Kap 51 - Parathyroidea (Calcium- fosfatmetabolismen),!og!da!de!kompleksbindes!i!krystaller.!! Parathyreoideahormon(PTH)+ • Pre@pro@form:!115!aminosyrer!(signalsekvensen!kløves,!når!PTH!transporteres!indi!rER)!

ENDO: Parathyroidea og Calcium/fosfat metabolismen (Boron kap. 51) Anne Agersted, 5. sem. efterår 2013

1

PARATHYROIDEA Calcium homeostase og fosfat homeostase er koblet, da de reguleres af de samme hormoner (primært PTH og calcitriol), og da de kompleksbindes i krystaller. Parathyreoideahormon (PTH)

• Pre-‐pro-‐form: 115 aminosyrer (signalsekvensen kløves, når PTH transporteres ind i rER) • Pro-‐form: 90 aminosyrer (bearbejdes yderligere gennem den sekretoriske pathway) • Aktiv PTH-‐form: 84 aminosyrer (peptidhormon) • PTH’s receptorer (familie c, 7-‐TM) sidder på blasterne • Halveringstid: 4 min.

Parathyreoideahormon-‐relateret protein (PTHrP)

• 140 aminosyrer, produceres i flere væv • N-‐terminal homologi til Parathyreoidea-‐hormon (8 ens af 13 aa) • Binder til PTHrP/PTH-‐receptoren • Inducerer chrondrocyt proliferation og hæmmer deres mineralisering • Konstitutivt aktiv PTHrP/PTH-‐r (mutation) giver dværgvækst • Ansvarlig for hypercalcæmi hos mange cancer patienter • Essentiel for skeletdannelsen in utero

Mangel Overproduktion

Thyreoidektomi Hyperparathyreoidisme

Parathyreoidektomi Hypercalcæmi

Hypocalcæmisk tetani Osteoporose

Pseudohypoparathyreoidisme Nyresten

Osteitis Cystica ell. fibrosa

PTH’s hovedvirkninger:


2

Ca2+-‐receptorer: Forekomst: 1) Celler i gld. parathyreoidea – regulerer PTH 2) Parafollikulære C-‐celler (calcitonin) 3) Osteoblaster + osteoclaster 4) Tubulus-‐celler – regulerer Ca2+-‐udskillelsen 5) Enterocytter Mutationer: INAKTIVERENDE: 1) Heterozygote: Familiær hypocalciurisk hypercalcæmi (benign) S-‐Ca2+ høj, PTH høj, U-‐Ca2+ lav 2) Homozygote: Kræver hurtig parathyreoidectomi AKTIVERENDE: 1) Hypercalciurisk hypocalcæmi (nedsætter PTH og Ca2+-‐reabsorption i nyrer)

Calcimimetika:

• Calcium-‐Receptor agonister • Venstreforskyder dosis-‐respons kurven på Ca2+ versus PTH sekretion (se figur) • Reducerer PTH sekretion efter få timer


3

Fosfor balance:


4

AKTIVT VITAMIN D (CALCITRIOL) Vit-‐D3 dannes ud fra 7-‐dehydrokolesterol -‐ ultraviolet lys, samt ved enzymatiske processer i lever og nyre Transport:

• Bundet til Vitamin D-‐binding protein (høj affinitet for Vitamin D3, lav for previtamin, hvorfor D3 ekstraheres fra huden)

Virkninger: 1. Inducerer syntese i tarmslimhinden af calbindiner

(calcium bindende proteiner i familie med troponin/calmodulin)

2. Stimulerer Ca2+-‐H+-‐ATPaser i enterocytter 3. Mobiliserer Ca2+ ved øget knogleresorption

(overvægt af virkning på klaster) 4. Essentiel for knoglemineralisering (Engelsk syge ved mangel)

Plasma

koncentration (µg/L)

Plasma half-‐life (days)

Estimated production rate (µg/day)

1,25-‐(OH)2-‐D3 0,03 0,25 1

24,25-‐(OH)2-‐D3 2 15-‐40 1

25-‐OH-‐D3 30 15 10

Vitamin D og PTH stimulerer osteoblastiske celler til at udskille faktorer (som M-‐CSF, macrophage colony-‐stimulating factor) som forårsager forstadier til at proliferere.


