Enantioselektive Diels-Alder-Reaktionen

1. Einleitung

In diesem Jahr j‰hrt sich der Geburtstag von Kurt Alder(1902 ± 1958), einem gro˚en Organiker des zwanzigstenJahrhunderts, zum hundertsten Mal. Seine gemeinsameEntdeckung mit Otto Diels[1] und die anschlie˚ende Entwick-lung der Diels-Alder-Reaktion ver‰nderten die Chemie undwurden 1950 mit der Verleihung des Nobelpreises f¸r Chemiean dieses Lehrer-Sch¸ler-Paar gew¸rdigt. Der Beitrag derDiels-Alder-Reaktion zur Synthesechemie war bereits 15Jahre nach ihrer Entdeckung so gro˚, dass Alder 1943 ineinem langen Aufsatz schrieb: πAny attempt at a systematictreatment of the diene synthesis (wie er seine Reaktionbescheiden nannte) must be strictly limited in its scope.™[2] Diewahre Leistungsf‰higkeit und Effektivit‰t der Diels-Alder-Reaktion begann man aber erst in den 50er und 60er Jahrenmit den eleganten Anwendungen auf die Totalsynthese vielerkomplexer Naturstoffe zu erkennen.[3] Diese Entwicklung

setzte sich im gleichen Tempo fort, und es entstanden vieleVarianten der Diels-Alder-Reaktion, darunter intramoleku-lare [4�2]-Cycloadditionen, Hetero-Diels-Alder-Reaktionensowie durch Druck oder Lewis-S‰uren beschleunigte Diels-Alder-Reaktionen.[4] M¸sste man aus dem gesamten Reper-toire, das Chemikern in der organischen Synthese zur Verf¸-gung steht, die n¸tzlichste und leistungsf‰higste chemischeReaktion ausw‰hlen, w¸rde die logische Wahl seit 1970zweifellos auf die Diels-Alder-Reaktion fallen. Ihre Anwen-dung erhˆht nicht nur die Komplexit‰t eines Molek¸ls(Molek¸lgrˆ˚e, Topologie, Stereochemie, Funktionalit‰tund Molek¸lanh‰ngsel) erheblich, sondern sie kann auch zuVerbindungen f¸hren, deren Komplexit‰t sich mit anderenleistungsf‰higen Synthesemethoden zus‰tzlich verst‰rkenl‰sst. Viele weitere Fortschritte f¸r die Anwendung dieserπgro˚en alten Reaktion™ in der Synthese sollten noch entwi-ckelt werden: Dieser Aufsatz fasst ein Forschungsprogrammzusammen, das wir in den vergangenen drei˚ig Jahren inHarvard mit dem Ziel durchgef¸hrt haben, den Umfang derDiels-Alder-Reaktion auf neue Bereiche auszudehnen, insbe-sondere auf die Steuerung der absoluten Konfiguration, undEinzelheiten des Mechanismus und der Reaktionswege vonLewis-S‰ure-katalysierten Diels-Alder-Additionen wesent-

Katalytische enantioselektive Diels-Alder-Reaktionen:Methoden, mechanistische Grundlagen, Reaktionswege und Anwendungen

E. J. Corey*

In memoriam Kurt Alder

Einhundert Jahre nach der Geburt vonKurt Alder und f¸nfundsiebzig Jahrenach der Entdeckung seiner ber¸hm-ten Reaktion, einer der bedeutendstenund faszinierendsten Umwandlungenin der Chemie, ist die Forschung aufdiesem Gebiet f¸r Chemiker in derganzen Welt noch immer ¸berra-schend, spannend, begeisternd und in-formativ. Dieser Aufsatz beruht aufVortr‰gen, die an der Universit‰t zuKˆln (Kurt-Alder-Vortrag, 1992), beimRoger-Adams-Award-Symposium 1993und anl‰sslich der B¸rgenstock-Kon-ferenz 2001 gehalten wurden. Er be-

schreibt die Forschung unserer Ar-beitsgruppe in Harvard ¸ber dieEntwicklung und das Verst‰ndnisenantioselektiver Varianten vonDiels-Alder-Reaktionen und umfasst1) die Entwicklung neuer chiraler Le-wis-S‰ure-Katalysatoren f¸r hochenantioselektive (�25:1 Enantioselek-tivit‰t) [4�2]-Cycloadditionen, 2) me-chanistische Einzelheiten und Anord-nungen in fr¸hen ‹bergangszust‰ndendieser Reaktionen, 3) den fundamen-talen Einblick in die katalytische Ak-tivit‰t und Enantioselektion bei hochenantioselektiven Diels-Alder-Reak-

tionen und 4) Anwendungen f¸r dieSynthese komplexer Molek¸le. DerAnwendungsbereich und die Leis-tungsf‰higkeit der Diels-Alder-Reak-tion haben ¸ber sieben Jahrzehntestetig zugenommen, und ein Endedieser bemerkenswerten Entwicklungist nicht in Sicht ± eine hohe Aner-kennung f¸r dieses Gebiet der Wissen-schaft und ihren gro˚en Erfinder.

Stichwˆrter: Asymmetrische Katalyse ¥Chirale Liganden ¥ Cycloadditionen ¥Lewis-S‰uren ¥ ‹bergangszust‰nde

[*] Prof. E. J. CoreyDepartment of Chemistry and Chemical Biology, Harvard University12 Oxford Street, Cambridge, MA 02138 (USA)Fax: (�1)617-495-0376E-mail : corey@chemistry.harvard.edu

AUFSæTZE

Angew. Chem. 2002, 114, 1724 ± 1741 ¹ WILEY-VCH Verlag GmbH, 69451 Weinheim, Germany, 2002 0044-8249/02/11410-1725 $ 20.00+.50/0 1725

AUFSæTZE E. J. Corey

lich genauer zu verstehen. Zun‰chst aber muss betont werden,dass w‰hrend dieser Zeit auch viele andere Forschungsgrup-pen auf dem Gebiet der Stereokontrolle und der enantiose-lektiven Synthese t‰tig waren. Auch die Entwicklung neuerReagentien und Katalysatoren f¸r andere Arten von enan-tioselektiven Reaktionen, derzeit einer der dynamischstenAspekte der Chemie, war f¸r die organische Synthese vongro˚em Nutzen.[5, 6]

2. Fr¸he Studien

Vor drei˚ig Jahren wurde eine allgemeine Prostaglandin-synthese beschrieben, die biologisch wichtige Prostaglandine(PGs) aller drei bekannten Familien aus einer gemeinsamenZwischenstufe zug‰nglich macht; ein Beispiel ist die Synthesevon PGE2, ein Prostaglandin der zweiten Familie, aus demLactonaldehyd 6 (Schema 1).[7±9] Die erste Stufe der Syn-thesesequenz war die Cu(BF4)2-katalysierte Diels-Alder-Re-aktion des Diens 1 mit 2-Chloracrylnitril 2 zu einemDiastereomerengemisch der beiden �-Chlornitrile 3, diedurch Behandeln mit Base effizient zum racemischen bicyc-lischen Keton 4 umgesetzt wurden. Diese Reaktion ist daserste Beispiel f¸r die Beschleunigung einer Diels-Alder-Addition mit einem reaktiven CuII-Salz als Lewis-S‰ure und

OMe

CN

ClCu(BF4)2

O

HO OH

(CH2)3

n-C5H11

CO2H

CN

Cl

MeO

O

O

RO

O

O

MeO

OMe

HO

CO2H

PGE2

+

4 Racemat

5 Trennung über Salzbildung

0 °C

11

11

118

8

8

912

12

1215

1

2 3

6

Schema 1. Allgemeine Synthesemethode f¸r Verbindungen der drei Pros-taglandingruppen aus einer gemeinsamen Zwischenstufe.

demonstriert die Verwendung von 2-Chloracrylnitril alsKeten‰quivalent. Es ist dar¸ber hinaus die erste katalytischeDiels-Alder-Reaktion, die f¸r die Synthese eines komplexenNaturstoffs eingesetzt wurde. Durch Baeyer-Villiger-Oxida-tion des Ketons 4, nachfolgende Lactonhydrolyse und Race-matspaltung der gebildeten S‰ure mit Ephedrin entstand diechirale Hydroxys‰ure 5. Der aus 5 leicht erh‰ltliche Lacton-aldehyd 6 wurde in mehrere PGs der ersten, zweiten unddritten Familie ¸berf¸hrt. Diese Synthese erwies sich als soeffektiv, dass sie in vielen Laboratorien zur Herstellungzahlreicher PGs und PG-Analoga eingesetzt wurde. F¸r unswar es allerdings offensichtlich, dass das Verfahren grund-s‰tzlich verbessert werden konnte, indem man die Racemat-trennung und den damit verbundenen Substanzverlust um-ging. Diese Erkenntnis und die anschlie˚ende Forschungf¸hrten zur Entwicklung der ersten hoch enantioselektivenVariante der Diels-Alder-Reaktion.

Bei dieser in Schema 2 gezeigten enantioselektiven Syn-these von PGs ¸ber das Schl¸sselintermediat 6 verwendeteman den rechtsdrehenden Acrylatester 7 von 8-Phenylmen-thol als chirales Keten‰quivalent f¸r die Diels-Alder-Reak-tion mit dem achiralen Dien 8 unter AlCl3-Katalyse.[10, 11] DieCycloaddition f¸hrte bei �55 �C in CH2Cl2 glatt in 1 h zum

Schema 2. Enantioselektive Synthese von 6 mit 8-Phenylmenthol alschiralem Auxiliar. Bn�Benzyl.

1726 Angew. Chem. 2002, 114, 1724 ± 1741

Elias J. Corey, geboren 1928 in Methuen ca. 50 Meilen nˆrdlich von Boston, studierte von1945 bis 1950 Chemie am Massachusetts Institute of Technology, wo er bei John C. Sheehan¸ber synthetische Penicilline promovierte. 1951 begann er an der University of Illinois atUrbana-Champaign als Chemiedozent und wurde 1956 zum Full Professor ernannt. Seit1959 ist er an der Harvard University t‰tig. Solange er zur¸ckdenken kann, haben ihmStudium, Abenteuer und Entdeckungen besondere Freude bereitet.

