontrendikasyonlar).

Pediyatrik popiilasyon: Kodeninin morfine diinii~me metabolizmas1 degi~ken ve iinceden belirlenemez oldugu i9in

ortaya 91kan opioid toksisitesi riski nedeniyle kodein 12 ya~m altmdaki yocuklarda

kullamlmamahdir (bakm1z biiliim 4.3 ve 4.4).

Geriyatrik popiilasyon: Saghkh, hareketli ya~hlarda normal yeti~kin dozu uygundur, fakat zay1f, hareketsiz ya~hlarda

doz ve dozlam sikhgi azall!lmahdu. Ancak GERALGiNE-K i9erdigi kafein nedeniyle

ya~hlarda hekim iinerisi ile kullamlmahdir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Parasetamol, kafein ya da diger bile~enlerden herhangi birine a~m duyarhhk,

• ~iddetli karaciger (Child-Pugh kategorisi > 9) ve biibrek yetmezligi

• Hipertansiyon, antihipertansif ila9 kullanimi ya da kardiyak aritmi

• Dilsu1firam ile kronik alkolizm tedavisi

• Antidepresan (lityum karbonat dahi1), anksiyolitik (klozapin dahil) ve sedatif ila9

kullanimi ya da anksiyete bozuklugu

• Efedrin kullamm1

• Teofilin kullamm1

• Ciddi ve ya~am1 tehdit eden advers reaksiyonlann geli~me riskinde art1~ nedeniyle

obstriiktif uyku apnesi sendromu i9in tonsillektomi ve/veya adenoidektomi

uygulamm~ olan tiim pediyatrik hastalar (0-18 ya~mda)

• Emziren kadmlarda (bakimz biiliim 4.6)

• CYP206 ultra-hizh metabolizer olduklan bilinen hastalarda

• 12 ya~mdan kii9iik yocuklarda kullammi

4.4. Ozel kullamm uyanlar1 ve iinlemleri Anemisi olanlar, akciger hastalan, karaciger ve biibrek fonksiyon bozuklugu olan hastalarda

doktor kontrolii altmda dikkatli kullamlmahdir. Onceden mevcut hepatik hastahg1 bulunan

hastalar i9in, yiiksek dozda veya uzun siireli tedaviler esnasmda periyodik arahklarla

karaciger fonksiyon tetkikleri yapmak gerekebilir. Biibrek yetmezligi (kreatininklerensi < 10

mlldakika) halinde, doktorun parasetamol kullammmm yarar/ risk oramm dikkatle

degerlendinnesi gerekir.

2 I 1s

Doz ayarlamas1 yaptlmah ve hasta kesintisiz izlenmelidir.

Kronik gtinliik dozlarda ve akut ytiksek dozlarda karaciger hasanna neden olabilir.

Hepatotoksisite riskinden iitiirii, parasetamol, tavsiye edilenden daha yliksek dozlarda ya da

daha uzun stireli ahmnamahdtr. Hafif veya orta ~iddette karaciger yetmezligi (Child-Pugh

kategorisi <9) olan hastalar, parasetamolii dikkatli kullanmahdtrlar.

Terapiitik dozlarda parasetamol uygulamas1 S!fasmda serum alanin aminotransferaz (ALT)

diizeyi ytikselebilir.

Terapiitik dozlarda parasetamol ile hepatikoksidatif stresi arttran ve hepatik glutatyon

rezervini azaltan ilaylann e~zamanh kullantmt, alkolizm, sepsis veya diabetes mellitus gibi

9e~itli durumlar hepatik toksisite riskinde art1~a yo! a9abilir.

Sepsis gibi glutatyon eksikligi olan hastalarda, parasetamol kullamm1 metabolik asidoz riskini

arttuabilir.

Ciddi bir enfeksiyonunuz varsa bu metabolik asidoz riskini arttlrabilir.

Metabolik asidoz belirtileri ~unlardtr:

o Derin, htzh ve zorlanarak nefes ahp vermek

o Mide bulantlst ve kusma

o i~tahstzhk

Yiiksek dozlarda parasetamoliin uzun stireli kullamlmast biibrek hasarma neden olabilir.

Genelde, iizellikle diger analjeziklerle kombinasyon halinde kesintisiz parasetamol

kullamlmast, kahc1 biibrek hasarma ve biibrek yetmezligi riskine (analjezik nefropatisi) yo!

a9abilir.

Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikligi olanlarda dikkatli kullamlmahdtr. Seyrek olarak

hemoliz vakalan giirlilebilir.

A~agtdaki durumlarda iizel iinlem ahnmahdu ( dozun azalt!lmas1 ve/veya dozlar arasmdaki siirenin uzattlmast):

o Gilbert Sendromu (glukuroniltransferaz eksikligine bagh diizensiz selim ikter)

o Hematopoietikdisfouksiyon

3/18

Hasta, doktor tarafmdan ba~ka ~ekilde belirtilmedik9e agn kesicilerin diizenli olarak uzun

siireli kullamlmamasi gerektigi konusunda uyanlmaiidiL Ba~ agnsmm tedavisi amac1yla

siirekli agn kesici kullamlmasi, kronik ba~ agnlanna neden olabilir,

Parasetamoliin a~m dozunda, doza bagii olarak hepatik nekroz giiriilebilir, 12-48 saat i9inde

karaciger enzim1eri yiikselebilir, protrombin zamam uzayabi1ir, Ancak, klinik semptomlar

dozun ahnmasmdan 1-6 giin somasma kadar giiriilmeyebilir,

I 0 g'm iizerinde ahnmas1 durumunda toksisite giiriilmesi muhtemeldir,

As!Im, kronik rinit ve kronik iirtikeri olan ve iizellikle diger antienflamatuvar ilaylara a~m

duyarhhg1 olan hastalarda dikkatli olunmahdiL Duyarh ki~ilerde, propifenazon ve

parasetamol i9eren ilaylarla nadiren as!Jm krizleri ve anaflaktik ~ok bildirilmi~tir,

Orta diizeyde alkol ile birlikte e~zamanh parasetamol almmas1, karaciger toksisitesi riskinde

bir art1~a yo! a9abilir, Alkolik karaciger hastalannda dikkatli kullamlmaiidiL

Parasetamol weren diger ila9lann GERALGINE-K ile qzamanii kullammmdan

kavmiimahdu.