5

CALCITONIN: • Peptidhormon • 32 aminosyrer • Dannes i parafollikulære celler i gl. thyroidea • Normalværdi 10-‐20 ng/L • Sænker calcium, øger U-‐Ca2+ udskillelse • Hæmmer osteoklaster

Overproduktion:

• Medullært thyreoidea-‐carcinom (tumor) • Medfører:

o Se-‐Ca falder o Se-‐fosfat falder

Distribution (mmol/L) af calcium i plasma: Total diffusible Ionized (Ca²+) Complexed to HCO3-‐, citrate, etc

1,18 0,16

1,34

Total nondiffusible (protein-‐bound) Bound to albumin Bound to globulin

0,92 0,25

1,16

Total plasma calcium 2,50 Funktioner af ekstracellulært calcium:

1. Opretholdelse af membranpotentialer 2. Neurotransmission 3. Ca2+-‐uptake i forbindelse med kontraktion og exocytose 4. Blodkoagulationen 5. Enzymaktiviteten i plasma

Calcium balance: se Documenta Physiologica, side 24


6

Fig,: Respons på faldende plasma calcium

HYPO-‐calcæmi: Hypocalcæmisk tetani:

• Paræstesier • Chvosteks tegn (kontraktion af ansigtsmuskler) • Trousseau’s tegn: Carpal-‐spasmer, ”main d’accoucheur” (afklemning ved blodtryksmåling kan provokere

spasme) • Pedal-‐spasmer • Laryngospasmer (kvælning)

• I barnealder: Mineraliseringsdefekter • Øjensymptomer: papilødem, katarakt • Kardiale: forlænget QT + ST, arytmi, Blok, insufficient

HYPER-‐calcæmi:

-‐ Mest alm. o Hjerterytmeforstyrrelser (arytmier), Nyresten, Pankreatit

-‐ Årsager: o Primær hyperparathyreoidisme o Malignitet (PTHrP) o Benign familiær hypocalcurisk hypercalcæmi


7

Knogle remodullering: • PTH’s receptorer (familie c, 7-‐TM) sidder på blasterne • Resorptionsfase: 2 uger • Genopbygning: 3 måneder • Remodellering: Findes i 5 % af knoglemassen

o Trabekulær: 20 % pr. år o Cortikal: 4 % pr. år o Børn: 100 % pr. år

Svigtende Clast-‐funktion: Osteopetrose (omvendt af osteoporose)

• Marv ↓ • Kanaler ↓ • Neurologiske forstyr.

Hæmmes af: Bisfosfonater og calcitonin Aktivering af re-‐modellering:

1) Stress af knogle (belastning)

2) Osteocytterne reagerer på strømninger i kanalerne og signalerer til ”lining cells”,

3) Som rekrutterer og differentierer clast-‐forstadierne

4) Blasterne aktiverer clasterne til resorption

Knogle resorptions hierarki:

1) Calcium behovet (PTH) 2) Mest belastede knogler afkalker mindst 3) Østrogenmangel overtrumfer mekanisk belastning


8

Hormonpåvirkning:

Bone formation Bone resorption

Stimulated by Growth hormone (constant) Insulin-‐like growth factors Insulin Estrogen Androgen Vitamin D (mineralization) Calcitonin Parathyroid hormone (intermittent)

Stimulated by Parathyroid hormone (constant) Vitamin D Cortisol

Inhibited by Cortisol

Inhibited by Estrogen Androgen Calcitonin

Måling af peptidhormoner: Koncentrationen af PTH i blodet: Kan måles ved hjælp af immunoassays mod PTH i enten radioimmunoassay (RIA) eller ELISA (enzyme linked immunoabsorbent assay). RIA: Radio Immuno Assay

1. Ved RIA blandes en bestemt mængde antistof mod hormonet med en bestemt mængde radioaktivt mærket hormon (syntetisk variant).