AUFSæTZEEnantioselektive Diels-Alder-Reaktionen

endo-Addukt 9, das in 89% Ausbeute und mit einerDiastereoselektivit‰t von 97:3 erhalten wurde. Durch oxida-tive C-C-Spaltung wurde 9 in das Bicyclo[2.2.1]heptenon 10¸berf¸hrt, wobei das chirale Auxiliar 8-Phenylmenthol zu-r¸ckgewonnen wurde. Das Keton 10 wurde nach bekanntenMethoden zum Iodlacton 11 (100% ee nach Umkristallisa-tion) und danach zum Lactonaldehyd 6 umgesetzt.[7, 8]

Die mechanistischen Erkenntnisse, die zur Wahl von8-Phenylmenthol als chiralem Auxiliar und zur Entwicklungdieses enantioselektiven Synthesewegs zu PGs f¸hrten, lassensich wie folgt zusammenfassen: Die Aktivierung des Acry-latdienophils 7 durch AlCl3 sollte wie in Schema 2 gezeigtdurch Koordination an das sterisch leichter zug‰ngliche freieElektronenpaar a am Carbonylsauerstoffatom erfolgen. Indiesem Komplex ist die antiperiplanare (s-trans-)Anordnungvon Vinyl- und Carbonylgruppe des Acrylats zweifelloserheblich stabiler als die synplanare (s-cis-)Form, in derstarke sterische Absto˚ung auftritt. Im Komplex 7 ¥ AlCl3(Schema 2) ermˆglicht die Lage der Phenylgruppe eineanziehende Wechselwirkung zwischen der kationischen Acry-lylgruppe und dem �-basischen Benzoidring, der so positio-niert ist, dass das elektronenarme Carbonylkohlenstoffatomgenau ¸ber dem ortho-Kohlenstoffatom des Phenylsubsti-tuenten im optimalen �-�-Abstand von ca. 3.5 ä liegt. Aufdiese Weise kann die Phenylgruppe der Steuerverbindung die[4�2]-Cycloaddition von 8 an die R¸ckseite der �,�-Acrylyl-einheit (d.h. die si-Seite von C�) blockieren und so dieBildung von 9 beg¸nstigen, indem das Dien zur Addition andie Vorderseite (re-Seite von C�) gezwungen wird.[12] Wieaufgrund dieser ‹berlegung zu erwarten war, ist die Stereo-selektivit‰t der Reaktion von 8 mit Menthylacrylat unter dengleichen Bedingungen wie f¸r die Bildung von 9 verh‰lt-nism‰˚ig gering. An dieser Stelle muss ein weiterer wichtigerPunkt erw‰hnt werden, der den ‹bergangszustand f¸r denvorgeschlagenen Reaktionsweg betrifft: Im ‹bergangszu-stand f¸r die Addition des Diens 8 an die �,�-Doppelbindungvon 7 ¥ AlCl3 bleibt das Carbonylkohlenstoffatom des Acrylat-restes ‰u˚erst elektronenarm, sodass eine starke anziehendeWechselwirkung zwischen der benachbarten �-elektronenrei-chen Phenylgruppe und diesem Carbonylkohlenstoffatomaufrechterhalten wird. Damit beg¸nstigt die Phenylgruppedes Auxiliars direkt den ‹bergangszustand, der zum vorherr-schenden Diels-Alder-Produkt 9 f¸hrt.[13]

3. Enantioselektive Diels-Alder-Reaktionen mitchiralen Diazaaluminolidinen als Katalysatoren

Die Idee, �-elektronenreiche aromatische Gruppen zurStabilisierung bestimmter Strukturen in ‹bergangszust‰ndeneinzusetzen und durch seitliche Abschirmung f¸r Stereose-lektivit‰t zu sorgen, diente als vielversprechender Ansatz f¸rdie Entwicklung enantioselektiver Katalysatoren f¸r Diels-Alder-Reaktionen. Diese Idee trug zum Teil zur Entdeckungeiner neuen Art katalytischer enantioselektiver Diels-Alder-Reaktionen bei, wie in Schema 3 an einem Beispiel gezeigt ist.Das Bis(trifluormethansulfonamid) (Bis(triflamid)) von(S,S)-1,2-Diphenyl-1,2-diaminoethan reagiert mit Trimethyl-aluminium in 1,2-Dichlorethan zumDiazaaluminolidinkataly-

OBn

N

O

O

O

OBn

O

I

HO

O

NSO2CF3CF3SO2NAl

Ph Ph

Me

HBnO

NO O

O

O

BnOH

[O]

11 (100% eenach Kristallisation)

–78 °C, 10 h

10 Mol-%

14 (96% ee94% Ausbeute)

+

1. H2O2, OH–

2. I2

8

13

12

10

Schema 3. Katalytische enantioselektive Diels-Alder-Reaktion f¸r dieallgemeine Synthese von Prostaglandinen.

sator 12. Die Umsetzung von 8mit 3-Acryloyl-1,3-oxazolidin-2-on 13 in Gegenwart von 10 Mol-% 12 liefert effizient daschirale Diels-Alder-Addukt 14 (96% ee).[14±16] Der Bis(trifla-mid)-Ligand kann leicht f¸r die Wiederverwendung zur¸ck-gewonnen werden, sodass nur 10 Mol-% des billigen Trime-thylaluminiums in diesem Verfahren verbraucht werden, das¸ber die ¸blichen Zwischenstufen 10 und 11 einen ausge-zeichneten Weg zu PGs bietet.

Wegen der hohen Effizienz und der Neuartigkeit der Diels-Alder-Reaktion 8� 13�14 sind deren mechanistische Ein-zelheiten von gro˚em Interesse. Das Diazaaluminolidin liegtim Festzustand als Dimer vor, dessen rˆntgenkristallogra-phisch bestimmte Struktur Abbildung 1A zeigt.[17] Wie die1H-, 13C- und 19F-NMR-Spektren belegen, existiert diesesDiazaaluminolidin auch in CH2Cl2-Lˆsung als Dimer.[17] InGegenwart von einem oder mehreren æquivalenten 13 bildetder Diels-Alder-Katalysator aber einen 1:1-Komplex, dessenbevorzugte Konformation durch Tieftemperatur-1H- und -13C-NMR-Analyse (einschlie˚lich NOE) bestimmt wurde (Ab-bildung 1B). Interessant ist, dass in dieser Anordnung des 1:1-Komplexes die Metall-komplexierte Carbonylgruppe und einaromatischer Ring direkt gegen¸ber liegen, was zu dermˆglichen Anordnung im ‹bergangszustand in Abbil-dung 2A f¸hrt, die mit der beobachteten Enantioselektivit‰tin Einklang ist.[17] Abbildung 2B zeigt eine andere Anord-nung im ‹bergangszustand, die nicht ausgeschlossen werdenkann. Auch wenn den NMR-Spektren zufolge die Konfigura-tion in Abbildung 2A bevorzugt ist, kann die Hauptreaktiondurchaus ¸ber eine Nebenkomponente des Systems wie die inAbbildung 2B verlaufen. Dieses Problem tritt bei der Analy-se der mechanistischen Abl‰ufe von enantioselektiven Reak-tionen immer wieder auf und ist tats‰chlich ein Hauptpro-blem beim Design neuer enantioselektiver Katalysatoren undReagentien. Es ist eine der interessantesten Herausforderun-gen auf dem Gebiet der mechanistischen Chemie. F¸r den

Angew. Chem. 2002, 114, 1724 ± 1741 1727

AUFSæTZE E. J. Corey

S

CF3

Me

AlN

N

CF3

O

SO2

N

O

O

Hc

Hb

Ha

Hf

Hd

He

O2

B)

S

S

S

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AlAl

CF3O

ON

N

O O

CF3

N

CF3

Me

OO

N

CF3

OO

Me

A)

6

4

3 2

1

5

+5% NOE

Abbildung 1. A) Dimere Struktur des Katalysators 12 im festen Zustandund in Lˆsung. B) Durch Tieftemperatur-1H-NMR-Analyse ermittelteStruktur des Komplexes aus 12 und 13.

O

CF3

Me

AlN

N

SO2

SO2N

OO

CF3

H OBn

S

CF3

Me

AlN

N

CF3

O

SO2

N

O

O

OBn

H

O2

A)

B)

Abbildung 2. Beg¸nstigte (A) und weniger beg¸nstigte Anordnung (B) imfr¸hen ‹bergangszustand f¸r die Bildung von 14.

‹bergangszustand in Abbildung 2A spricht ferner die Tatsa-che, dass der Austausch der beiden Phenylgruppen imKatalysator gegen Cyclohexylreste zu einer katalytischenReaktion f¸hrt, die nicht enantioselektiv ist. Au˚erdem liefertder Ersatz der beiden Phenylgruppen durch die elektronen-reicheren 3,5-Dimethylphenylgruppen einen Katalysator, derin mehreren Diels-Alder-Reaktionen, darunter solchen mitN-Arylmaleinimiden als Dienophilen, sogar zu noch hˆherenEnantioselektivit‰ten f¸hrt.

Die Diels-Alder-Reaktion von 2-Methoxybutadien mitdem N-Arylmaleinimid 15 in Gegenwart von 20 Mol-% desKatalysators 16 (Ar� 3,5-Dimethylphenyl) in Toluol bei�78 �C lieferte das Addukt 17 in 96% Ausbeute und mit�97% ee (Schema 4); seine absolute Konfiguration wurde

MeO

N

O

O

Me

Br

CF3SO2NAl

NSO2CF3

Me

Ar Ar

O

N

OH

HO

Me

Br O

O

O

a b

N

O

O

a b

Me

N

O

O

H

HMeO

Me

Br

Br

+15

16

17

Ar = 3,5-Dimethylphenyl

18 19 15

Schema 4. Enantioselektive Synthese von 17 und 18 durch Koordinationdes Katalysators an das Elektronenpaar a von 15.

durch saure Hydrolyse zum kristallinen Keton 18 und an-schlie˚ende Rˆntgenbeugungsanalyse bestimmt.[18] F¸r dieoptimale Enantioselektivit‰t ist die ortho-Substitution an derN-Arylgruppe des Maleinimids unbedingt erforderlich. Diesl‰sst darauf schlie˚en, dass die sterische Abschirmung ent-scheidend ist, indem sie die Komplexierung des Katalysatorsan das freie Elektronenpaar b verhindert. Verwendet mananstelle von 15 das Maleinanhydrid 19, entsteht das zuge-hˆrige Addukt mit sehr niedriger Enantioselektivit‰t(�20% ee), mˆglicherweise weil der Katalysator 16 an dasfreie Elektronenpaar b von 19 koordiniert oder aber aufgrundeines gemischten Reaktionspfades unter Koordination an aund b.

Eine Tieftemperatur-2D-1H-NMR-Analyse des 1:1-Kom-plexes von 16 mit dem Dienophil N-(2-tert-Butylphenyl)ma-leinimid in CD2Cl2 bei �73 �C ergab NOE-Verst‰rkungen(Abbildung 3), aus denen sich die gezeigte Anordnung im

SO2

CF3

CH3

AlN

N

CF3

SO2

N

O

O

Me

Me

MeMeHα

Hβ

Me1

Me

Me

H

H1H

H

–15%

+13%

–10%–6%

–5% –2.3%

Abbildung 3. 1H-NMR-NOE-Verst‰rkungen im 1:1-Komplex von 16 mitN-(2-tert-Butylphenyl)maleinimid.

1728 Angew. Chem. 2002, 114, 1724 ± 1741

AUFSæTZEEnantioselektive Diels-Alder-Reaktionen

‹bergangszustand der Diels-Alder-Reaktion ableitet.[18] Die-se Anordnung f¸hrt zu optimalen �-�-Wechselwirkungenzwischen der Al-koordinierten Carbonylgruppe und dem C2-Atom der benachbarten 3,5-Dimethylphenylgruppe. Abbil-dung 4A zeigt die Anordnung im fr¸hen ‹bergangszustand,die von diesem Komplex wie in Abbildung 3 dargestellt zumexperimentell erhaltenen Produkt 17 f¸hrt. Eine andereAnordnung im fr¸hen ‹bergangszustand (Abbildung 4B)kˆnnte ebenfalls zu 17 f¸hren, ist aber mit starken Ab-sto˚ungen verbunden und daher vermutlich nicht von Be-deutung.[18]

SO2

CF3

Me

AlN

N

CF3

S

N

O

O

OO

H

H

RMe

Me

Me

Me

Me

O

A)

S

CF3

Me

AlN

N CF3

S

N

O

OH

H OO

O O

OMe

Me

Me

R

Me

Me

B)

O

Abbildung 4. Beg¸nstigte (A) und weniger beg¸nstigte Anordnung (B) imfr¸hen ‹bergangszustand f¸r die Reaktion von 2-Methoxybutadien mit 15und dem Katalysator 16 zum Produkt 17.