3 giin i9inde yeni semptomlann olu~mas1 ya da agnnm ve/veya atqin azalmamas1 halinde,

hastalann parasetamol kullanmaya son vermesi ve bir doktora dam~mas1 iinerilir,

Parasetamolii ilk kullananlarda veya daha iince kullamm hikiiyesi olanlarda, kullammm ilk

dozunda veya tekrarlayan dozlannda deride kizankhk, diikiintii veya bir deri reaksiyonu

olu~abilmektedir. Bu durumda doktor ile irtibata ge9ilerek ilacm kullanimmm birakilmasi ve

altematif bir tedaviye ge9ilmesi gerekinektedir, Parasetamol ile deri reaksiyonu giizlenen ki~i

bir daha bu ilac1 veya parasetamol i9eren ba~ka bir ilac1 kullanmamahdrr, Bu durum, ciddi ve

iiliimle sonus;lanabilen Steven Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermel nekroliz (TEN) ve

akut generalize ekzantematiiz piistiiloz (AGEP) dahil cilt reaksiyonlarma neden olabilmektedir,

Obstriiktif bag1rsak bozukluklar1 ya da akut abdominal ko~ullar bulunan hastalann bu iiriinii

kullanmadan once bir doktora dam~malar1 gerekir,

Bir kolesistektomi iiykiisii olan hastalann, baz1 hastalarda akut pankreatite neden olabilmesi

nedeniyle bu iiriinii kullanmadan once bir doktora dam~malar1 gerekir,

Bu iiriinii ahrken a~m kafein ahmmdan (iim. kahve, 9ay ve baz1 kutu iyecekler)

sakimlmahdu.

4/18

CYP2D6 metabolizmas1

Kodein, karaciger enzimi CYP2D6 tarafindan aktif metaboliti olan morfine metabolize edilir.

Eger bir hastada bu enzimin eksikligi varsa ya da tamamen yok ise uygun bir analjezik etki

elde edilmeyecektir. Hesaplamalar Beyaz popiilasyonun % Tsine kadar olan bii!Umiinde bu

eksikligin bulunabilecegini giistermi~tir. Bununla birlikte, eger bir hasta yogun ya da ultra­

metabolizer ise yaygm olarak rec;:etelenen dozlarda dahi yan etki geli~me riski yiiksektir. Bu

hastalar kodeini h1zla morfine diinii~tiirmekte, bu durum beklenenden daha yiiksek serum

morfin diizeyleri ile sonuc;:lanmaktadu. Opioid toksisitesinin gene! semptomlan konfiizyon,

somnolans, yiizeyel nefes, kii<;:iik pupillalar, bulantJ, kusma, konstipasyon ve i~tahs1zhg1

i<;:ermektedir. Ciddi olgularda, ya~am1 tehdit edici ve <yok nadiren de fatal olabilen dola~1m ve

solunum depresyonu semptomlanm i<yerebilir.

Cocuklarda post -operatif kullamm

Yaymlanm1~ literatiirde, <yocuklarda obstriiktif uyku apnesi ic;:in yap1lan tonsillektomi ve/veya

adenoidektomi sonrasmda post-operatif olarak verilen kodeinin, iiliim de dahil olmak iizere

nadir, ancak ya~am1 tehdit edici advers olaylara neden oldugu konusunda bildirimler

bulunmaktadu (aynca bkz. biiliim 4.3). Tiim c;:ocuklar uygun doz arahg1 ic;:inde olan kodein

dozlan alm!~lardu; bununla birlikte, bu c;:ocuklann kodeini morfine metabolize etme

iizelliklerinin ultra-h1zh ya da yo gun oldugu konusunda kamtlar saptanm1~tlr.

Sol unum fonksiyonu bozuk olan cocuklar

Kodeinin, niiromiiskiiler bozukluklar, ag1r kardiyak ya da solunum ko~ullan, iist solunum ya

da akciger enfeksiyonlan, c;:oklu travma ya da yogun cerrahi prosediirleri ic;:eren solunum

fonksiyonunun bozuk olabilecegi durumlara sahip c;:ocuklarda kullamlmasJ iinerilmez. Bu

faktiirler morfin toksisitesi semptomlanm kiitiile~tirebilir.

12 ya~ ve iizeri <yocuklarda kodein kullan!ml apne, solunum depresyonu ve pediyatrik

iiliimlere neden olabilecegi yarar-risk degerlendirmesi yap1larak dikkatli kullamlmahdu.

Bu tJbbi iiriin her tablette I mmol (23 mg)' den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasmda

"sodyum ic;:ermez".

4.5. Diger tJbbi iiriinler ile etkile~imler ve diger etkile~im ~ekilleri Parasetamol:

Parasetamol emilim hlZI metoklopramid ya da domperidon ile artabilir ve kolestiramin ile

azalabilir.

Propantelin gibi mide bo~almas1m yava~latan ilac;:lar, parasetamoliin yava~ emilmesine ve

dolaylSlyla parasetamoliin etkisinin daha ge<; ortaya 91kmasma neden olabilir.

s I 1s

Metoklopramid gibi mide bo~almasm1 hiZiand1ran ilac,;lar, parasetamoliin daha h1zh

emilmesine ve dolayisiyla parasetamoliin etkisinin daha h1zh ba~lamasma neden olabilir.

