Kardiovaskuläres Risiko bei Diabetikern · 2019. 12. 17. · Kardio & Metabolic Update Kardiovaskuläres Risiko bei Diabetikern Kathrin Hauser FMH Endokrinologie, ... Marso SP et

Kardio & Metabolic Update

Kardiovaskuläres Risiko bei DiabetikernKathrin Hauser

FMH Endokrinologie, Diabetologie

12.12.2019

AgendaTeil 1 – DM: die Prognose verbessern

• Zahlen und Entwicklung Schweiz

• Einzelne Risikofaktoren und ihre Relevanz

• We could do better – we must do better!

• Teil 2 – Moderne Therapie: auf Herz und Niere geprüft

• ESC-Guidelines

• … und die Evidenz dazu

Teil 1

Die Prognose verbessern

Situation Schweiz – Personen mit Diabetes

Situation Schweiz – Personen mit zu hohem Cholesterin

Situation Schweiz – Personen mit Hypertonie

Übergewicht / Adipositas Kanton Thurgau

• Kohorte Schweden ~6 Jahre

• 270’000 Patienten mit DM2 vs 1’350’000

Kontrollen

• 5 kvRF: HbA1c, Albuminurie, LDL, Nikotin, BD

➢Risikofaktoren im Ziel: Effekt auf Tod und

Myokardinfarkt

Rawshani A et al, N Engl J Med 2018; Aug 16

… die Prognose verbessern!

Die Situation heute…

Multifaktorielle Behandlung bei DM

American Diabetes Association. Stark Casagrande S, et al. Diabetes Care 2013;36:2271–2279.

we must do better!

• Blutdruck ~130/80mmHg

• Statin (the lower the better!)

• HbA1c

Teil 2

ESC-Guidelines 2019:

moderne Therapie des DM2Auf Herz und Niere geprüft

SGED – Empfehlungen 2016Empfehlungen 2020: coming soon

ESC-/EASD-Guidelines 2019Diabetes-Therapie

1. Metformin

2. + GLP1- oder SGLT2-Hemmer

3. + SGLT2- oder GLP1-Hemmer (very high risk)

4. + …

ESC-/EASD-Guidelines 2019Cholesterin

ESC-/EASD-Guidelines 2019Blutdruck

Fallbeispiel 1

62-jähriger Patient

• DM2 seit 8 Jahren

• aHT seit 8 Jahren, EF 62%

• St.n. Non-STEMI 2018

• cvRF: DM, aHT, Dyslipidämie, Adipositas (BMI 32)

Medikation:

• Janumet 50/1000 1-0-1

• Gliclazid MR 60 1-0-0

• Pravastatin 40mg 1-0-0

• ASS 100 1-0-0

• Exforge HCT 1-0-0

Labor:

• HbA1c 7.2%

• LDL 2.6mmol/l

• eGFR 65ml/min

• ACR 2.4mg/mmol

Fallbeispiel 1

62-jähriger Patient


• aHT seit 8 Jahren

• St.n. Non-STEMI 2018

• cvRF: DM, aHT, Dyslipidämie, Adipositas (BMI 32)

Medikation:

• Janumet 50/1000 1-0-1

• Gliclazid MR 60 1-0-0

• Pravastatin 40mg 1-0-0

• ASS 100 1-0-0

• Exforge HCT 1-0-0

Labor:

• HbA1c 7.2%

• LDL 2.6mmol/l

• eGFR 65ml/min

• ACR 2.4mg/mmol

Fallbeispiel 1

□ Therapie unverändert weiter

□ Pravastatin abends

□ Rosuvastatin 20mg statt Pravastatin

□ Austausch von Janumet durch GLP1-Analogon und Metformin

□ Austausch von Janumet durch GLP1-Analogon und Metformin, Weglassen von Gliclazid

□ Austausch von Gliclazid durch SGLT2-Hemmer

Fallbeispiel 1


□ Pravastatin abends

□ Rosuvastatin 20mg statt Pravastatin

□ Austausch von Janumet durch GLP1-Analogon und Metformin

□ Austausch von Janumet durch GLP1-Analogon undMetformin, Weglassen von Gliclazid