Der Nutzen enantioselektiver Diels-Alder-Reaktionen vonachiralen N-Arylmaleinimiden mit dem chiralen Katalysator16 wurde anhand der enantioselektiven Totalsynthese vonGracilin B und C, zwei strukturell neuartigen marinen Natur-stoffen, belegt (Schema 5).[19] Der Schl¸sselschritt dieserSynthese ist die anf‰ngliche Diels-Alder-Reaktion mit demKatalysator 16, der die Umsetzung von 2-Trimethylsilylme-thylbutadien und N-(2-tert-Butylphenyl)maleinimid zum chi-ralen Addukt 20 (89% Ausbeute, 95% ee) steuert. Imweiteren Syntheseverlauf werden die Maleinimidkohlenstoff-atome von 20 zur zentralen Tetrahydrofuran-Untereinheitvon Gracilin B oder C; die Cyclohexeneinheit liefert dieKohlenstoffatome f¸r die beiden anellierten F¸nfringe. Wiebei den in Schema 1 ± 3 dargestellten PG-Synthesen bleibt derim Diels-Alder-Schl¸sselschritt gebildete Sechsring nicht alssolcher in der Zielverbindung erhalten. Dies ist ein inte-

O

O

O

O

H

HH

H

AcO

AcO

NAr

O

O

O

O

O

O

H

HH

H

AcO

AcO

NAr

H

H

O

O

PhCH3, – 78°C, 12 h

89%, 95% ee

+

Ar = 2-tert-Butylphenyl

Gracilin C Gracilin B

Schlüsselschritt

16

20

TMS

TMS

Schema 5. Herstellung der Schl¸sselverbindung 20 f¸r die Synthese vonGracilin B und C durch katalytische enantioselektive Diels-Alder-Reak-tion. Ac�Acetyl, TMS�Trimethylsilyl.

ressantes und inzwischen nicht ungewˆhnliches πstrategischvorausschauendes™ Merkmal von retrosynthetisch geplantenSynthesen komplexer Verbindungen, das auf dem bemer-kenswerten Potential von Diels-Alder-Reaktionen beruht,vielseitige Zwischenstufen zu bilden, die auf dem Weg zurEndverbindung grundlegend ver‰ndert werden kˆnnen.

4. Oxazaborolidine als chirale Katalysatoren

Die Verwendung chiraler Oxazaborolidine als Katalysato-ren f¸r die enantioselektive Reduktion von Ketonen durchBorane hat sich als wertvolle Synthesemethode erwiesen.[20]

Auch bei der Anwendung auf andere Reaktionen scheint dasOxazaborolidinsystem ein betr‰chtliches Potential zu haben.Unsere Erfahrung, wonach benachbarte �-elektronenreichearomatische Gruppen Diels-Alder-Reaktionen in eine be-stimmte stereospezifische Richtung lenken, f¸hrte zur Unter-suchung von N-Arylsulfonyltryptophanen als Liganden f¸renantioselektive Diels-Alder-Reaktionen, da der Indolringein starker �-Elektronendonor ist. (S)-N-p-Toluolsulfonyl-tryptophan wurde wie in Schema 6 gezeigt zum B-n-Butyl-oxazaborolidin 21-Bu umgesetzt.[21] Analog kˆnnen die B-Methyl- und B-Phenylderivate 21-Me und 21-Ph hergestelltwerden. Das Oxazaborolidin 21-H ¥ THF ist durch Umsetzenvon N-p-Toluolsulfonyltryptophan mit einer Lˆsung von BH3

in THF und anschlie˚endes Entfernen des Lˆsungsmittels imVakuum erh‰ltlich. Nur 5 Mol-% des Katalysators 21-Bugen¸gen, um die Reaktion von Cyclopentadien mit 2-Brom-acrolein bei�78�C inCH2Cl2 zu beschleunigen und zu steuern,sodass das 2R-Addukt 22 enantioselektiv (ca. 200:1) in hoherAusbeute gebildet wird.[21] æhnlich gute Ergebnisse werden

Angew. Chem. 2002, 114, 1724 ± 1741 1729

AUFSæTZE E. J. Corey

NH OH

NH

O

SO2Me

BuB(OH)2

Br

CHO

NB

O

NH

O

R

SO2Me

CHO

Br

R

94%

+

Toluol/THF2:1

Rückfluss6 h

21-Bu5 Mol-%

CH2Cl2 , –78 °C

30 min 22 (R /S 200:1

exo/endo 96:4)

21-Bu: R = nBu21-Me: R = Me21-Ph: R = Ph21-H: R = H

HH

Schema 6. Herstellung der Oxazaborolidine aus (S)-N-p-Toluolsulfonyl-tryptophan und Anwendung in einer hoch enantioselektiven Diels-Alder-Reaktion.

mit 2-Chloracrolein erhalten. Die Umsetzung von 2-Methyl-oder 2-Ethylacrolein mit Cyclopentadien liefert das 2R-Addukt mit einer Selektivit‰t von 98:2. Aus sterischenGr¸nden entsteht bei diesen Reaktionen hoch selektiv dasAddukt mit exo-orientierter Formylgruppe. Dagegen verl‰uftdie entsprechende Umsetzung von Cyclopentadien mit Acro-lein unter den gleichen Bedingungen mit entgegengesetzterund niedriger Enantioselektivit‰t (30:70) bez¸glich des Enalszum endo-Formyladdukt.[21] Die mechanistischen Gr¸nde f¸rdiesen Unterschied werden nachfolgend besprochen.

Die in Schema 6 skizzierte katalytische Diels-Alder-Reak-tion ist f¸r Synthesen sehr n¸tzlich. Der in geringen Anteilenvorliegende diastereomere endo-Aldehyd, der 22 verunrei-nigt, kann durch R¸hren mit der ‰quivalenten Mengew‰ssriger Silbernitratlˆsung bei Raumtemperatur leicht ent-fernt werden, da er wesentlich reaktiver ist als 22 (wegen derexo-Orientierung des Broms) und wasserlˆsliche Produkteliefert. Der Bromaldehyd 22 ist eine sehr vielseitige Zwi-schenstufe, die sich zu zahlreichen anderen Verbindungenumsetzen l‰sst (Schema 7).

F¸r die Umwandlung von 22 in hoch enantiomerenreines(�99%) Bicyclo[2.2.1]hepten-2-on wurden zwei sehr effi-ziente Methoden entwickelt (Schema 8). Das Oxazaborolidin21-Bu katalysiert ferner hoch enantioselektive Diels-Alder-Reaktionen von 2-Chlor- oder 2-Bromacrolein mit Furan,2-Methylbutadien oder 2-Triisopropylsilyloxybutadien.[21±24]

In Schema 9 ist die Anwendung des Katalysators ent-21-Bubei der enantioselektiven Synthese von Prostaglandinenzusammengefasst.[24] Diese Methode eignet sich wegen ihrerEinfachheit und Effizienz gut f¸r die Produktion im Gro˚-ma˚stab. Die Katalysatorvorstufe (R)-N-p-Tosyltryptophanist billig und kann leicht zur¸ckgewonnen und wiederver-wendet werden.

Die Modellvorstellung, die zur Entwicklung der enantiose-lektiven Diels-Alder-Katalysatoren 21 f¸hrte, l‰sst sich wie

COOH

Br

O

Br

O

CH3

CH3

COOEt

OH

O

Br

O

CH3

CHO

Br

1.N

aBH 4

/EtO

H2.

NaO

H

2. P

CC

aq. NaC

lO2 1.

CH 3

Li

K2 C

O3 , 23°C

NaOEt/EtOH 23°C

22

Schema 7. Einige Umwandlungen des Diels-Alder-Addukts 22. PCC�Pyridiniumchlorochromat.

OH

NOH

CN

OH

O

O

NH2OHTHF/H2OCHO

Br

1N NaOH

Pb(OAc)4K2CO3

Br

OH

OH

HO

CH2Cl2

15 h

Pyridin,TsCl

97%

23 °C

23 °C, 1 h

86% (2 Stufen)

0 °C92%

Dioxan/H2O∆, 16 h87%

pH 4

NaBH49:1 THF/H2O0°C, 15 min 100%

22

Schema 8. Effiziente Synthesewege zu chiralem Bicyclo[2.2.1]hepten-2-on. Ts� p-Toluolsulfonyl.

folgt zusammenfassen: Wenn das dienophile �,�-Enal an dieSeite des Boratoms in 21 koordiniert, die sich in cis-Stellungzum 3-Indolylmethylsubstituenten befindet, kann die �-basi-sche Indoleinheit das �-acide koordinierte Dienophil durchinterne �-Komplexierung stabilisieren (Schema 10). In die-sem Komplex kˆnnen Indol- und �,�-Enaleinheit eineparallele Orientierung in dem f¸r �-Wechselwirkungen idea-len Abstand von ca. 3.5 ä einnehmen. Die sterische Ab-schirmung durch den Indolring w¸rde eine Seite des �,�-

1730 Angew. Chem. 2002, 114, 1724 ± 1741

AUFSæTZEEnantioselektive Diels-Alder-Reaktionen

OBn

CHO

Br

BnO

O

BnO

CHO

Br

1. ent-21-Bu (5 Mol-%)

2. AgNO3 (5 Mol-%)

10, 99% ee

+

CH2Cl2, –78 °C, 10 h, 85%

99% ee (>99% exo)

1. H2NOH·HCl THF/H2O, pH 42. TsCl, Pyridin3. 1N NaOH 23 °C

Schema 9. Katalytische enantioselektive Synthese des Prostaglandin-Schl¸sselintermediats 10.

Schema 10. Vorgeschlagene Anordnung im fr¸hen ‹bergangszustand der21-Bu-katalysierten enantioselektiven Addition von 2-Bromacrolein anCyclopentadien.

Enals vor dem Angriff durch das Dien sch¸tzen. Durch dieAnordnung im fr¸hen ‹bergangszustand der Reaktion dess-cis-�,�-Enalkomplexes mit Cyclopentadien l‰sst sich diekorrekte absolute Konfiguration des Produkts 22 richtigvorhersagen. Dieses Modell wird auch durch die folgenden,experimentell erhaltenen Ergebnisse gest¸tzt:[24] 1) Die Zu-gabe von 2-Bromacrolein zum Katalysator 21-Bu in CH2Cl2bei�78 �C f¸hrt augenblicklich zu einer orangeroten F‰rbung(‰hnlich der des Indol/1,3,5-Trinitrobenzol-Gemischs inCH2Cl2), was f¸r eine �-Acceptor/Donor-Wechselwirkungspricht. 2) Katalysatoren, in denen die 3-Indolylmethylgruppevon 21-Bu durch einen Phenyl- oder Isopropylrest ersetzt ist,katalysieren die Diels-Alder-Reaktion zwar effektiv, wirkenaber nur schwach enantioselektiv und beg¸nstigen sogar dasEnantiomer von 22. 3) Wie nach der Anordnung im ‹ber-gangszustand (Schema 10) zu erwarten ist, beschleunigt und

kontrolliert der aus N-Tosyl-(�S,�R)-�-methyltryptophan er-haltene Katalysator 23-Bu (Abbildung 5) die Bildung desAddukts 22 ebenso wirksam wie 21-Bu. Als Katalysator f¸rdie Reaktion von Cyclopentadien und 2-Methylacrolein ist er

Abbildung 5. NOE-Verst‰rkungen im Komplex des Katalysatos 23-Bumit2-Methylacrolein.

sogar noch etwas enantioselektiver als 21-Bu. Die Konfigura-tion des Komplexes aus dem Katalysator 23-Bu (Abbil-dung 5) und 2-Methylacrolein wurde NMR-spektroskopisch,insbesondere durch Tieftemperatur-2D-1H-NOESY-Messun-gen, untersucht.[24] Die NMR-Daten belegen, dass der Kata-lysator-Aldehyd-Komplex konformativ recht starr ist und dieMolek¸lgeometrie der in Abbildung 5 gezeigten nahe kommt(Diederwinkel HC�C�H� 55�). Wie die chemischen Verschie-bungen f¸r die Aldehydeinheit (verglichen etwa mit demstatischen Methylacrolein-BF3-Komplex) und ihr scharfesSpektrum belegen, ist die Aldehydkomplexierung auf derNMR-Zeitskala bei 210 K rasch reversibel. Dass 2-Methyl-acrolein an der dem Indolring benachbarten Seite des Bor-atoms komplexiert wird, zeigt die leuchtend orangerote Farbedes Komplexes bei 210 K, die beim Erw‰rmen auf 250 Kverschwindet und beim Abk¸hlen wieder erscheint. DieseFarbe, die einer breiten Absorption zwischen 400 und 600 nmentspricht, l‰sst auf eine �-Komplexierung zwischen demIndolring als �-Donor und dem koordinierten Aldehydschlie˚en, die in Einklang mit der in Abbildung 5 gezeigtenAnordnung und einem Abstand von ca. 3.5 ä zwischenDonor- und Acceptoranteil ist. Ein weiterer Hinweis auf dieN‰he von koordinierter Aldehyd- und Indoluntereinheit imKomplex ist die Verschiebung des 1H-NMR-Signals f¸r dieCH3-Gruppe von 2-Methylacrolein im 1:1-Gemisch mit 23-Buzu hˆherem Feld bei abnehmender Temperatur (von ��1.79 ppm bei 262 K zu �� 1.46 ppm bei 188 K in CD2Cl2),die im Gegensatz zur Tieffeldverschiebung des Methylsignalsbei abnehmender Temperatur in einem 1:1-Gemisch aus2-Methylacrolein und BF3 steht.