Baz1 hipnotikler ve antiepileptik ila9lar (glutetimid, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, vb.)

veya rifampisin gibi karacigerde hepatikmikrozomal enzim indiiksiyonuna sebep olan

ila9lann tek ba~ma kullamldigmda zarars1z olan parasetamol dozlanyla e~zamanh kullammi

karaciger hasanna yo! ac,;abilir. A~m alkol tiiketimi halinde, terapi:itik dozlarda bile

parasetamol ahmnas1 da karaciger hasanna neden olabilir.

Parasetamoliin kloramfenikol ile kombinasyon halinde kullanilmasi, kloramfenikoliin

yanlamna i:imriinii uzatabilir ve dolayisiyla bu ilacm toksisite riskini artuabilir.

Parasetamol (veya metabolitleri), K vitamine bag1mh koagiilasyon fakti:irii sentezinde rol

oynayan enzimler ile etkile~ir. Parasetamol ile varfarin veya kumarin tiirevleri arasmdaki

etkile~imler, "uluslararasi normalle~tirilmi~ oran" (International Normalized Ratio, INR)

degerinde bir art1~a ve kanama riskinde bir art1~a neden olabilir. Bundan dolay1, oral

antikoagulan kullanan hastalar, tibbi denetim ve kontrol olmadan uzun siireli parasetamol

kullamnamahdir.

Varfarin ve diger kumarinlerin antikoagulan etkisi uzun siireli parasetamol kullanimmda

artarak kanama riskine yo! a9abilir; kisa siireli kullammda belirgin etki beklemnez.

5-hidroksitriptamin (serotonin) tip 3 reseptiir antagonistleri olan tropisetron ve granisetron,

farmakodinamik etkile~im ile parasetamoliin analjezik etkisini tamamen baskilayabilir.

Parasetamol ve azidotimidin (AZT - zidovudin) e~zamanh kullanilmasi ni:itropeni egilimini

artmr. Bu nedenle t1bbi tavsiye olmadikya, parasetamol AZT ile birlikte ahmnamahd1r.

Birden fazla agn kesiciyle kombinasyon tedavisinden kaymilmasi i:inerilmektedir. Bunun

hastaya ekstra bir fayda sagladigmi gi:isteren <;ok az kan1t vard1r ve genelde istemneyen

etkilerde art1~a yo! a9maktad1r.

St. John'sWort (Hypericum perforatum-san kantaron) parasetamoliin kan diizeylerini

azaltabilir.

Besinler ile birlikte almd1gmda parasetamoliin emilim hlZI azalabilir.

Kafein:

Kafein, barbitiiratlar, antihistaminikler vb. gibi birc,;ok sedatif maddenin antagonistidir.

Kafein, sempatomimetikler, tiroksin vb. gibi maddelerin neden oldugu ta~ikardiyi artmr.

6/18

Oral kontraseptifler, simetidin ve disulfiram kafein metabolizmasmi yava~lahr; barbitiiratlar

ve sigara ise h1zlandmr. Kafein, teofilinin eliminasyonunu azalt1r.

Kafein dogal olarak s;ay, kahve, s;ikolata ve baz1 gazh i9eceklerde bulunur ve onerilen giinliik

dozun (520 mg/giin; 8 tablet) iizerine 9IkilmasJ olasidJr. Bu nedenle onerilen dozun

a~Jimamasi i9in diyet ve diger ila9lardan ahnan kafein miktar1 dikkate ahnmahdu. Yiiksek

doz kafein insomni, huzursuzluk, anksiyete, irritabilite, ba~ agns1, gastrointestinal yaklnmalar

ve palpitasyon gibi kafein ile ili~kili istenmeyen etki riskini artmr.

Kafein gibi ksantin tiirevleri miyokard goriintiilemesinde kullamlan adenozin ve dipiridamol

gibi maddelerin vazodilatatiir etkilerini zayJflatabilir. Bu nedenle miyokard goriintiileme

9ah~masmdan 24 saat once kafein kullanilmamahdu.

Bir merkezi sinir sistemi (MSS) uyanciSI olan kafein, sedatif ve tranklizan ila9lan kar~1

antagonistik etki ye sahiptir.

Kafein fenilpropanolaminin ta~ikardik etkisini artuabilir.

Kafeinin klozapin metabolizmasma kar~I yan~mah inhibisyon etkisi vard1r. Bu nedenle

klozapin ve kafein e~zamanh kullamlmamahdu.

Kafein kan basmcm1 artuabilir ve atenolol, metoprolol, oksprenolol ve propranolol gibi beta

blokorlerin hipotansif etkisini azaltabilir. Bu ila9 beta blokorlerle e~zamanh

kullamlmamahdir.

E~zamanh lityum karbona! ve kafein kullamm1 serum lityum diizeyinde hafif-orta derecede

art1~a yo! a9abilir. E~zamanh kullammdan kaymiimahdir.

Monoamin oksidaz inhibitiirleri kafeinin uyanc1 etkisini artuabilir.

Metoksalen kafein klerensini azaltJr ve kafeinin etkisini artirabilir.

Fenitoin kafein klerensini iki katma 91kanrken kafein fenitoin metabolizmasmi etkilemez.

Pipemidik asit klerensini azaltarak, kafeinin etkisini artmr.

Levotiroksin de kafein gibi kan basmcm1 artJrabilir, bu nedenle e~zamanh kullanilmamahdu.

Efedrin ve kafein etkile~erek kardiyovaskiiler etkiye yo! a9abilir. Bu nedenle e~zamanh kullamlmamahdir.

1 I 18

Kodein Kodein, metoklopramid ve domperidonun gastrointestinal hareket iizerindeki etkilerini

antagonize edebilir.

Kodein, alkol, anestetikler, hipnotikler, sedatifler, trisiklik antidepresanlar ve fenotiyazinleri

i9eren merkezi sinir sistemi depresanlannmm merkezi depressif etkilerini gii9lendirir.