□ Austausch von Gliclazid durch SGLT2-Hemmer

Publizierte cv Outcome-Studien DM2-MedikamenteStand 01/19

Hazard Ratios vs. Placebo und 95% Konfidenzintervalle

GLP1-Analoga - cvRF

HbA1c

kg

BD

HbA1c

kg

BD

GLP1-Analoga – cv Outcome

Sustain 6

3297 Patienten mit DM2

• HbA1c ≥7.0%

• Mit 0-2 OAD, ± Basal- oderMischinsulin

• ≥ 50 Jahre mit CVD (KHK, CVI, PAVK, NYHA II–III), oder CKD Stadium ≥ 3

• oder Alter ≥60 Jahre mit ≥ 1 cvRF

Leader

9340 Patienten mit DM2

• HbA1c ≥7.0%

• Mit/ohne OAD, ± Basal- oderMischinsulin

• ≥50 Jahre mit CVD oder CKD

• oder Alter ≥60 Jahre mit ≥ 1 cvRF

Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:1834–44 Marso SP et al. N Engl J Med 2016; 375:311-322

GLP1-Analoga – cv Outcome

Sustain 6

• Alter 65 Jahre, DM-Dauer 14 Jahre

• HbA1c 8.7%

• Gewicht 92 kg

• BD 135/77mmHg

• LDL 2.1mmol/l

• Männeranteil: 60%

Leader

• Alter 64 Jahre, DM-Dauer 13 Jahre

• HbA1c 8.7%

• Gewicht 92 kg (BMI 32kg/m2 )

• BD 135/77 mmHg

• LDL ???


Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:1834–44 Marso SP et al. N Engl J Med 2016; 375:311-322

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Sub

ject

s w

ith

an

eve

nt

(%)

Kaplan–Meier plot for first event adjudication committee-confirmed MACE (CV death, non-fatal MI and non-fatal stroke) using ‘in-trial’ data from subjects in the full analysis set

HR: 0.74 [95% CI: 0.58;0.95]Events: 108 semaglutide; 146 placebop

nicht tödlicher MI/CVI, cv Tod

0

1

2

3

4

5

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104

Week

Patients

with e

vent

(%) CV death

HR: 0.98 (95% CI: 0.65;1.48)

p=0.92

0

1

2

3

4

5

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104

Patients

with e

vent

(%)

Non-fatal MI

Week

HR: 0.74 (95% CI: 0.51;1.08)

p=0.12

Semaglutide

Placebo

0

1

2

3

4

5

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104

Week

Non-fatal stroke

Patients

with e

vent

(%)

HR: 0.61 (95% CI: 0.38;0.99)

p=0.04

Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:1834–44

Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:776-785


3-Punkte MACE

cv Tod

cv Outcome

cv Outcome

Myokardinfarkt

Stroke


Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz


Hosp. für Herzinsuffizienz

Composite Niere

Verschlechterung GFR

Fallbeispiel 1

Optimale Therapie

✓ Rosuvastatin (plus Ezetimibe) statt Pravastatin

✓ GLP1-Analogon + Metformin

Fallbeispiel 2

78-jährige Patientin


• Chron. Niereninsuffizienz Stadium 3a

• Hypertensive Herzkrankheit, EF 43%• Rezid. Hosp. wegen kardialer Dekompensation

• cvRF: DM, aHT, Dyslipidämie, Albuminurie, Übergewicht (BMI 29)

Medikation:

• Jentadueto 2.5/1000 1-0-1

• Co-Valsartan 160/25 1-0-0

• Torasemid 10mg 1-0-0

• Atorvastatin 40mg 1-0-0

• Amlodipin 5mg 0-0-1

Labor:

• HbA1c 6.9%

• LDL 2.4mmol/l

• eGFR 48ml/min

• ACR 4.2mg/mmol

Fallbeispiel 2


□ Sistieren / Dosisreduktion von Metformin

□ Austausch von Jentadueto durch Metformin und GLP1-Analogon

□ Austausch von Jentadueto durch Metformin und SGLT2-Hemmer

Publizierte cv Outcome-Studien DM2-MedikamenteStand 01/19

Hazard Ratios vs. Placebo und 95% Konfidenzintervalle

SGLT2-Hemmer - cvRF

HbA1c

kg

BD

Qiu, R., Balis, D., Capuano, G. et al. Diabetes Ther (2016) 7: 659-678

EMPA REG – cv Outcome

7020 Pat. mit DM2 & cv Erkrankung

Placebo vs. Empa 10mg vs. Empa 25mg

• HbA1c 7.1-9.0% mit stabiler DM-Tx

• BMI 10a

• HbA1c 8.0%

• BMI 30.5 kg/m2

• BD 135/76mmHg

• LDL 2.2mmol/l

• Albuminurie 40%


N Engl J Med 2015;373:2117-28.


N Engl J Med 2015;373:2117-28.

3-Punkte MACE


N Engl J Med 2015;373:2117-28.

SGLT2-Hemmer cv Outcome-Studien

Zelniker T. et al;Lancet 2019; 393: 31–39


mit ASCVD

Multiple RF

3-Punkte MACE


mit ASCVD

Multiple RF

Hosp. wegen HF und cv Tod


mit bekannter HF

ohne bekannte HF

Hosp. wegen HF und cv Tod

SGTL2-Hemmer und die Niere

Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 845–54

Fallbeispiel 2


□ Sistieren / Dosisreduktion von Metformin

□ Austausch von Jentadueto durch Metformin und GLP1-Analogon

□ Austausch von Jentadueto durch Metformin und SGLT2-Hemmer

Also was nun wann?!?

Zelniker TA et al. Online ahead of print. Circulation. 2019.

Fragen soweit?

SGLT2 Inhibitoren in der Prävention von Herzinsuffizienz bei Diabetikern und nicht-

Diabetikern

DAPA-HF: Studien-Design

© AstraZeneca 2019

Dapagliflozin bei Patienten mit chronischer HFrEF mit oder ohne T2D1-4

63

CV = cardiovascular; eGFR = estimated glomerular filtration rate; ESRD = end stage renal disease; HbA1c = glycated hemoglobin; HF = heart failure; HFrEF = heart failure with reduced ejection fraction; hHF = hospitalization for heart failure; KCCQ = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; LVEF = left ventricular ejection fraction; NT-proBNP = N-terminal pro B-type natriuretic peptide; NYHA = New York Heart Association; SoC = standard of care; T2D = type 2 diabetes.1. McMurray JJV et al. Article and supplementary appendix. Eur J Heart Fail. 2019;21:665-675. 2. McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1911303. Accessed September 19, 2019. 3. Study NCT03036124. ClinicalTrials.gov website. Accessed August 19, 2019. 4. McMurray JJV et al. Eur J Heart Fail. 2019;doi: 10.1002/ejhf.1548. Accessed July 16, 2019.

Target primary endpoint events:

8441

Median follow-up: 18.2 months2

Completion: July 20193

Placebo + standard of care

Dapagliflozin 10 mg + standard of care

1:1 D

ou

ble

-blin

d

4744 patients

• ≥18 years of age

• With or without T2D

• Diagnosis of symptomatic HFrEF (NYHA class II-IV) for ≥ 2 months

• LVEF ≤40% within last 12 months

• Elevated NT-proBNP

• eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2

• Stable SoC HFrEF treatment

Visit 1

(enrollment)

Day -14

Visit 2 (randomization)

Day 0Visit 6, etc.