Da die NMR-Daten darauf schlie˚en lassen, dass dieAssoziation von �,�-Enal und Katalysator auf der NMR-Zeitskala rasch reversibel ist, stehen nat¸rlich auch dieKomplexe der s-cis- und s-trans-Form des �,�-Enals in einemschnellen Gleichgewicht; die Enantioselektion basiert letzt-endlich darauf, dass der s-cis-Komplex 24a schneller reagiertals der s-trans-Komplex 24b (Abbildung 6). Offenbar ist derReaktionsweg ¸ber 24a auch deshalb bevorzugt, weil der‹bergangszustand f¸r die Anlagerung von Cyclopentadien

Angew. Chem. 2002, 114, 1724 ± 1741 1731

AUFSæTZE E. J. Corey

Abbildung 6. s-cis(24a)- und s-trans-Komplex (24b) von 2-Bromacroleinmit dem Diels-Alder-Katalysator 23-Bu.

mit geringerer sterischer Absto˚ung verbunden ist als der von24b. Insbesondere die sp2�sp3-Umwandlung der �- und �-Kohlenstoffatome im ‹bergangszustand von 24b verursachteine erhebliche Absto˚ung zwischen dem �-Brom-Substituen-ten und dem Indolring, der die N‰he wegen der anziehendenWechselwirkung mit dem elektronenarmen Formylkohlen-stoffatom im ‹bergangszustand beibeh‰lt. Im ‹bergangszu-stand von 24a tritt diese Brom-Indolring-Absto˚ung nichtauf. Das dem Formylkohlenstoffatom n‰chstgelegene Indol-atom ist in den Komplexen 24a und 24b das Stickstoffatom.Diese Struktur entspricht elektronisch (im HOMO-LUMO-Sinn) der im kristallinen Indol-1,3,5-Trinitrobenzol-Kom-plex[25] und ist daher ideal, um die N‰he zwischen Formyl-und Indoluntereinheit aufrechtzuerhalten. Insgesamt expo-nieren der s-cis- und der s-trans-Komplex (24a bzw. 24b) demAngriff durch das Dien entgegengesetzte Seiten des Dieno-phils; die Enantioselektivit‰t der Reaktion ist eine Folge desbetr‰chtlichen Energieunterschieds zwischen den ‹bergangs-zust‰nden, wobei der zum s-cis-Komplex 24a gehˆrige ‹ber-gangszustand energie‰rmer ist. In diesem Zusammenhang istbesonders interessant, dass der 2-Methylacrolein-BF3-Kom-plex nur in der s-trans-Konfiguration vorliegt, wie wir amfesten Zustand (durch Rˆntgenbeugung) und in CH2Cl2-Lˆsung (durch Tieftemperatur-13C- und -1H-NMR-Spektro-skopie) nachweisen konnten.[26] Auch die niedrige Enantio-selektivit‰t der 21-Bu- oder 23-Bu-katalysierten Reaktion vonCyclopentadien mit Acrolein ist mit dieser reaktionsmecha-nistischen Analyse zu 24a und 24b in Einklang.

Weitere Einblicke in die Details der enantioselektivenDiels-Alder-Reaktionen von �,�-Enalen mit Dienen in Ge-genwart der chiralen Katalysatoren 21 und 23 lieferten dieRˆntgenstrukturanalysen von BF3-Komplexen mit Formyl-verbindungen, darunter das erw‰hnte 2-Methylacrolein.[27]

Diese Untersuchungen lie˚en eine neue Art von Wasser-stoffbr¸ckenbindung erkennen, die durch die allgemeinenStrukturen 25 und 26 beispielhaft wiedergegeben ist (Ab-bildung 7).[27b] Insbesondere die BF3-Komplexe mit Benzal-dehyd, 2-Methylacrolein, 2,3-Methylendioxybenzaldehyd undDimethylformamid nehmen im Kristall eine bevorzugte Kon-figuration ein, in der die Formylgruppe und eine B-F-Bindung

O

R

H B

FF

FO

R

H B

OY

X

R'

+

– –

+

25 26Abbildung 7. Beispiele f¸r Formyl-C-H ¥¥¥ F- und Formyl-C-H ¥¥¥O-Was-serstoffbr¸cken.

wie in 25 coplanar (ekliptisch) sind. Die H ¥¥¥ F-Abst‰nde indiesen Komplexen betragen 2.35 ± 2.36 ä und sind eindeutigkleiner als die Summe der H- und F-Van-der-Waals-Radien(2.67 ä).[28] Eine Formyl-C-H ¥¥¥O-Wasserstoffbr¸cke wie in26 trat in mehreren Kristallstrukturen auf, darunter der desCatecholborbromid-Dimethylformamid-Komplexes.[27b] DieFormyl-C-H ¥¥¥O-Abst‰nde in diesen Komplexen liegen zwi-schen 2.41 und 2.59 ä und sind damit ebenfalls deutlichkleiner als die Summe der Van-der-Waals-Radien (2.72 ä).[28]

Diese Formyl-C-H ¥¥¥ F- und Formyl-C-H ¥¥¥O-Bindungenkˆnnen als induzierte oder kooperative Wasserstoffbr¸ckenbetrachtet werden, da die Koordination einer Formylgruppean Bor gleichzeitig dazu f¸hrt, dass das Formylprotonpositiver und ein elektronegatives Atom am Boratom nega-tiver wird.[29, 30] Die Formyl-C-H ¥¥¥ X-Wasserstoffbr¸ckescheint bei vielen Arten von Lewis-S‰ure-katalysierten enan-tioselektiven Reaktionen ein wichtiger Ordnungsfaktor zusein.[29, 30] Die Anordnungen in den fr¸hen ‹bergangszust‰n-den f¸r die Oxazaborolidin-katalysierten Diels-Alder-Reak-tionen von 2-Bromacrolein (Schema 10, Abbildung 5) ent-halten die Formyl-C-H ¥¥¥O-Wasserstoffbr¸cke als entschei-dendes Ordnungselement zus‰tzlich zu den obenbesprochenen Faktoren. Die Ber¸cksichtigung der Formyl-C-H ¥¥¥O-Wasserstoffbr¸cke bei der Formulierung dreidi-mensionaler Strukturen f¸r ‹bergangszust‰nde f¸hrte zueinem besseren Verst‰ndnis der Hauptgr¸nde f¸r die Enan-tioselektivit‰t auch vieler anderer katalytischer Reaktio-nen,[30] eine Tatsache, die zum Vertrauen in ihre G¸ltigkeitund ihren Vorhersagewert beitr‰gt.

5. Anwendung von chiralen Oxazaborolidinen inMehrstufensynthesen

Den Nutzen der Oxazaborolidinkatalysatoren 21 und 23belegen mehrere Anwendungen in zielgerichteten Synthesen,von denen hier drei zusammengefasst sind. In Schema 11 isteine sehr effektive enantioselektive Synthese des Phytohor-mons Gibberellins‰ure 35 skizziert. Die Diels-Alder-Reak-tion des Diens 27 mit 2-Bromacrolein in Gegenwart desKatalysators 21-Bu bei �78 �C lieferte das Addukt 28 mit99% ee.[23] Der �-Bromaldehyd 28 wurde anschlie˚end in dasentsprechende �-Brommethylketon 29 ¸berf¸hrt, aus demdurch reduktive Methoxycarbonylierung der exo-Methylester30 entstand. Die Thermolyse des aus 30 erhaltenen Trime-thylsilylenolethers 31 f¸hrte unter Cope-Umlagerung zueinem �-Ketoester, der durch Erhitzen mit NaCl in Dime-thylsulfoxid zum Hydrindanon 32 demethoxycarbonyliertwurde. 32 wurde ¸ber das tricyclische Keton 33 und das

1732 Angew. Chem. 2002, 114, 1724 ± 1741

AUFSæTZEEnantioselektive Diels-Alder-Reaktionen

tricyclische Dien 34 zu Gibberellins‰ure 35 nach einer fr¸herentwickelten Methode umgesetzt.[31±33]

Die Schl¸sselschritte einer kurzen enantioselektiven Total-synthese von Cassiol 39, einem raren, sehr wirksamen Anti-tumorwirkstoff, sind in Schema 12 wiedergegeben.[23] Ausdem durch Wittig-Reaktion erhaltenen Dienon 36 wurde daszugehˆrige Dien 37 hergestellt, das durch Diels-Alder-Reak-tion mit 2-Methylacrolein in Gegenwart von 23-H ¥ THF alsKatalysator in CH2Cl2 bei �78 �C mit 97% ee zum Addukt 38umgesetzt wurde. Cassiol 39 war aus 38 ¸ber eine einfachevierstufige Sequenz zug‰nglich. Mit der in Schema 12 skiz-zierten Methode l‰sst sich Cassiol mit einer normalenLaborausr¸stung in Grammmengen herstellen. Wie anhanddes mechanistischen Modells f¸r die Diels-Alder-Reaktion(Schema 10) vorhergesagt wurde, liefert der Katalysator 21-Bu wegen der Absto˚ung zwischen dem B-Bu-Substituentenund dem terminalen Substituenten an der 1,3-Dienunterein-heit das Addukt mit niedrigerer Enantioselektivit‰t. Auch mitdem Katalysator 21-H ist die Enantioselektivit‰t etwasniedriger als mit 23-H (94 bzw. 97% ee).[23] Die Verwendungdes tert-Butyldimethylsilyloxy-Analogons des Triisopropyl-siloxytriens 37 in der Diels-Alder-Reaktion ergab schlie˚licheinen erheblich niedrigeren Enantiomeren¸berschuss.[23]

Die erfolgreiche enantioselektive Synthese von Cassiolermutigte uns, die schwierigere Synthese von Eunicenon A 51anzugehen (Schema 13).[34] Ausgehend von Geranylgeranyl-acetylen 40 wurde zun‰chst das 1,4-disubstituierte Dien 44hergestellt. Daf¸r verwendeten wir 2-Anisyldimethylsilylli-thium, ein neues, aus dem Disilan 43 erh‰ltliches Silyllithium-reagens. Wie bei der Synthese von Cassiol (Schema 12)musste der Katalysator 23-H eingesetzt werden, um f¸r dieDiels-Alder-Reaktion des 1,4-disubstituierten Diens 44 mit

OTIPS

O

O

O

O

O

CHO

CH3

O

PPh3

OTIPS

O

CH3

OCH3

O

H

H

CHO

O O

OH

OHCH3

CH 3

O

HO

38, 97% ee

1. ∆ (86%)

1. LDA2. TIPSOTf (>99%)

+

(83%)

2. I2 (90%)

36

39

37

23-H·THF

Schema 12. Enantioselektive Totalsynthese von Cassiol 39. LDA�Li-thiumdiethylamid, TIPS�Triisopropylsilyl.