Petidin ile birlikte alman MAO inhibitorleri ag1r MSS uyansr ya da baskilanmasiyla ili~kili

olmu~tur (hipertansiyon ya da hipotansiyon dahil). Bu durum kodein ile ortaya konmam1~ olsa

da, benzer bir etkile~imin olu~masr miimkiindiir ve bu nedenle hasta MAO inhibitorleri

ahrken ya da MAO inhibitOriiniin kesilmesinden soma 2 hafta siireyle kodein kullanrmmdan

kavrmlmahdrr.

Opiat analjezikleri monoamm oksidaz inhibitOrleriyle (MAOI) etkile~ime girebilir ve

serotonin sendromu ortaya 91kar.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gene! tavsiye

Gebelik kategorisi: C

<;:ocnk dogurma potansiyeli bulunan kadmlar I Dogum kontrolii (Kontrasepsiyon) Parasetamoliin, kafeinin ve kodeinin dogurganlrk iizerine etkisi olduguna dair kanrt

bulunmamaktad1r.

Gebelik donemi

Parasetamoliin terapotik kullanrmr hakkmda yaprlan epidemiyolojik yah~malardan elde edilen

veriler, bu ilacm gebelik veya fetal/neonatal geli~me iizerinde olasr istenmeyen etkileri

konusunda onemli bir endi~eye yo! aymamaktad1r. Gebelikte doz a~rmr konusunda toplanan

prospektif veriler de malformasyon riskinde bir artr~ gostermemi~tir.

Hayvanlar iizerinde yaprlan yah~malar, gebelik I ve - veya I embriyonal I fetal geli~im lve -

veya I dogum I ve - veya I dogum somas! geli~im iizerindeki etkiler bakrmmdan yetersizdir

(bkz. 5.3). insanlara yonelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Yine de gebe kadmlara verilirken tedbirli olunmahdrr.

Kafeinin spontan dii~iik riskini artrrma olasrlrgr nedeniyle gebelerde kullamlmasr onerilmez.

GERALGiNE-K, gerekli olmadrk9a gebelik doneminde kullamlmama!rdJr.

8/18

Laktasyon diinemi GERALGiNE-K i9eriginde bulunan kodein, anne siitii aracJhgl ile bebege ge9tiginden

emziren anneler kodein kullanmamahd!L

Ureme yetenegil Fertilite Baz1 yah~malarda nonsteroidal antienflamatuvar ve ila9lann ve kafeinin fertilite iizerine

engelleyici etkisi oldugu bildirilmekle birlikte kesin sonuca vanlmamJ~liL

Parasetamoliin oral kullannm hakkmda yap1lan iireme yah~malanndan derlenen verilerde

herhangi bir malformasyon veya fenotoksisite bulgusu saptanmamJ~liL

Hayvanlarda yapilan kronik toksisite ara~!Jrmalannda parasetamoliin testikiiler atrofiye neden

oldugu ve spermatogenez iinhibe ettigi bildirilmi~tir, insanlarda fertilite iizerindeki etkisini

ara~t1ran <;ah~ma bulunmamaktadJL

4.7. Ara~ ve makine kullamm1 iizerindeki etkiler Baz1 hastalarda parasetamol, kodein ve kafein kullammma bagh olarak ba~ donmesi veya

somnolans goriilebilir. Parasetamol kullanan hastalann uyamk kalmalanm gerektiren

faaliyetler suasmda dikkatli olmalan gerekmektedir,

4.8. istenmeyen etkiler

S1khk smlflandJrmasJ a~ag1daki gibidir:

<;:ok yaygm 2>1 II 0 Yaygm;o-1/100 ve < 1/10

Yaygm olmayan 2>1.000 ve < 1/100

Seyrek ;o-1/10.000 ve < 1/1.000

<;:ok seyrek :S 1/10.000.

Bi1inmiyor ( e1deki veri1erden hareketle tahmin edilemiyor)

GERALGINE-K'ya bagh yan etkiler genellikle seyrek olarak goriiliir ve ilacm kesilmesi ile

kaybolur. 10 gram iizerinde ahnmas1 durumunda toksisite g6riilmesi muhtemeldir,

Kafeinin giinliik 520 mg'a kadar kullammmda saghkh ki~ilerde herhangi bir istenmeyen etki

tespit edilmez. Ancak kafeine hassas veya kafein kullanmayan ki~ilerde yiiksek dozlarda

kullamm1 baz1 istenmeyen etkilere yo! a9abilir, Bunlar: tremor, insomnia, irritabilite,

sinirlilik, anksiyete, ba~ agns1, kulak 9111lamasL aritmi ve ta~ikardi, diiirez, gastrointestinal

rahats1zhklar ve h1zh solunumdur,

9/18

Bu istenmeyen etkilerin giiriildiigii ki~iler GERALGiNE-Kveya kafein i<;:erikli diger ila<;:lann

kullanJmmJ durdunnahd!rlar.

Kafeinin diizenli kullannm sonras1 kullanJmma ara verilmesi, l hafta siirecek baz1

semptomlann tekrar ortaya 91kmasma sebep olabilir. Bunlar: ba~ agns1, yorgunluk ve dikkatte

azalmad1r.

Kodeinin diizenli olarak uzun siireli kullamlmasmm bag1mhhga ve tedavi kesildiginde

huzursuzluk ve irritabilite semptomlarma neden oldugu bilinmektedir.

Agn kesicilerin ba~ agnlan i<;:in uzun siire kullanJ!masJ ba~ agnlar1m daha kiitii yapabilir.

Kan ve lenf sistemi hastahklan Seyrek: Trombositopeni, trombositopenik purpura, liikopeni ve pansitopeni gibi kan say1m1

degi~iklikleri.

Bu yan etkiler parasetamol ile neden-sonu9 ili~kisi i<;:inde degildir.