2. Det tilsættes varierende mængder umærket hormon, som konkurrerer med det radioaktive hormon om bindingen til antistoffet (Kompeditivt assay).

3. Ved at måle den antistof-‐bundne-‐radioaktivitet under tilstedeværelse af kendte mængder umærket-‐hormon konstrueres en standardkurve, som anvendes til at måle koncentrationen i blodet.

ELISA: Enzyme-‐linked immunosorbent assay

1. Ved ELISA anbringes antistoffet mod hormonet i en 96-‐huls mikrotiterplade (en brønd). 2. Der tilsættes kendte mængder hormon, som bindes til antistoffet. 3. Dernæst tilsættes et andet hormonantistof, som er koblet til et enzym (f.eks. peroxidase), som kan

fremkalde en farvereaktion, når der tilsættes et reagens (sandwich ELISA). 4. Jo mere hormon, der er bundet, jo stærkere bliver farven, som måles i et fotometer. 5. Ud fra en standardkurve bestemmes koncentrationen i blodet.

(I stedet for et andet antistof kan man også anvende et hormon, der er koblet til et enzym.) 6. Ved tilsætning af frit hormon vil mængden af enzymkoblet hormon bundet til antistoffet falde

(kompetitivt ELISA). Mere populært end RIA, da der ikke anvendes radioaktivt materiale

Eksamensspørgmål:

Eksamen 2013: Hvorledes måles koncentrationen af PTH i blodet. Beskriv kort princippet i assayet? Reeksamen 2013 samt S12: Beskriv princippet i et radioimmunoassay VR11-‐12: Beskriv princippet i en ELISA metode


9

Eksamensrelevante spørgsmål til Parathyroidea: Sommer alm. eksamen 2009: 3. Redegør for organismen forsvar mod faldende koncentration af calcium i plasma

4. Redegør for organismen forsvar mod faldende koncentration af fosfat i plasma og forklar hvordan det undgås at calcium-‐koncentraionen i plasma herunder stiger.

Vinter alm. eksamen 2010: 1. a) Angiv mindst 5 hormoner, som har indflydelse på knoglenydannelse og angiv hvori denne indflydelse består. 1. b) Angiv mindst 4 hormoner, som har indflydelse på knogle-‐resorption og angiv hvori denne indflydelse består.

2. Redegør for begrebet knogle re-‐modellering, herunder de indgående celletyper og for reguleringen af aktiviteten.


10

3. Redegør kort for virkningen af parathyroideahormon på calcium-‐metabolismen.

Vinter alm. eksamen 2010: 4. Redegør kort for biosyntesen af Vitamin D og for dets virkning på calcium-‐metabolismen.

5. Skitser plasmakoncentrationen af calcitonin og RTH, som funktion af plasmakoncentrationen af calcium, og redegør for mekanismen hvorved calcium får indflydelse på PTH sekretionen:

Sommer alm. eksamen 2010: 5. Angiv hvilke faktorer der regulerer omdannelsen af 25-‐OH-‐D3 til enten 1,25-‐(OH)2-‐D eller 24,25-‐(OH)2.


11

Vinter alm. eksamen 2011: 5. Ved hvilken mekanisme sikres det at resorption og formation ved knogle-‐remodellering normalt følges ad.

Sommer alm. Eksamen 2011: 2. Beskriv, hvad der forstås ved begrebet et ”hormon”, og forklar hvorfor D-‐vitamin kan betragtes som et hormon


12

Sommer alm. eksamen 2012: 4. Redegør for den kompensatoriske mekanisme, hvorved kroppen responderer på hypofosfatæmi samtidig med at plasma calcium koncentrationen er uforandret.

Sommer reeksamen 2012: 3. Nævn de vigtigste hormoner, der regulerer knogle-‐nydannelse og knogle-‐resorption.

Documents

Kap 51 - Parathyroidea (Calcium- fosfatmetabolismen),!og!da!de!kompleksbindes!i!krystaller.!! Parathyreoideahormon(PTH)+ • Pre@pro@form:!115!aminosyrer!(signalsekvensen!kløves,!når!PTH!transporteres!indi!rER)!