Angew. Chem. 2002, 114, 1724 ± 1741 1733

OHHO

CO

O

Me COOH

H

COOCH3

Br

OTMS

COCH3

Br

Br

Br CHO

Br

CHO

Br

Br

H

OBr

OMEM

H

HO

H

OMEM

O

COOCH3

Br

CH 3

O

35

1. MeLi (85%)2. PCC

1. Li+C10H8–

2. NCCOOCH3

(73%)

TMSOTfEt3N

1. ∆2. NaCl

+(81%)

DMSO(71%)

28, 99% ee

.

Al2O3(86%)

(99%)

27

21-Bu

29

303132

33 34Schema 11. Enantioselektive Totalsynthese von Gibberellins‰ure 35. MEM�Methoxyethoxymethyl, Tf�Trifluormethylsulfonyl.

AUFSæTZE E. J. Corey

2-Bromacrolein eine hohe Enantioselektivit‰t zu erzielen.Mit diesem Katalysator wurde das gew¸nschte Addukt 45 inCH2Cl2 bei �78 �C regiospezifisch (wegen des starken Elek-tronendonoreffekts des Silylsubstituenten) in 85% Ausbeuteund mit 97% ee gebildet. Der �-Bromaldehyd 45 wurde zum

Epoxid 46 und anschlie˚end ¸ber die drei in Schema 13angegebenen Schritte zum Hydroxyketal 47 umgesetzt. DerEinsatz der 2-Anisyldimethylsilylgruppe in dieser Syntheseerwies sich als vorteilhaft bez¸glich Ausbeute und Enantio-selektivit‰t der Diels-Alder-Addition und war auch f¸r die

1734 Angew. Chem. 2002, 114, 1724 ± 1741

ICOOMe R

OBz

COOMeR

Si

OMe

Si

MeO

MeLi, CuCNHMPA/THF –50 °C, 70%

R

Si

OMe

23-H·THFR

Si

O

OMe

R

Si

CHOBr

OMe

OMe

OMe

SeCN

NO2

, PBu3

R

OO

O

OH R

O

O

O

R

OO

OH

OH

O

R COOMe

O

OH

COOMe

O

[Cp2ZrHCl], THF, RT;ZnCl2, [Pd(PPh3)4]

1. DIBAL-H THF, 0 °C2. BzCl, CH2Cl2 Pyridin, DMAP

96%

2-BromacroleinCH2Cl2, –78 °C

(85% Ausbeute, 97% eeendo/exo >98:2)

1. NaBH4 THF/H2O2. NaOMe iPrOH –30 → 0 °C

77%

1. 3N LiOH EtOH/iPrOH 70 °C2. TFA, CH2Cl2; KF, KHCO3 H2O2 THF/MeOH

kat. CSA, THF

Al(OtBu)3tBuOOH

Toluol, RT

88%

41 (R = (E,E)-Farnesyl)40 42

Benzol, 75 °C;H2O2, THF, 0 °C

Pd(OAc)2(10 Mol-%)CO (1atm)

MeOH86%

NaIO4, CSAMeOH/H2O

RT

98%

43

444546

47 48 49

5051

75%

62%

82%

3.

R =

(E,E)-Farnesyl

Schema 13. Enantioselektive Totalsynthese von Eunicenon A 51. Bz�Benzoyl, Cp�Cyclopentadienyl, CSA�Camphersulfons‰ure, DIBAL�Diisobu-tylaluminium, DMAP�Dimethylaminopyridin, HMPA�Hexamethylphosphors‰ureamid.

AUFSæTZEEnantioselektive Diels-Alder-Reaktionen

Umwandlung 46�47 entscheidend, denn sie ermˆglicht dieHydroxydesilylierung unter milden Bedingungen ohne uner-w¸nschte ænderungen an anderen Teilen des Substrats.[34]

Vervollst‰ndigt wird die Synthese von 51 durch selektiveOxidation (47�48), Wasserabspaltung (48�49), katalytischeMethoxycarbonylierung (49�50) und hydrolytische Glycol-spaltung (50�51), bei denen es sich um jeweils hochspezifische Reaktionschritte handelt (Schema 13).

6. Acidit‰tssteigerung bei chiralen Lewis-S‰uren

Die Anlagerung zweiz‰hniger oder hˆher koordinierenderchiraler Liganden an ein Lewis-acides Metall verringertnormalerweise dessen Lewis-Acidit‰t, weil Elektronendichteim Allgemeinen vom Ligand auf das Metall ¸bertragen wird.Die Entwicklung chiral koordinierter Lewis-S‰uren mit un-verminderter Acidit‰t erfordert einen anderen Ansatz alsden, der in den vorangegangenen Abschnitten dieses Auf-satzes beschrieben wurde. Zur Herstellung chiraler super-reaktiver Lewis-S‰uren wurde eine erfolgreiche Syntheseme-thode eingef¸hrt (Schema 14).[35] Ein wesentlicher Punkt

Schema 14. Synthese der kationischen Lewis-S‰ure 54.

dabei war die Annahme, dass der kationische Komplex 54 ¥BBr4� auch dann eine sehr starke Lewis-S‰ure ist (in derGrˆ˚enordnung von BF3), wenn er einen zweiz‰hnigenLiganden tr‰gt. Die Umsetzung des terti‰ren Aminotrime-thylsilylethers 52 mit BBr3 (1 ± 1.6 æquiv.) in CH2Cl2 bei�78 �C lieferte Bromtrimethylsilan und ein Gleichgewichts-gemisch der beiden cyclischen Oxazaborinane 53 und 54a.Durch Behandeln dieses Gemischs mit einem Silbertetra-arylboronat entstand das zugehˆrige Tetraarylboronat 54b.Unter Verwendung von 10 Mol-% 54a oder 54b reagiertCyclopentadien mit zahlreichen �,�-Enalen in CH2Cl2 auchbei �94 �C mit sehr guter Ausbeute und Enantioselektivit‰tzu den entsprechenden Diels-Alder-Addukten (Tabelle 1).

Schema 15 zeigt den absoluten stereochemischen Reak-tionsverlauf und die vermutete Anordnung in dem fr¸hen‹bergangszustand 55. Die Konformation der kationischen

NB

O

OHBr

Br

H H

Me

Me

Me

Me

Ar4B

BrCHO

BrH

O

N

O

Ar

ArBBr

BBr4

Me

MeCH2Cl2, –94 °C, 15 min(LA+BBr4

–)

22, 99% Ausbeute, 95% ee

Ar =

(Ar = C6H5, 90% ee)

+54a

55

Schema 15. Enantioselektive Diels-Alder-Reaktion von Cyclopentadienmit 2-Bromacrolein zum Addukt 22, das mˆglicherweise ¸ber den fr¸hen‹bergangszustand 55 entsteht.[35]

Einheit von 55 gleicht derjenigen, die rˆntgenkristallogra-phisch f¸r das ¸ber interne Wasserstoffbr¸cken gebundeneHydrobromid des Aminoalkohols von 52 ermittelt wurde.[35]

Das koordinierte s-trans-�,�-Enal ist so orientiert, dass eineoptimale Formyl-C-H ¥¥¥O-Wasserstoffbr¸cke und �-elektro-nische Wechselwirkung zwischen dem Formylkohlenstoff-atom und der benachbarten aromatischen Donorgruppemˆglich ist. Die Ann‰herung des Diens an die sterischzug‰ngliche Seite des �,�-Enals f¸hrt zum Hauptenantiomer22. Mit 54b (aber nicht mit 54a) kˆnnen sogar verh‰lt-nism‰˚ig reaktionstr‰ge Diene wie 1,3-Butadien und 1,3-

Angew. Chem. 2002, 114, 1724 ± 1741 1735

Tabelle 1. Enantioselektive Diels-Alder-Reaktion von 1,3-Cyclopentadienmit �,�-unges‰ttigten Aldehyden (CH2Cl2, �94 �C, 2 h), katalysiert durchdie kationische Lewis-S‰ure 54.[35]

Dienophil Kat. exo :endo Ausb.[%]

ee [%](Konfig.)

Produkt

54a 94:6 99 95 (2R)54b 91:9 99 98 (2R)

54a 88:12 99 90 (2S)54b 89:11 98 87 (2S)

54a � 98:2 99 9154b � 98:2 99 96

54a � 98:2 88 8954b � 98:2 97 89

54a � 98:2 99 9654b � 98:2 97 82

AUFSæTZE E. J. Corey

Cyclohexadien mit 2-Bromacrolein in hoher Ausbeute (99%)und mit ausgezeichneter Enantioselektivit‰t (93 ± 98% ee) inDiels-Alder-Addukte ¸berf¸hrt werden.[35]

Die mechanistischen und stereochemischen Vorstellungen,die zur Entwicklung des kationischen Katalysators 54 f¸hrten,dienen nicht nur dem Verst‰ndnis der Enantioselektivit‰t beikatalytischen Diels-Alder-Reaktionen, sondern ermˆglichenaufgrund ihrer Vorhersagekraft auch das Design neuerwirksamer Katalysatortypen. Die Annahme, dass �-elektro-nenreiche aromatische Ringe bestimmte Diels-Alder-‹ber-gangszust‰nde selektiv stabilisieren, f¸hrte beispielsweise zurWahl der 3,5-Dimethylphenylgruppe als Ar-Substituent f¸rden Katalysator 54. In ‹bereinstimmung mit unseren Leit-prinzipien konnte experimentell nachgewiesen werden, dass54 tats‰chlich ein erheblich selektiverer Katalysator ist als dasPhenylanalogon. Man kann sicher die Feststellung treffen,dass die Entdeckung neuer Katalysatoren derzeit eher durchdie f¸r die experimentelle Pr¸fung und Durchf¸hrung benˆ-tigte Zeit eingeschr‰nkt wird als durch den Designvorgangselbst. In diesem Sinn sind die j¸ngsten Fortschritte beikatalytischen enantioselektiven Reaktionen wirklich revolu-tion‰r. Kurt Alder h‰tte sich wohl kaum vorstellen kˆnnen,welches Ma˚ an Raffinesse seine πDiensynthese™ erreichenwird.

7. Katalytische enantioselektive Diels-Alder-Reaktionen mit zweiz‰hnigen Dienophilen

Eine andere Strategie, die Reaktivit‰t eines Katalysator-Dienophil-Komplexes so zu steigern, dass die Umsetzung mitreaktionstr‰gen Dienen mˆglich wird, besteht im Prinzipdarin, ein einz‰hniges Dienophil durch ein zweiz‰hnigesæquivalent zu ersetzen. Diese Art der katalytischen enantio-selektiven Diels-Alder-Reaktion, f¸r die in Schema 16 einige

R

H

O N O

OH

R N O

OO

O

O

O

TiCl2

OH

Ph

Me

H

Ph Ph

Ph Ph

+

56c: R = Ph, (72% Ausbeute, 88:12 endo / exo, 64% ee (endo))

56b: R = Me, (87% Ausbeute, 92:8 endo / exo, 91% ee (endo))

56a: R = H, (93% Ausbeute, 96:4 endo / exo, 64% ee (endo))

5857 (0.1 Äquiv.)56

+

Schema 16. Katalytisches Diels-Alder-Verfahren von Narasaka et al.[36]

Beispiele angegeben sind, ist Gegenstand der bahnbrechen-den Forschungen von Narasaka et al.[36] Anders als bei derDiels-Alder-Reaktion von N-Acrylyloxazolidinonen (sieheSchema 3 und Abbildung 3) verl‰uft die Bildung der Addukte58 mit dem Narasaka-System ¸ber eine zweiz‰hnige Koor-dination der N-Acrylyloxazolidinone 56 an den Katalysator57.[36] Obwohl 57 keine sehr starke Lewis-S‰ure ist, sorgt dieZweiz‰hnigkeit des koordinierenden Dienophils 56 f¸r eineausreichende Komplexierung und Aktivierung, um bei �10bis �50 �C angemessene Reaktionsgeschwindigkeiten f¸r die

Diels-Alder-Addition zu liefern. Die durch 1H-NMR-Datenbelegte Struktur von 57[36] und der zweiz‰hnige Charakter desDienophils 56 lassen darauf schlie˚en, dass der katalytischeProzess ¸ber die Addition des Diens an einen Oktaederkom-plex aus 56 und 57 verl‰uft. Da es zehn mˆgliche diastereo-mere Oktaederkomplexe gibt (und doppelt so viele, wennman s-cis- und s-trans-Konformer des Dienophils ber¸ck-sichtigt), ist es recht bemerkenswert, dass bei diesem Systemsogar noch m‰˚ige Enantioselektivit‰t beobachtet wurde.