(,:ok seyrek: Agraniilositoz

Bagi~Ikhk sistemi hastahklan Seyrek: Alerjik reaksiyonlar, erupsiyon, iirtiker

(,:ok seyrek: Lyellsendromu, Stevens Johnson sendromu

Bilinmiyor: Anafilaksi, bronkospazm, pozitif alerji testi, immiin trombositopeni

Psikiyatrik hastahklar: Bilinmiyor: Yiiksek dozlarda uzun siire kullammdan sonra ila9 bagJmhhgJ ula~abilir.

Sinir sistemi hastahklan Yaygm: Ba~ agns1, ba~ diinmesi, somnolans, parestezi

Bilinmiyor: Santral sinir sistemi stimiilasyonu, insomni, tremor, ensefalopati, uzun siireli

kullammda ba~ agnsmm kiitiile~mesi.

Kardiyak hastahklar Bilinmiyor: Ta~ikardi, palpitasyon

Solunum, giigiis ve mediastinal hastahklar Yaygm: Ost solunum yolu enfeksiyon belirtileri

Seyrek: Analjezik ast1m sendromu da dahil ast1m ve bronkospazm.

Gastrointestinal hastahklar Yaygm: BulantJ, kusma, dispepsi, flatulans, kann agns1, konstipasyon

10/18

Yaygm olmayan: Gastrointestinal kanama

Seyrek: ishal

Bilinmiyor: Akut pankreatit, agtz kurulugu

Hepatobiliyer hastahklar Seyrek: <;:ok miktarda almdtgmda hepatik bozukluk

Derive deri altt doku hastahklan Seyrek: Deri dokiintiisii, ka~ml!, iirtiker, alerjik Odem ve anjiyoodem, akut generalize

eksantematoz piistiilozis, eritema multiform, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidennal

nekroliz (fatal sonu<;:lar dahil).

Bilinmiyor: Terleme

Biibrek ve idrar yolu hastahklan Yaygm olmayan: Uzun siireli uygulamada papiler nekroz

Bilinmiyor: idrar yapma giivliigii

Siipheli advers reaksiyonlann raporlanmas1

Ruhsatlandtrma somas1 ~iipheli ila9 advers reaksiyonlanmn raporlanmas1 biiyiik onem

ta~tmaktadu. Raporlanma yaptlmast, ilacm yarar/risk dengesinin siirekli olarak izlenmesine

olanak saglar. Saghk meslegi mensuplannm herhangi bir ~iipheli advers reaksiyonu Tiirkiye

Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;

e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz a~tmt ve tedavisi Parasetamol: Y eti~kinlerde I 0 gram iizerinde kullamlmas1 halinde toksisite olasthgt vardtr. Dabas1, a~m

dozun zaran sirotik olmayan alkolik karaciger hastahg1 olanlarda daba biiyiiktiir. <;:ocuklarda

a~m dozu takiben karaciger hasan goreceli olarak daha seyrektir. Karaciger hiicre hasan ile

birlikte parasetamol a~m dozajmda normal eri~kinlerde 2 saat civannda olan parasetamol

yanlanma 6mrii genellikle 4 saate veya daba uzun siirelere uzar. 14C-aminopirinden soma 14CO, al!hmmda azalma bildirilmi~tir. Bu plazma parasetamol konsantrasyonu veya yanlanma

onrrii veya konvansiyonel karaciger fonksiyon testi 6lviimlerine nazaran parasetamol a~m

dozaj1 ile karaciger hiicre hasan arasmdaki ili~kiyi daha iyi gosterir.

Parasetamole bagh fulminant karaciger yetmezligini takiben geli~en akut tiibiiler nekrozdan

dolay1 bobrek yetmezligi olu~abilir. Bununla beraber, bunun insidans1 ba~ka nedenlerden

dolay1 fulminant karaciger yetmezligi olan hastalarla kar~!la~tmld1gmda bu grup hastalarda

daha s1k degildir. Seyrek olarak, ila9 aldtktan 2-l 0 giin soma, sadece minimal karaciger

toksisitesine kar~m renal tiibiiler nekroz olu~abilir. A~m dozda parasetamol alm1~ bir hastada

11/18

kronik alkol ahmmm akut pankreatit geli~mesine katkida bulundugu bildirilmi~tir. Akut a~m

doza ilaveten, parasetamoliin giinliik a~m miktarlarda ahmmdan sonra karaciger hasan ve

nefrotoksik etkiler bildirilmi~tir.

Semptom ve belirtiler:

Solgunluk, anoreksi, bulantJ ve kusma parasetamol a~m dozajmm s1k giiriilen erken

semptomlandu. Hepatik nekroz parasetamol a~m dozajmm, dozla ili~kili komplikasyonudur.

Hepatik enzimler yiikselebilir ve protrombin siiresi 12 ila 48 saat ivinde uzar, fakat klinik

semptomlar ilacm ahmm1 takiben I ila 6 giin ivinde belirgin olmayabilir.

Tedavi:

Hastay1 gecikmi~ hepatoksisiteye kar~1 korumak i<,:in parasetamol a~m dozaj1 hemen tedavi

edilmelidir. Bunun i<,:in, absorbsiyonu azaltmay1 (gastrik lavaj veya aktif kiimiir) takiben

intraveniiz N-asetilsistein veya oral metionin vennek gerekir. Eger hasta kusuyorsa veya aktif

kiimiir ile konjugasyon yap1lmJ~sa metionin kullamlmamahd1r. Doruk plazma parasetamol

konsantrasyonlan a~m dozu takiben 4 saate kadar gecikebilir. Bu nedenle, hepatoksisite

riskini belirlemek ivin plazma parasetamol diizeyleri ilav ahmmdan en az 4 saat sonrasma

kadar iilviilmelidir. Ek tedavi (ilave oral metionin veya intraveniiz N-asetilsistein) kan

parasetamol i<,:erigi ve ila<,: ahmmdan beri geyen siire J~JgJ altmda degerlendirilmelidir.