Every 120 days

Visit 5

Day 120

Visit 3

Day 14Visit 4

Day 60

Secondary Endpoints

• Time to first occurrence of either of the components of the composite: CV death or hHF

• Total number of (first and recurrent) hHF and CV death• Change from baseline measured at 8 months in the total symptom score of the

KCCQ• Time to first occurrence of any of the components of the composite: ≥50%

sustained decline in eGFR or reaching ESRD or renal death• Time to death from any cause

Primary Endpoint

• Time to first occurrence of any of the

components of the composite: CV death or

hHF or an urgent HF visit

© AstraZeneca 2019

Einschluss und AusschlusskriterienKey Inclusion Criteria Key Exclusion Criteria

64

aThis does not apply to diuretics; diuretic dosing may be titrated to symptoms, signs, weight and other information and may thus vary. Each patient should, however, be treated with a diuretic regimen aimed at achieving optimal fluid/volume status for that individual; bCKD-EPI formula.ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB = angiotensin-receptor blocker; CABG = coronary artery bypass grafting; CKD-EPI = Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration; eGFR = estimated glomerular filtration rate; HF = heart failure; HFrEF = heart failure with reduced ejection fraction; hHF = hospitalization for heart failure; LVEF = left ventricular ejection fraction; MRA = mineralocorticoid-receptor antagonist; NT-proBNP = N-terminal pro B-type natriuretic peptide; NYHA = New York Heart Association; PCI = percutaneous coronary intervention; SBP = systolic blood pressure; T1D = type 1 diabetes;T2D = type 2 diabetes.1. McMurray JJV et al. Article and supplementary appendix. Eur J Heart Fail. 2019;21:665-675.

• Men and women ≥18 years of age, with or without T2D

• Documented diagnosis of symptomatic HFrEF for ≥2 months (NYHA class II-IV)

• LVEF ≤40% within the last 12 months

• Elevated NT-proBNP (≥600 pg/mL or ≥400 pg/mL if hHF within 12 months or ≥900 pg/mL if atrial fibrillation/flutter irrespective of hHF history)

• Optimal pharmacological and device therapy for HF

• Optimal and stablea (≥4 weeks) background standard of care for HFrEF as per local guidelines including (unless contraindicated or not tolerated): ACEI, ARB, or sacubitril/valsartan; beta-blocker; and if appropriate a MRA

• eGFRb ≥30 mL/min/1.73 m2

• Treatment within 8 weeks or intolerance to SGLT2 inhibitor

• T1D

• Symptomatic hypotension or SBP

© AstraZeneca 2019

Primärer Endpunkt: CV Tod / hHF / dringliche HF Visite1,2

65

DAPA = dapagliflozin; HF = heart failure; hHF = hospitalization for heart failure; HR = hazard ratio; NNT = number needed to treat; RRR = relative risk reduction

1. McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1911303. Accessed September 19, 2019. 2. McMurray J. Presentation at: European Society of Cardiology Congress. September 1, 2019; Paris, France.

2105931096147819172075216322582371Placebo

2106121146156020022147222123052373DAPA

32

28

24

20

16

12

8

4

0

242115 18129630No. at Risk Months from Randomization

Cu

mu

lati

ve P

erc

en

tag

e (

%)

36

HR 0.74 (0.65, 0.85)

p=0.00001

NNT = 21

DAPA

Placebo

26%

RRR

© AstraZeneca 2019

Komponenten des primären Endpunktes1,2

*Defined as unplanned hospitalization for HF or urgent HF visit requiring intravenous therapy

CV = cardiovascular; DAPA = Dapagliflozin; HF = Heart failure; HR = Hazard ratio; RRR = relative risk reduction.

1. McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1911303. Accessed September 19, 2019. 2. McMurray J. Presentation at: European Society of Cardiology Congress. September 1, 2019; Paris, France.