Weil es wichtig ist, die mechanistischen und strukturellenGrundlagen f¸r eine derartige Enantioselektivit‰t zu kennenund wir uns f¸r die Theorie katalytischer enantioselektiverDiels-Alder-Prozesse interessierten, dehnten wir unsere Un-tersuchungen auf das Narasaka-System aus und erhielteninteressante Ergebnisse.[37] Wie aus Tabelle 2 hervorgeht,f¸hrte der Austausch der Phenylgruppe im Narasaka-Systemdurch den �-basischeren 3,5-Dimethylphenylrest zu demverbesserten Katalysator 59, der deutlich hˆhere Enantiose-lektivit‰ten lieferte. Die Bedeutung der �-Basizit‰t desArylsubstituenten geht auch aus Tabelle 3 hervor, in der die

1736 Angew. Chem. 2002, 114, 1724 ± 1741

Tabelle 2. Verbesserter Katalysator 59 f¸r das Diels-Alder-Verfahrennach Narasaka et al.

R1

H

O N O

O

R2

H

R1 N O

OO

R2

O

O

O

TiCl2

OH

Et

Et

H

Ar

Ar

Ar

Ar

Me

Me

Toluol

(20 Mol-%)

+

59: Ar =

59

R1 R2 T [�C], t [h] Ausb. [%] endo :exo ee [%] (endo)

H H � 40, 12 80 95:5 94H BnOCH2 � 30, 12 83 � 99:1 95Me H � 10, 8 92 93:7 93COOEt H � 30, 8 90 81:19 91

Tabelle 3. Enantioselektivit‰t der Reaktion von N-Acrylyloxazolidinonmit Cyclopentadien in Abh‰ngigkeit von der Arylgruppe im Katalysator60.

O

O

O

TiCl2

OH

Et

Et

H

Ar Ar

Ar Ar60

Ar T [�C], t [h] Ausb. [%] endo :exo ee [%] (endo)

Ph[a] � 50, 12 70 93:7 73�-Naphthyl[a] � 50, 36 86 93:7 686-MeO-�-Naphthyl[a] � 50, 40 76 90:10 823,5-Me2Ph (59)[a] � 40, 12 80 95:5 943,5-(CF3)2Ph[b] � 50, 20 81 92:8 683,5-Cl2Ph[b] � 50, 18 75 93:7 44

[a] Katalysatorherstellung: 1) Diol�Ti(OiPr)4; 2) SiCl4. [b] Katalysator-herstellung aus Diol und TiCl4 in Ether, Entfernen des Solvens im Vakuum,Zugabe von Toluol und Verdampfen im Vakuum.

AUFSæTZEEnantioselektive Diels-Alder-Reaktionen

Ergebnisse mit einer Reihe von Katalysatoren mit variieren-der Arylgruppe zusammengefasst sind.[37] Die ‹berlegenheitdes Katalysators 59 (Ar� 3,5-Dimethylphenyl) gegen¸ber 60(Ar� 3,5-Bis(trifluormethylphenyl) oder Ar� 3,5-Dichlor-phenyl) ist ein ¸berzeugender experimenteller Hinweis dar-auf, dass die Arylgruppe als benachbarter �-elektronenrei-cher Substituent die Enantioselektivit‰t erhˆht und dar¸berhinaus im ‹bergangszustand eine stabilisierende und sterischabschirmende Funktion hat. Eine ¸berzeugende Darstellungder Anordnung im fr¸hen ‹bergangszustand f¸r den enan-tioselektiven Verlauf im Narasaka-System ist in Abbildung 8wiedergegeben.[37]

O

O

O

TiO

ON

O

Cl

Me

O

Me

H

H

HH

HMe

Me

Cl

Me

Me

Me Me

Abbildung 8. Mˆgliche Anordnung im fr¸hen ‹bergangszustand f¸r die[(RO)2TiCl2]-katalysierte Diels-Alder-Reaktion im Narasaka-System.

Ein anderer effektiver Katalysator, der f¸r enantioselektiveDiels-Alder-Reaktionen mit N-Acrylyloxazolidinonen alsDienophilen entwickelt wurde, basiert auf den leicht zug‰ng-lichen chiralen Bisoxazolinen 61 und 62 (Abbildung 9).[38, 39]

Die Metallkomplexe dieser starren Liganden ergeben Kata-lysatoren mit gut definierter Molek¸lkonfiguration, die f¸r

N N

OOMeMe

Ph Ph

N N

OOMeMe

Ph Ph

Me

Me

Me

Me

61 62Abbildung 9. Chirale Bisoxazolinliganden f¸r die enantioselektive Metall-katalyse.

eine Reihe von wichtigen Reaktionen sehr vielversprechendsind. Der Komplex aus 62 mit Magnesiumiodid oder Magne-siumtetraphenylborat katalysiert die Reaktion von Cyclopen-tadien mitN-Acryloyloxazolidinon in CH2Cl2 bei�50 �C zumAddukt 63 (Schema 17) mit einer Enantioselektivit‰t von95.5:4.5 und einer endo/exo-Selektivit‰t von 98:2 (84%Ausbeute).[39] Die absolute Stereochemie dieser Reaktion istin Einklang mit der erwarteten beg¸nstigten Anordnung imfr¸hen ‹bergangszustand (Schema 17), in der das tetraedri-sche Magnesium das zweiz‰hnige Dienophil bindet undaktiviert und die Abschirmung durch den Phenylring f¸r dieseitenselektive Addition an die s-cis-Form des Dienophilssorgt.[39] Der CuII-Komplex von 62 katalysiert die analogeReaktion selektiv zum Enantiomer von 63, wie nach demVerlauf ¸ber den quadratisch-planaren Komplex von 61 ¥ CuII

mit dem Dienophil zu erwarten ist.[40] Auch der Komplex von

N O

O O

NO

NO

H

Ph

H

PhMg

O

N

OO

H

CON O

O

2+

· 2 X¯62·Mg2+

+

(10 Mol-%)

63

Schema 17. Eine durch den kationischen Magnesiumkomplex von 62katalysierte enantioselektive Diels-Alder-Reaktion.[39]

61 mit Eisen(���)-iodid ist ein wirksamer Katalysator f¸r dieSynthese von 63, die vermutlich ¸ber den kationischenOktaederkomplex [61 ¥ FeI2 ¥N-Acryloyloxazolidinon]� ver-l‰uft.[38] Ein interessantes Merkmal dieser drei Katalysator-systeme ist, dass eine kationische Form des Metallkomplexesbenˆtigt wird, um die Reaktion zu beschleunigen. NeutraleVerbindungen sind wegen der Elektronendonoreigenschaftdes zweiz‰hnigen Bisoxazolinliganden offenbar nicht ausrei-chend Lewis-acid. Diese Ergebnisse unterstreichen denbedeutenden Einfluss von Ligand und Ladung auf diekatalytische Effizienz.

8. Enantioselektive Diels-Alder-Reaktionen mitChinonmonoketalen

Mehr als sechs Jahrzehnte diente die Diels-Alder-Reaktionals leistungsf‰hige Methode zum Aufbau von funktionalisier-ten cis-Decalinen aus Chinonen als Dienophilen. Es sind vieleSynthesen komplexer Naturstoffe beschrieben, in denen dieChinon-Diels-Alder-Reaktion eingesetzt wird, um eine ersteAnordnung von Ringen und Stereozentren festzulegen, diejeweils Ausgangspunkt f¸r die Umformung zur angestrebtenEndverbindung durch eine Reihe nachfolgender selektiverReaktionen ist. Beispiele hierf¸r umfassen einige der bemer-kenswertesten Leistungen der pr‰parativen Chemie wie dieSynthese von Steroiden, Reserpin, Ibogamin, Dendrobin,Gibberellins‰ure, Trichodermol und Euonyminol.[41]

In all diesen F‰llen entstand durch die anf‰ngliche Diels-Alder-Reaktion ein racemisches Addukt, aus dem die Syn-these des chiralen Naturstoffs nur ¸ber eine zwischengeschal-tete Racemattrennung mit damit verbundenem Substanzver-lust (�50%) mˆglich war. ‹ber viele Jahre gab es keineMethode, die Chinon-Diels-Alder-Reaktion als Schl¸ssel-schritt dieser Synthesen so auszuf¸hren, dass sie enantiose-lektiv zu chiralen Addukten f¸hrt. Diese methodische L¸ckebeginnt sich nun zu schlie˚en.[42, 43] Einige Entwicklungen imZusammenhang mit dem Mikami-Katalysator, einem rotenTiIV-binol-Komplex unbekannter Struktur, sind in Schema 18zusammengefasst.[42] Der Mikami-Katalysator scheint chlo-ridfrei zu sein und �-Oxobr¸cken zwischen mindestens zwei

Angew. Chem. 2002, 114, 1724 ± 1741 1737

AUFSæTZE E. J. Corey

O

O

O

O

Et

TBSO

ROH

OH

OMe OMeOH

OHH

H

H

HEt

TBSO

O

OH

+

76%, 85% ee

+

62%, 87% ee

1. R-Mikami-Kat. (10 Mol-%) CH2Cl2

2. LiAlH4

1. R-Mikami-Kat. (30 Mol-%) Toluol

2. NaBH4

K. Mikami et al.:[42a,b]

J. D. White et al.:[42c]

+ [Cl2Ti(OiPr)2]

4-Å-MSCH2Cl2, 1 h, RT

R-Mikami-Kat.

binol

Schema 18. Herstellung des Mikami-Katalysators und Anwendung inenantioselektiven Diels-Alder-Reaktionen von Chinonen. TBS� tert-Bu-tyldimethylsilyl.

Ti-Einheiten zu enthalten. Als Minimalstruktur k‰me der �2-verbr¸ckte Komplex binol-Ti(�2O,�2O)Ti-binol infrage.