Hepatik enzim indiikleyici ilavlar alan hastalarda, uzun siiredir alkol bag1mhsJ olanlarda veya

kronik olarak beslenme eksikligi olanlarda N-asetilsistein ile tedavi e~iginin %30-50

dii~iiriilmesi iinerilir, viinkii bu hastalar parasetamoliin toksik etkilerine kar~l daha duyarh

olabilirler. Parasetamol a~m dozajm1 takiben geli~ebilecek fulminant karaciger yetmezligi

tedavisi uzmanhk gerektirir.

Kodein:

Semptomlar:

Solunum depresyonunun yam sua, merkezi sinir sistemi depresyonu da geli~ebilir. Pupillalar

<,:ok kii<,:iik boyutta olabilir ve bulant1 ve kusma sJktJr. Olas1 ancak pek muhtemel olmayan

etkiler hipotansiyon ve ta~ikardidir. Kodeinin doz a~1m1 etkileri alkol ve psikotropik ila<,:lann

e~zamanh almmas1 durumunda ~iddetlenebilir.

Tedavi

Koma veya solunum depresyonu varsa, eri~kinlerde 0.4-2 mg ve vocuklarda 0.01 mg/kg viicut

ag1rhg1 dozunda, tercihen intraveniiz olarak nalokson verilir. Yamt yoksa doz iki dakika sonra

yinelenir. Ciddi bi<,:imde zehirlenmi~ hastada daha yiiksek dozda ( 4mg) nalokson gerekebilir.

IV damar yolu ay!lmas1 miimkiin degilse veya hasta hastaneden gitme tehdidinde bulunuyorsa

solunum arresti riskini azaltmaya yard1mcJ olacag1 i<,:in intramiiskulernalokson bir altematif

12/18

olabilir. Yiiksek dozda naloksona kar~I kesin bir opioid doz a~Imi yamtJ gelmiyorsa, bir ba~ka

MSS depresam ila<;: almmi~ olmasJ veya beyin hasan varhg1 dii~iiniilmelidir.

MSS ve solunum depresyonu yinelenmesi bakimmdan hasta dikkatli gi:izlem altmda

tutulmahd1r. Nalokson dozlannm yinelenmesi gerekebilir. Bu durumda, intraveni:iz nalokson

inflizyonu yararh olabilir. Saat ba~ma ba~lang19 dozunun %60'mm uygulanmasJ yararh bir

ba~lang19 noktasidJr. IV pampa kullanarak infuzyon i<;:in 200 mikrogram/ml soliisyon

kullamlabilir ve doz klinik yamta gi:ire uyarlamr. infiizyonlar hastanm klinik durumunun s1k

degerlendirilmesinin yerine ges;memektedir.

Bilins;te bozulma varsa, as;1k bir hava yolu, yeterli ventilasyon ve oksijenasyon gecikineden

saglanmah d1r.

Hava yolu a<;:Ik tutulabiliyorsa, eri~kinlerde 350mg'dan fazla ve s;ocuklarda 5mg/kg'dan fazla

ila<;: almd1ktan somaki I saat is;inde uygulanmas1 miimkiinse, aktif ki:imiir ( eri~kinlerde 50 gr;

s;ocuklarda I 0-15 gr) uygulanmas1 dii~iiniilebilir.

Doz a~Immdan soma hasta en az 4 saat gi:izlenmelidir. Hastadaki ilerlemeye gi:ire diger

destekleyici i:inlemler ahnmahdu.

GERALGiNE-K doz a~1mmm tedavisi, antidot tedavisi is;in plazma parasetamol diizeylerinin

degerlendirmesini ve kodein ve kafein toksisitesinin belirti ve semptomlarmm semptomatik

tedavisini gerektirir.

5. FARMAKOLOJiK OZELLiKLER

5.1. Farmakodinamik i.izellikler

ATC kodu: N02BE51

Farmakoterapotik grup: Analjezikler

Etki mekanizmas1:

Parasetamol, agn giderici ve ate~ dii~iiriicii bir ila<;:tir. Agn giderici etkisini agn e~igini

yiikselterek, ate~ dii~iiriicii etkisini ise merkezi sinir sistemindeki termo-regiilasyon merkezini

etkileyerek gi:isterir.

Kafein metilksantin tiirevi bir ilas;tu. Baz1 ba~ agns1 tiplerinde beyin damarlarmm

geni~lemesinin rol oynadigJ ve kafeinin bu damarlarm daralmasmi saglayarak parasetamoliin

agn kesici etkisine katki sagladigi dii~iiniilmektedir.

Kodein merkezi olarak etkili zay1f bir analjeziktir. Kodein etkisini l.l opioid resepti:irleri

aracihgi ile gi:isterir; ancak kodeinin bu resepti:irlere affinitesi dii~iiktiir ve analjezik etkisi

13/18

morfine donii~mesine baghdu. Kodein, ozellikle diger analjezikler ile kombine edildiginde,

akut nosiseptif agnda etkin oldugu gosterilmi~tir.

5.2. Farmakokinetik iizellikler

Parasetamol:

Emilim:

Parasetamoliin absorpsiyonu ba~hca ince bagtrsaklardan pasif difiizyon ile olur. Gastrik

bo~alma, oral uygulanan parasetamo labsorpsiyonu i9in htz stmrlaytcl bir basamaktu. Doruk

plazma parasetamol konsantrasyonu formiilasyona bagh olarak genellikle oral uygulamadan

sonra 30 ila 90 dakika arasmda meydana gelir. Parasetamol degi~ken bir oranda ilk ge9i~

metabolizmasma ugrad1g1 i9in oral uygulamadan sonra sistemik dola~1mda tam olarak

bulunmaz. Eri~kinlerdeki oral biyoyararlantmmm uygulanan parasetamol miktanna bagh

oldugu goriilmektedir. Oral biyoyararlan1m 500 mg'hk dozdan sonra %63 iken, I veya 2 g

(tablet formu) dozundan sonra yakla~1k %90'a yiikselir.