66

2105931096147819172075216322582371Placebo

2106121146156020022147222123052373DAPA

No. at Risk

Months from Randomization

20

15

10

5

0

242115 18129630

Cu

mu

lati

ve

Pe

rce

nta

ge

(%

)

DAPA

PlaceboHR 0.70 (0.59, 0.83)

p=0.00003

30% RRR

13.7%

10.0%

20

15

10

5

0

242115 18129630

Cu

mu

lati

ve

Pe

rce

nta

ge

(%

)

DAPA

Placebo

2346641219163620912230227923302371Placebo

2326711242166421272248229323392373DAPA

No. at Risk

Months from Randomization

HR 0.82 (0.69, 0.98)

p=0.029

18% RRR

11.5%

9.6%

Worsening HF Event* CV Death

© AstraZeneca 2019

Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz (hHF)1,2

6

7

1. McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1911303. Accessed September 19, 2019. 2. In House Data, AstraZeneca Pharmaceuticals LP. CSP D1699C00001.

DAPA 10 mg

Placebo

2125961101148319242082216822642371Placebo

2106131147156320072153222323062373DAPA 10 mg

No. at Risk Months from Randomization

20

15

10

5

0

242115 18129630

Cu

mu

lati

ve

Pe

rce

nta

ge

(%

)

25

30

HR 0.70 (0.59, 0.83)

p

© AstraZeneca 2019

Sekundärer Endpunkt: Gesamtmortalität1,2

6

8* Nominal p-value.

DAPA = Dapagliflozin; HR = Hazard ratio.

1. McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1911303. Accessed September 19, 2019.. 2. McMurray J. Presentation at: European Society of Cardiology Congress. September 1, 2019; Paris, France.

24

20

16

12

8

4

0

242115 18129630

Cu

mu

lati

ve P

erc

en

tag

e (

%)

DAPA

Placebo

2356651221163820922231227923302371Placebo

2336721243166621302251229623422373DAPA

No. at Risk Months from Randomization

HR 0.83 (0.71, 0.97)

p=0.022*

17%

RRR

Take Home

• Orale Antidiabetika sind neu Herzmedikamente

• Bei koronarer Herzkrankheit

• Bei Herzinsuffizienz

• … SGLT2-Hemmer auch Nierenmedikamente (Anmerkung der Diabetologin)

• Weitere Anpassung der Guidelines unterwegs

Fragen?

Übergewicht und Adipositas in der Schweiz

Quelle: Bundesamt für Gesundheit BAG

Anteil der weiblichen und männlichen Personen mit Übergewicht oder Adipositas nach Altersgruppe (2012)

15-24 25-49 50-64 65+ 15-24 25-49 50-64 65+

17% 28% 40% 48% 33% 54% 62% 60%

Herzinsuffizienz und Diabetes

Rawshani A et al, N Engl J Med 2018; Aug 16

Risiko für ein Ereignis bei Patienten mit DM2 und keinem RF ausserhalb des

Zielbereichs verglichen mit Patienten ohne DM

0 0.5 1 1.5 2

Death

MI

hHF

Stroke

HR (95% CI)

1.06 (1.00, 1.12)

0.84 (0.75, 0.93)

0.95 (0.84, 1.07)

1.45 (1.34, 1.57)


16.2%

14.1%

11.5%

5.1%4.2%

% E

reig

nis

als

cv E

rste

reig

nis

PAVK HF (ohne MI) non-fatal MI CVI cv Tod

Kohortenstudie mit ~1.9 Mio DM2-Patienten und Inzidenz von kardiovaskulären Erkrankungen 1

Eine häufige Kombination 2

DM2-Studien: HF-Prävalenz 10-30%

HF-Studien: DM2-Prävalenz ~30%

1. Shah AD et al. Article and appendix. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3:105-113; 2. Seferović PM et al. Eur J Heart Fail. 2018;20:853-872.


➢28% der DM2-Patienten hatten nicht diagnostizierteHF

➢Signifikant höhere Inzidenzvon undiagnostizierter HF bei folgenden Aspekten:

• Zunehmendes Alter

• WeiblichesGeschlecht

• BMI ≥30 kg/m2

• Dyspnoe

• Müdigkeit

• Bekannte aHT

No Heart Failure, 72%

Heart Failure (HFrEF), 5%

Heart Failure (HFpEF), 23%

Boonman-de Winter LJ, et al High prevalence of previously unknown heart failure and left ventricular dysfunction in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2012;55:2154–2162

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