J¸ngere Untersuchungen bei uns in Harvard konzentrier-ten sich auf die Verwendung von 1,4-Chinonmonoketalen (dieim Wesentlichen 1,4-Chinon‰quivalente sind) anstelle derentsprechenden Chinone, und zwar aus den folgendenGr¸nden: 1) Die Monoketale sollten Lewis-basischer sein.2) Die Addukte der Monoketale d¸rften nicht so leichtaromatisieren wie die 1,4-Chinonaddukte, die aus diesemGrund schwierig zu handhaben sind (wenn nicht mindestenseiner der Substituenten an den 6,6-Anellierungspositioneneine abgewinkelte Nichtwasserstoffgruppe ist). 3) Die Mono-ketale f¸hren zu Addukten, in denen eine der beidenCarbonylgruppen des 1,4-Chinons bereits gesch¸tzt ist, wo-durch nachfolgende selektive Umwandlungen erleichtertwerden. 4) Die Monoketale sind synthetisch entweder durchoxidative p-Ketalisierung von Phenolen oder aus 4,4-Dimeth-oxy-2,5-cyclohexadienonen durch Transketalisierung zug‰ng-lich.[44] Die 4,4-Dimethoxy-2,5-cyclohexadienone selbst eig-neten sich nicht als Dienophile. Deutlich besserer Ergebnissewurden mit Ethylen- (z.B. 64 ; Tabelle 4) oder Neopentyl-monoketalen (z.B. 65 ; Tabelle 5) erzielt. Der Katalysatorwurde durch einst¸ndiges R¸hren ‰quimolarer Mengen von(S)-binol und [Cl2Ti(OiPr)2] in CH2Cl2 bei 23 �C in Gegenwartvon Molekularsieb hergestellt. Nach Zugabe des Diens unddes Dienophils erfolgte die Umsetzung in 16 h bei 23 �C, undes wurden sehr gute Ausbeuten, Enantioselektivit‰ten undendo/exo-Selektivit‰ten erhalten.[45] Die Verwendung von

wasserhaltigem 4-ä-Molekularsieb war entsprechend fr¸he-rer Ergebnisse bei katalytischen En-Reaktionen entschei-dend.[42, 46, 47] Ohne oder mit getrocknetem Molekularsiebverliefen die Umsetzungen langsamer und weniger effizient.Die Ergebnisse f¸r die Reaktion des Ethylenketals 64 mitdem S-Mikami-Katalysator (5 Mol-%) in CH2Cl2 bei 23 �Csind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die Enantioselektivit‰ten(81 ± 84% ee) waren mit Butadien und 2,3-Dimethylbutadienetwas niedriger als mit (E)-1,3-Pentadien (98%). Mit demNeopentylmonoketal 65 wurden noch bessere Ergebnisse alsmit dem Ethylenketal 64 erhalten (Tabelle 5).

Die Diels-Alder-Addukte von Chinonmonoketalen sindvon grˆ˚erem synthetischen Nutzen als die entsprechendenChinonaddukte, weil sie stabiler sind und zwischen denbeiden Carbonylgruppen wegen der bereits vorliegendenMonoketal-Schutzgruppe unterschieden werden kann. DasAddukt 66 kann daher leicht und selektiv in das trans-verkn¸pfte Isomer 67 und in den verbr¸ckten Iodether 68¸berf¸hrt werden ± Umsetzungen, die mit dem entsprechen-den Chinonaddukt nicht mˆglich sind (Schema 19).[44] Diehier beschriebenen Fortschritte bei enantioselektiven Diels-

Schema 19. Umwandlungen des chiralen Chinonmonoketaladdukts 66.

1738 Angew. Chem. 2002, 114, 1724 ± 1741

Tabelle 4. Enantioselektive Diels-Alder-Reaktionen des Chinonmonoke-tals 64 mit Dienen, katalysiert durch (S)-binol-TiIV/4-ä-Molekularsieb.

OMe

OOO O

HO

Me

H

R

(S)-binol–TiIV

4-Å-MS(5 Mol-%)+

CH2Cl2, RT, 16 h

5 Äquiv.

64

Dien

Dien Produkt Ausb. [%] ee [%]

97 98

91 81

88 84

91 84, 72[c]

[a] endo :exo �98:2. [b] Umsetzung 72 h bei �20 �C. [c] Regioisomerenge-misch (53:47).

AUFSæTZEEnantioselektive Diels-Alder-Reaktionen

Alder-Reaktionen von Dienen mit Chinonmonoketalen mitdem Mikami-Katalysator sind ein gro˚er Ansporn f¸r dieEntwicklung anderer Katalysatoren f¸r diese und ‰hnlicheSysteme, z.B. einfache �,�-Enone, die eine einzigartige,st‰ndige Herausforderung sind.

9. Asymmetrische Diels-Alder-Reaktionen,katalysiert durch CF3SO3H-aktivierte chiraleOxazaborolidine

Die chiralen Oxazaborolidine 69 (Schema 20) sind sehrn¸tzliche Katalysatoren (z.B. mit R�H, Me, nBu oder Ar)f¸r die enantioselektive Reduktion von Ketonen mit BH3 ¥THF oder Catecholboran als stˆchiometrischem Reduktions-mittel. Diese Reaktion, die wegen ihrer gro˚en Anwendungs-breite und des ungewˆhnlichen Vorhersagevermˆgens deszugrunde liegenden Mechanismus interessant ist,[20, 48] veran-lasste uns k¸rzlich, einen neuen Typ einer katalytischenenantioselektiven Diels-Alder-Reaktion zu entwickeln, derein Oxazaborolidin 69 (erhalten aus Prolin) als Pr‰katalysatorbeinhaltet, aus dem mit Trifluormethansulfons‰ure als Akti-vator eine starke kationische Lewis-S‰ure gebildet wird.[49] ImWesentlichen wird dabei mit einer sehr starken Protonen-

NB

O

ArArH

HR

NB

O

ArArH

HR OTf

TfOH

TfO

NB

O

ArArH

HR O

H

Me

NB

O

ArArH

R

TfO

Methacrolein

69 70

7172

5

Schema 20. Umsetzung des chiralen Oxazaborolidins 69 zur chiralenkationischen Lewis-S‰ure 71.

s‰ure eine sehr starke Lewis-S‰ure hergestellt; der umge-kehrte Vorgang ist die Bildung einer Protonensupers‰ure auseiner Lewis-S‰ure (z.B. HF�BF3�H�BF4

�).Durch Umsetzung des Oxazaborolidins 69 (R�Me, Ar�

C6H5) mit einer ‰quimolaren Menge wasserfreier Trifluorme-thansulfons‰ure in CH2Cl2 (oder CD2Cl2) entsteht ein Gleich-gewicht der beiden N-protonierten Spezies 70 und 71(Schema 20), wie die Tieftemperatur-1H-NMR-Spektren(�80 �C) belegen. Diese 1:1-Gemische aus 69 und CF3SO3Hscheinen keinen nennenswerten Anteil an freier Trifluorme-thansulfons‰ure zu enthalten. Das Verh‰ltnis 70/71 betr‰gt inCD2Cl2 bei �80 �C ann‰hernd 1.5:1. Die Umwandlung 70�71 ist langsam auf der 1H-NMR-Zeitskala, wird aber bei derKoaleszenztemperatur von 0 �C schnell.

F¸r die Lewis-S‰ure 71 wurde eine hohe Lewis-Acidit‰terwartet, zum einen wegen des Kationencharakters,[35] zumanderen weil ihre Bildung die sehr starke Trifluormethansul-fons‰ure erfordert (Methansulfons‰ure bewirkt bei 69 nurrelativ schwache katalytische Aktivit‰t). Diese Erkenntnisseplatzieren 71 und CF3SO3H auf der effektiven Acidit‰tsskaladicht nebeneinander. Tats‰chlich belegen unsere Ergebnissezur Katalyse von Diels-Alder-Reaktionen, dass Trifluorme-thansulfons‰ure und 71 bei �94 �C zu ‰hnlichen Reaktions-geschwindigkeiten f¸hren.

Das Grundprinzip f¸r die Anwendung von 71 in derenantioselektiven Katalyse von Diels-Alder-Reaktionen �,�-unges‰ttigter Aldehyde entstammte den Forschungen zuLewis-Supers‰uren und katalytischen enantioselektiven Re-aktionsverl‰ufen.[30, 35] Es wurde davon ausgegangen, dass dieKoordination des �,�-Enals an 71 zu dem organisiertenFormyl-C-H ¥¥¥O-Wasserstoffbr¸ckenkomplex 72 f¸hrt(Schema 20).[30, 35] In diesem Komplex kann die elektronen-arme �,�-Enaluntereinheit die cis-Arylgruppe an C5 desOxazaborolidinrings durch eine �-�-Donor-Acceptor-Wech-selwirkung anziehen (siehe unten). Diese anziehende Wech-selwirkung bleibt im Diels-Alder-‹bergangszustand beste-hen, da das Formylkohlenstoffatom seine hohe positiveLadung ¸ber den gesamten Reaktionsverlauf beibeh‰lt.

Untersuchungen zur Strukturoptimierung des Katalysators71 ergaben f¸r R� o-Tolyl und Ar�Phenyl (73) oder Ar�3,5-Dimethylphenyl (74) die besten Resultate (Tabelle 6). Die

Angew. Chem. 2002, 114, 1724 ± 1741 1739

Tabelle 5. Enantioselektive Diels-Alder-Reaktionen des Chinonmonoke-tals 65 mit Dienen, katalysiert durch (S)-binol-TiIV/4-ä-Molekularsieb.

O

Me

O O

Me Me

HO

Me

O

Me Me

OH

R

+ Dien

(S)-binol–TiIV

4-Å-MS(5 Mol-%)

CH2Cl2, RT, 16 h

5 Äquiv.

65

Dien Produkt Ausb. [%] ee [%]

90 99

90 99

95 95

95 90

91 96, 91[c]

[a] endo :exo �99:1. [b] Reaktion 72 h bei �20 �C. [c] Regioisomerenge-misch (56:44).

AUFSæTZE E. J. Corey

meisten Diels-Alder-Reaktionen verliefen in CH2Cl2 alsLˆsungsmittel mit 6 Mol-% Katalysator und 2-Methyl- oder2-Bromacrolein als Testdienophilen auch bei �95 �C schnell.Mit den Katalysatoren 73 und 74 konnten bei 14 Umsetzun-

gen sehr gute Ausbeuten undEnantioselektivit‰ten erzielt wer-den, und auch reaktionstr‰ge Di-ene wie 1,3-Butadien und 1,3-Cyclohexadien lieferten zufriedenstellende Ergebnisse (Tabelle 6).

Der absolute stereochemischeVerlauf dieser Diels-Alder-Reak-tionen l‰sst sich anhand der Art desKatalysator-Aldehyd-Komplexes 73und der Anordnung im fr¸hen

‹bergangszustand 75 verstehen. In 75 liegt das Formylkoh-lenstoffatom ¸ber dem C2-Atom der benachbarten 3,5-Dimethylphenylgruppe, die die R¸ckseite des komplexiertens-trans-�,�-Enals vor dem Angriff durch die Dienkomponen-te wirkungsvoll abschirmt. Die Addition des Diens an diere(Vorder)-Seite der �,�-Doppelbindung f¸hrt zu den inTabelle 6 aufgef¸hrten Enantiomeren.

10. Schlussfolgerungen

In den vergangenen Jahren wurde die Leistungsf‰higkeitder Diels-Alder-Reaktion durch die Entwicklung der hierbeschriebenen katalytischen enantioselektiven Varianten er-heblich gesteigert. Dennoch gibt es im Hinblick auf neueKatalysatoren, weitere Anwendungen auf viele andere Diels-Alder-Reaktionspartner und die Aufkl‰rung mechanistischerDetails dieser hochkomplizierten Vorg‰nge wohl noch viel zulernen. Das schlie˚lich letzte Ziel ist zweifellos die Steuerungder Enantioselektivit‰t einer beliebigen Diels-Alder-Reak-tion, die ein chirales Produkt aus achiralen Dien- undDienophilvorstufen bildet. Die Realisierung all dieser Zielew‰re eine gewaltige Errungenschaft und beredtes Zeugnis f¸rdas intellektuelle Kˆnnen von Synthesechemikern.

Es ist mir eine gro˚e Freude, den vielen wunderbarenMitarbeitern zu danken, die mich auf der hier nachgezeichne-ten wissenschaftlichen Reise begleitet haben. Ihre Namen sindin den Literaturzitaten genannt. Besondere Erw‰hnung ver-dienen aber die folgenden Unentwegten aus der Corey-Forschungsfamilie: Harry Ensley, Yi Bin Xiang, StanislasPikul, Sephar Sarshar, Michael Letavic, Teck-Peng Loh, AngelGuzman-Perez, Mihai Azimioara, Jeffrey Rohde, YujiroHayashi, Noboyuki Imai, Thomas Lee, Matthius Brueningund Takanori Shibata. Ich danke auch der Pfizer Inc. f¸r dielangj‰hrige und gro˚z¸gige finanzielle Unterst¸tzung.