Dagthm:

En yiiksek serum konsantrasyonlanna 30-90 dakika sonra ula~!ltr. 250 mg parasetamol i9eren

bir tablet ahnd1ktan 32±18 dakika (tmax) sonra 4.3+ 1.7 um/ml (Cmax) pik serum

konsantrasyonlanna ula~!ltr. Viicut stv!lanna qit miktarda dagthr. Parasetamol bir9ok viicut

SlVIsma e~it miktarda dagthr; tahmini dagthm hacmi 0.95 1/kg'dtr. Terapotik dozlan takiben

parasetamol plazma proteinlerine onemli oranda baglanmaz.

<;:ocuklardaki dagthm kinetigi (V d/F) eri~kinlerdekine benzerdir.

Biyotransformasyon:

Parasetamol karacigerde metabolize olur ve insanda 90k saytda metabolitleri tammlanmt~llr.

idrarla at!Ian major metaboliti glukuronid ve siilfat konjugat1d1r. Parasetamoliin %10 kadan

minor bir yolla sitokrom P-450 karma fonksiyonlu oksidaz sistemi (ba~hca CYP2El ve

CYP3A4) ile reaktif bir metabolit olan asetamidokinona donii~iir. Bu metabolit htzla

indirgenmi~ glutatyon ile konjuge olur ve sistein ve merkaptiirik asit konjugatlan ~eklinde

allhr. Biiyiik miktarlarda parasetamol almdtgmda hepatik glutatyon azalabilir ve vital

hepatoseliiler makromolekiillerine kovalan olarak baglanan hepatosit asetamidokinonun a~m

birikmesine yo] a9ar. Bu da doz a~1m1 durumunda goriilebilen hepatik nekroza yo! a9ar.

Eliminasyon:

Terapotik dozlardan sonra parasetamoliin plazma yanlanma omrii 1.5-2.5 saat arasmdad1r.

Tek dozu (1000 mg i.v.) takiben parasetamoliin total viicut klerensi yakla~1k 5 ml/daklkg'du.

Parasetamoliin renal klerensi idrar akl~ htzma baghdu, fakat pl-I'ya bagh degildir. Uygulanan

ilacm %4'ten daha az1 degi~memi~ parasetamol halinde atthr. Saghkh bireylerde terapotik

dozun yakla~1k %85-95'i 24 saat i9inde idrar ile at1hr.

14/18

Dogrusalhk ve Dogrusal Olmayan Durum:

Reaktif parasetamol metabolitlerinin karaciger hticre proteinlerine baglanmas1, hepatoseltiler

hasara sebep olur. Terapotik dozlarda, bu metabolitler, glutatyon tarafmdan baglamr ve

nontoksik konjugatlar olu~tururlar. Ancak masif doz a~1m1 halinde, karacigerin (glutatyon

olu~umunu kolayla~t1ran ve te~vik eden) SH-donorleri deposu ttikenir; ilacm toksik

metabolitleri karacigerde birikir ve karaciger hticre nekrozu geli~ir ve bu da, karaciger

fonksiyonunda bozulmaya ve giderek hepatik komaya kadar ilerler.

Pozolojiye uygun kullamld1gmda farmakokinetigi dogrusald1r.

Kafein: Emilim: Kafein oral uygulamadan sonra h1zla ve tamamen emilir.

Dag1hm: 30 dakika ivinde pik plazma konsantrasyonlanna ula~!l1r. 5 mg/kg'hk oral dozdan sonra 30-40 dakika i9inde Cmax' a ula~1hr. Kafeinin dag1hm hacmi 0.5 1/kg' d1r. Kafein plasentay1 asabilir ve anne siitiine ge9ebilir.

Biyotransformasyon: Kafeinin idrarla at1lan ana metabolitleri 1-meti!Urik asit, 1-metilksantin ve 5-asetilamin-6-amino-3metilurasil' dir.

Eliminasyon: Kafeinin ortalama eliminasyon yanlanma omrii 4-6 saattir. Kafein ve metabolitleritemel olarak idrarla at1hr. (%86) ve kafein olarak at!lan kls1m %2 'yi ge9mez.

Dogrusal/Dogrusal Olmayan Durum: Pozolojiye uygun kullamld1gmda farmakokinetigi dogrusald1r.

Kodein Emilim: Kodein, ag1z yolundan ahmmm1 takiben iyi ve tam olarak emilir. 15-30 dakika sonra analjezik

--- etkisi ba~lar ve bu etki 4-6 saat devam eder.

Dag1hm: Kodein, doruk plazma konsantrasyonuna 1 saat sonra ula~1r.

Biyotransformasyon: Kodein, biiyiik oranda karacigerde metabolize olur.

Eliminasyon: Norkodein, serbest ve konjuge morfin olarak idrarla atlhr.

1s I 1s

Hastalardaki karakteristik ozellikler Renal yehnezlikte farmakokinetik: 2-8 saatler arasmda ortalama plazma yanlanma i:imrii

normal ve bi:ibrek yetmezligi olan hastalarda aymdrr, fakat 8-24 saatler arasmda bi:ibrek

yetmezliginde eliminasyon htzl azahr. Kronik renal yetmezlikte glukuronid ve siilfat

konjugatlarmda belirgin birikme olur. Ana bile~igin ktsrth rejenerasyonuyla kronik bi:ibrek

yetmezligi olan hastalarda biriken parasetamol konjugatlannda bir miktar ekstra eliminasyon

olu~abilir. Kronik bi:ibrek yetmezliginde parasetamol doz arahklanm uzatmak tavsiye edilir.

Hemodiyalizde parasetamol plazma diizeyleri azalabileceginden terapi:itik kan diizeylerini

korumak i<;in ilave parasetamol dozlan gerekebilir.

Hepatik yetmezlikte farmakokinetik: Hafif karaciger hastahgr olan hastalardaki ortalama

plazma yanlanma i:imrii normal bireylerdekine benzerdir, fakat ciddi karaciger yetmezliginde

i:inemli derecede uzar (yakla~rk% 75). Bununla beraber, yarrlanma i:imriiniin uzamasmm klinik

i:inemi a<;rk degildir; <;iinkii karaciger hastahgr olan hastalarda ila<; birikmesi ve hepatoksisite

oldugu kamtlanmamr~ ve glutatyon konjugasyonu azalmamr~t1r. Kronik stabil karaciger

hastahgr olan 20 hastaya 13 giin giinde 4 g parasetamol verilmesi karaciger fonksiyonunda

bozulmaya yol a<;mamr~tu. Hafif karaciger hastahgmda i:inerilen dozlarda ahndrgmda

parasetamoliin zararh oldugu kamtlanmamr~hr. Bununla beraber, ~iddetli karaciger

hastahgmda, plazma parasetamol yanlanma i:imrii i:inemli derecede uzam1~t1r.

Y ashlarda farmakokinetik: Gen<; ve ya~h saghkh denekler arasmda farmakokinetik

parametrelerde gi:izlenen farkhhklann klinik olarak i:inemli oldugu dii~iiniilmemektedir.

Bununla beraber serum parasetamol yanlanma i:imriiniin belirgin derecede arttrgrm (yakla~rk

%84) ve parasetamol klerensinin zayrf, hareketsiz ve ya~h hastalarda saghkh gen<; ki~ilere

nazaran azaldrgrm (yakla~rk %4 7) dii~iindiiren kanrtlar vardu.

5.3. Klinik oncesi giivenlilik verileri

Akut Toksisite:

Parasetamol yeti~kin swanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten soma hafif toksik oldugu

saptanmr~tu. Farelerde ve yeni dogan sr<;anlarda i:inemli oranda daba fazla toksik olmasmm

sebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farkh bir metabolizmasmm bulunmas1 ve

yenidogan sr<;anlarda hepatik enzim sisteminin olgunla~mamr~ olmasrdrr.

Ki:ipeklere ve kedilere daha yiiksek dozlarda verildiginde kusmaya sebep olmu~tur; bu

nedenle bu hayvan cinslerinde oral LDso saptanamam1~t1r.

Kronik Toksisite:

Toksik dozlann verilmesi ardmdan deney hayvanlannda yava~ kilo art1~1, diiirez, asidiiri ve dehidratasyon ile enfeksiyonlara kar~I duyarhhk art1~1 gibi etkiler gi:izlenmi~tir. Otopsi

SJrasmda, abdominal organlarda kan aktm1 artt~I, intestinal mukoza irritasyonu gi:izlenmi~tir.

16/18

Mutajenik ve Tiimorojenik Potansiyeli:

S1s;anlarda, hepatotoksik doz diizeyinde potansiyel bir genotoksisite giizlenmi~ ve bu bulgu

dogrudan bir DNA hasan olarak degil, hepatotoksisite/miyelotoksisitenin dolayh bir sonucu

olarak as;Iklarum~tu. Dolay!s!yla, bir e~ik doz varsay!labilir.

Diyeti 6.000 ppm' e kadar olan erkek S!yanlarda yap!lan 2 y1lhk bir s;ah~mada parasetamoliin

karsinojenik aktivitesine ili~kin herhangi bir bulgu bildirilmemi~tir. Mononiikleer hiicre

liisemisi insidansmm artmasmdan dolay1 di~i s1s;anlarda baz1 karsinojenik aktivite bulgulan

siiz konusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yap1lan 2 y!lhk bir s;ah~mada ise

parasetamoliin karsinojenik aktivitesini giisteren herhangi bir bulgu saptanmam!~tlr.

U reme Toksisitesi: insanlarda kapsamh kullammdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir art!~

giizlenmemi~tir. Parasetamol hamilelik diinemlerinde de s1khkla ahnmakta olup, gerek

hamileligin seyri gerekse dogmam1~ s;ocuk iizerinde herhangi bir olumsuz etki giiriilmemi~tir.

Hayvanlarda yap!lan kronik toksisite ara~tmnalannda parasetamoliin testikiiler atrofiye neden

oldugu ve spermatogenezi inhibe ettigi bildirilmi~tir.

6. FARMASOTiK OZELLiKLER 6. 1. Y ardtmct maddelerin listesi

Tablet ~ekirdegi: Mikrokristalin seliiloz (pH 101)

M1s1r ni~astas1

Sodyum ni~asta glikolat

Povidon K30

Talk

Magnezyum stearat

6.2. Ge<;imsizlikler

Ges:erli degildir.

6.3. Raf omrii

60 ay

6.4. Saklamaya yonelik ozel tedbirler 25°C'nin altmdaki oda s1cakhgmda saklanmahd1r.

6.5. Ambalajm niteligi ve i<;erigi

20 tabletlik AI/PVC blister ambalajlarda

11 I 18

6.6. Be§eri ttbbi iiriinden arta kalan maddelerin imhast ve diger iizel iinlemler

Kullamlmamt~ olan iiriinler ya da al!k materyaller "Ttbbi Attklann Kontrolii Yonetmeligi'' ve

"Ambalaj ve Ambalaj Allklanmn Kontrolii Yonetmelikleri" ne uygun olarak imha

edilmelidir.

7. RUHSAT SAHiBi

BiOFARMA ila9 Sanayi ve Ticaret A.~

Akpmar Mah. Osmangazi Cad. No: I 56

34885 Sancaktepe I iSTANBUL

Telefon: (0216) 398 10 63 (Pbx)

Faks: (0216) 398 I 0 20

8. RUHSAT NUMARASI

9. iLK RUHSAT TARiHil RUHSAT YENiLEME TARiHi ilk ruhsat tarihi:

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENiLENME TARiHi

18/18