Eingegangen am 30. Januar 2002 [A513]‹bersetzt von Dr. Kathrin-M. Roy, Langenfeld

[1] O. Diels, K. Alder, Justus Liebigs Ann. Chem. 1926, 450, 237 ± 254; O.Diels, K. Alder, Justus Liebigs Ann. Chem. 1927, 460, 98 ± 122.

[2] K. Alder in Newer Methods of Preparative Organic Chemistry,Interscience, New York, 1948.

[3] N. Anand, J. S. Bindra, S. Ranganathan, Art in Organic Synthesis,Holden-Day, San Francisco, 1970.

[4] W. Carruthers, Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis, Perga-mon, Oxford, 1990.

[5] R. Noyori, Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, Wiley, NewYork, 1994 ; Catalytic Asymmetric Synthesis (Hrsg.: I. Ojima), Wiley-VCH, New York, 2000.

[6] Spezielle ‹bersichten ¸ber enantioselektive Diels-Alder-Reaktionen:a) W. Oppolzer, Angew. Chem. 1984, 96, 840 ± 864; Angew. Chem. Int.Ed. Engl. 1984, 23, 876 ± 889; b) H. Kagan, O. Riant, Chem. Rev. 1992,92, 1007 ± 1019; c) E. J. Corey, A. Guzman-Perez,Angew. Chem. 1998,110, 402 ± 415;Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 488 ± 501; d) L. C. Diaz,J. Braz. Chem. Soc. 1997, 8, 289 ± 332; e) D. A. Evans, J. S. Johnson inComprehensive Asymmetric Catalysis, Vol. 3 (Hrsg.: E. N. Jacobson,A. Pfaltz, H. Yamamoto), Springer, Berlin, 1999, S. 1177 ± 1235.

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[8] E. J. Corey, T. K. Schaaf, W. Huber, U. Koelliker, N. M.Weinschenker,J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 397 ± 398.

[9] E. J. Corey, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1971, 180, 24 ± 37.[10] E. J. Corey, H. E. Ensley, J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 6908 ± 6909.[11] E. J. Corey, H. E. Ensley, J. W. Suggs, J. Org. Chem. 1976, 41, 380 ± 381.[12] Die Seite, mit der das Dien 8 an 7 ¥ AlCl3 addiert, ist eindeutig die

sterisch weniger abgeschirmte, der Benzyloxymethylgruppe gegen-¸berliegende Seite.

[13] Zu einem fr¸heren Beispiel f¸r die Anwendung benachbarterBenzoidgruppen auf sonst schwierige F‰lle der Stereokontrolle sieheE. J. Corey, K. B. Becker, R. K. Varma, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94,8616 ± 8617.

1740 Angew. Chem. 2002, 114, 1724 ± 1741

Tabelle 6. Diels-Alder-Reaktionen von 1,3-Dienen mit 2-Methacrolein oder2-Bromacrolein in CH2Cl2, katalysiert durch die chiralen Lewis-S‰uren 73oder 74.

Dien Produkt Kat.(Mol-%)

T [�C], t [h] Ausb. [%] (exo :endo) ee[%]

73 (6) � 95, 1 99 (91:9) 9174 (6) � 95, 1 97 (91:9) 96

73 (6) � 95, 1 99 (91:9) 9274 (6) � 95, 1 97 (91:9) 96

74 (6) � 78, 13 96 97

73 (6) � 95, 1 98 9774 (6) � 95, 1 98 97

74 (20) � 78, 24 85 94

73 (6) � 95, 2 95 9674 (6) � 95, 2 97 96

73 (20) � 78, 24 91 (5:95) 9274 (20) � 78, 24 58 (6:94) 92

73 (6) � 95, 2 81 (6:94) 9274 (6) � 95, 2 85 (7:93) 92

Me

Me

ON B

O HHMe

Me

Me

Me

TfO

75

AUFSæTZEEnantioselektive Diels-Alder-Reaktionen

[14] S. Pikul, E. J. Corey, Org. Synth. 1991, 71, 22 ± 38.[15] E. J. Corey, R. Imwinkelried, S. Pikul, Y. B. Xiang, J. Am. Chem. Soc.

1989, 111, 5493 ± 5495.[16] E. J. Corey, N. Imai, S. Pikul, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7517 ± 7520.[17] E. J. Corey, S. Sarshar, J. Bordner, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 7938 ±

7939.[18] E. J. Corey, S. Sarshar, D.-H. Lee, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116,

12089 ± 12090.[19] E. J. Corey, M. A. Letavic, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9616 ± 9617.[20] E. J. Corey, C. J. Helal, Angew. Chem. 1998, 110, 2092 ± 2118; Angew.

Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986 ± 2012.[21] E. J. Corey, T.-P. Loh, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8966 ± 8967.[22] E. J. Corey, T.-P. Loh, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2979 ± 2982.[23] E. J. Corey, A. Guzman-Perez, T.-P. Loh, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116,

3611 ± 3612.[24] E. J. Corey, T.-P. Loh, T. D. Roper, M. D. Azimioara, M. C. Noe, J.

Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8290 ± 8291.[25] A. W. Hanson, Acta Crystallogr. 1964, 17, 559 ± 568.[26] E. J. Corey, T.-P. Loh, S. Sarshar, M. Azimioara, Tetrahedron Lett.

1992, 33, 6945 ± 6948.[27] a) M. T. Reetz, M. Hullmann, W. Massa, S. Berger, P. Rademacher, P.

Heymanns, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2405 ± 2408; b) E. J. Corey,J. J. Rohde, A. Fischer, M. D. Azimioara, Tetrahedron Lett. 1997, 38,33 ± 36. Zu anderen Varianten dieser Formyl-Wasserstoffbr¸cke siehe:c) E. P. K¸ndig, C. M. Saudan, G. Gernardinelli, Angew. Chem. 1999,111, 1298 ± 1301; Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1220 ± 1223; d) D. J.Parks, W. E. Piers, M. Parvez, R. Atencio, M. J. Zaworotko, Organo-metallics 1998, 17, 1369 ± 1377.

[28] A. Bondi, J. Phys. Chem. 1964, 68, 441 ± 451.[29] E. J. Corey, J. J. Rohde, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 37 ± 40.[30] ‹bersicht: E. J. Corey, T. W. Lee, Chem. Commun. 2001, 1321 ± 1329.[31] E. J. Corey, J. G. Smith, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1038 ± 1039.[32] E. J. Corey, J. E. Monroe, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6129 ± 6130.[33] E. J. Corey, R. L. Danheiser, S. Chandrasekaran, G. E. Keck, B.

Gopalan, S. D. Larsen, P. Siret, J.-L. Gras, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100,8034 ± 8036.

[34] T. W. Lee, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 1872 ± 1873.[35] Y. Hayashi, J. J. Rohde, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118,

5502 ± 5503.[36] a) K. Narasaka, H. Tanaka, F. Kanai, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64,

387 ± 391; b) K. Narasaka, N. Iwasawa, M. Inoue, T. Yamada, M.Nakashima, J. Sugimore, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5340 ± 5345;c) K. Narasaka, M. Inoue, T. Yamada, Chem. Lett. 1986, 1967 ± 1970.

[37] E. J. Corey, Y. Matsumura, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6289 ± 6292.[38] E. J. Corey, N. Imai, H.-Y. Zhang, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 728 ±

729.[39] E. J. Corey, K. Ishihara, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6807 ± 6810.

[40] E. J. Corey, Abstracts of the 33rd National Organic ChemistrySymposium, American Chemical Society, Juni 1993, S. 30 ± 46.

[41] a) R. B. Woodward, F. Sondheimer, D. Taub, J. Am. Chem. Soc. 1952,74, 4223 ± 4225; b) R. B. Woodward, R. E. Bader, H. Bickel, A. J. Frey,R. W. Kierstead, Tetrahedron 1958, 2, 1 ± 52; c) S. I. Salley, J. Am.Chem. Soc. 1967, 89, 6762 ± 6764; d) A. S. Kende, T. J. Bently, R. A.Mader, D. Ridge, J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 4332 ± 4334; e) E. J.Corey, R. L. Danheiser, S. Chandrasekaran, P. Siret, G. E. Keck, J.-L.Gras, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8031 ± 8033; f) W. C. Still, M. Y.Tsai, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 3654 ± 3655; g) J. D. White, N. S.Cutshall, T. S. Kim, H. Shin, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9780 ± 9781.

[42] a) K. Mikami, M. Terada, Y. Motoyama, T. Nakai, Tetrahedron:Asymmetry 1991, 2, 643 ± 646; b) K. Mikami, Y. Motoyama, M.Terada, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 2812 ± 2820; c) J. D. White, Y.Choi, Org. Lett. 2000, 2, 2373 ± 2376.

[43] a) T. A. Engler, M. A. Letavic, K. O. Lynch, Jr., F. Takusagawa, J. Org.Chem. 1994, 59, 1179 ± 1183; b) T. A. Engler, M. A. Letavic, F.Takusagawa, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6731 ± 6734.

[44] M. Breuning, E. J. Corey, Org. Lett. 2001, 3, 1559 ± 1562.[45] Die in den Tabellen 4 und 5 aufgef¸hrten Diels-Alder-Reaktionen

wurden nach der folgenden allgemeinen Vorschrift durchgef¸hrt: Zu4-ä-Molekularsieb (Aldrich, 5 ± 6% H2O) wurden bei Raumtempe-ratur eine 0.02� Lˆsung von (S)-2,2�-Dihydroxy-1,1�-binaphthyl inCH2Cl2 (500 �L, 2.9 mg, 10 �mol) und eine 0.30� Lˆsung von[Cl2Ti(OiPr)2] in Toluol (33 �L, 10 �mol) gegeben. Das rˆtlich-brauneReaktionsgemisch wurde 1 h ger¸hrt und danach mit einer 0.50�Lˆsung des 1,4-Chinonmonoketals in CH2Cl2 (400 �L, 200 �mol)versetzt. Nach 10 min bei 23 �C wurde das Dien (5 æquiv.) zugegebenund solange ger¸hrt, bis d¸nnschichtchromatographisch (mit NEt3desaktiviertes Kieselgel, Hexan/Et2O 1:2) vollst‰ndige Umsetzungnachgewiesen wurde. Die s‰ulenchromatographische Reinigung(durch 5% NEt3 desaktiviertes Kieselgel, Hexan/Et2O 5:1�1:2)lieferte die analysenreinen Diels-Alder-Addukte. Die Enantioselek-tivit‰ten wurden durch HPLC-Analyse an einer (R,R)-Whelk-O1-S‰ule mit Hexan/iPrOH (99:1) als Eluens bestimmt.

[46] a) K. Mikami, M. Terada, Y. Matsumoto, M. Tanaka, Y. Nakamura,Microporous Mesoporous Mater. 1998, 21, 461 ± 466; b) M. Terada, Y.Matsumoto, Y. Nakamura, K. Mikami, J. Mol. Catal. A 1998, 132,165 ± 169.

[47] G. H. Posner, H. Dai, D. S. Bull, J.-K. Lee, F. Eydoux, Y. Ishihara, W.Welsh, N. Pryor, S. Petr, J. Org. Chem. 1996, 61, 671 ± 676.

[48] a) E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109,5551 ± 5553; b) E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, C.-P. Chen, V. K.Singh, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925 ± 7926.

[49] E. J. Corey, T. Shibata, T. W. Lee, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3808 ±3809.

Angew. Chem. 2002, 114, 1724 ± 1741 1741