KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİKLERİ - thd.org.tr · oluşumu, dişeti kanaması, hipermenore, ateş, tekrarlayan infeksiyonlar sık izlenen bulgulardır. İnfeksiyon etkeni çoğu

İlkbahar Mah. Turan Güneş Bulvarı 613. Sokak No: 806550 Çankaya / ANKARA

Tel: 0312 490 98 97 • Faks : 0312 490 98 [email protected]

www.thd.org.tr

(Sürüm 1 - Temmuz 2011)

www.thd.org.tr

TANI VE TEDAVİ KILAVUZUKEM

İK İLİĞİ YETERSİZLİKLERİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİKLERİ

KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİKLERİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

ix

İÇİNDEKİLER

Özet ...............................................................................................................iii

Ulusal Tanı ve Tedavi Kılavuzu Çalışma Grupları .............................. iv

Kısaltmalar ................................................................................................ vii

Tablolar Listesi ..........................................................................................xii

Şekiller Listesi ...........................................................................................xii

I. BÖLÜM

APLASTİK ANEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ............................. 3

ÖZET ............................................................................................................. 3

I. GİRİŞ VE TANIM ...................................................................................... 4

II. TANI .......................................................................................................... 5

III. TEDAVİ .................................................................................................... 7

Destek tedavi yaklaşımları ................................................................. 7

Küratif Tedaviler ...................................................................................8

Ağır olmayan AA tedavisi ................................................................... 9

Ağır AA tedavisi ...................................................................................10

Diğer tedaviler ...................................................................................... 12

Özel Durumlar ...................................................................................... 12

YARARLANILAN KAYNAKLAR .............................................................. 13

ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011

x

II. BÖLÜM

PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ................................................................................. 17

ÖZET ............................................................................................................ 17

I. GİRİŞ VE TANIM .....................................................................................19

II. TANI .........................................................................................................19

Kimlerde PNH araştırılmalıdır? ........................................................19

PNH şüphesinde tanı için hangi testler gereklidir? ....................20

Akım sitometrik incelemede nelere dikkat edilmelidir? .............21

III. TEDAVİ ...................................................................................................21

Tedavi kimlerde gereklidir? ..............................................................21

PNH da tedavi seçenekleri nelerdir? .............................................22

Destek Tedavi ......................................................................................23

PNH’da immunosupresif tedavi endikasyonu var mıdır? .........23

Trombozlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir? ..............................23

YARARLANILAN KAYNAKLAR .............................................................25

III. BÖLÜM

EDİNSEL SAF ERİTROİD DİZİ APLAZİSİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU.................................................................................................29

ÖZET ...........................................................................................................29

I. GİRİŞ VE TANIM ....................................................................................30

II. TANI ........................................................................................................30

Etiyoloji .................................................................................................30

Tanı İçin Gerekli İncelemeler ............................................................ 31

III.TEDAVİ .................................................................................................... 31

Destek Yaklaşımları ...........................................................................32

YARARLANILAN KAYNAKLAR .............................................................33


xi

IV. BÖLÜM

ÇOCUKLARDA KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİĞİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU ................................................................................36

GİRİŞ ...........................................................................................................36

APLASTİK ANEMİ .....................................................................................36

EDİNSEL APLASTİK ANEMİ ...................................................................39

FANCONİ ANEMİSİ .................................................................................. 44

DİSKERATOZİS KONJENİTA .................................................................49

DİAMOND-BLACKFAN ANEMİSİ (SAF ERİTROİD DİZİ ANEMİSİ) ...............................................................51

KONJENİTAL DİSERİTROPOETİK ANEMİ (KDA) ...............................56

KONJENİTAL AMEGAKARYOSİTİK TROMBOSİTOPENİ ..................59

TROMBOSİTOPENİ-RADİUS YOKLUĞU SENDROMU (TAR SENDROMU) ........................................................... 60

AĞIR KONJENİTAL NÖTROPENİ ...........................................................51


xii

TABLOLAR LİSTESİ

1. İlikaplazisineyolaçabilendurumlar .............................................. 4

2. Aplastikanemitanısıiçingereklitetkikler .................................... 5

3. Aplastikanemidehastalığınağırlığınıntanımlanması ................ 7

4. PNH’datedaviendikasyonları ........................................................22

5. Pansitopenilihastalardayapılmasıgerekenincelemeler ........38

6. AAsınıflamasıiçintanısalkriterler ................................................39

7. Aplastikanemiliçocuklarıntedavisiiçinöneriler ......................39

8. Tedaviyeyanıtındeğerlendirilmesi .............................................. 40

9. Ağıraplastikanemideimmünsupresiftedavi .............................42

10.Fanconianemisitaramaendikasyonları ..................................... 44

11. Fanconianemisitanısındakullanılanlaboratuvar tetkikleri ..............................................................................................45

12. Fanconianemisitanısıkonulmuşhastadabaşlangıçta veizlemdeyapılmasıgerekenincelemeler .................................46

13. Sitopeniderecesi ...............................................................................47

14.DBA’daizlenenkonjenitalanomaliler ..........................................53

15. DBA’datanıkriterleri .......................................................................54

16. KDA’larınözellikleri ..........................................................................57

17. Konjenitalnötropenilerdeklinikvelaboratuvar ayırıcıtanı ...........................................................................................65

ŞEKİLLER LİSTESİ

1. Ağırolmayanaplastikanemidetedavialgoritması ...................... 9

2. Ağıraplastikanemidetedavialgoritması ....................................... 11

3. Pansitopenininayırıcıtanısı .............................................................37

4. Fanconianemisindekemikiliğiyetersizliğitedavi algoritması ...........................................................................................49

5. Diğerağırkroniknötropeninedenlerindeayırıcı tanıyaklaşımı......................................................................................64


iii

ÖNSÖZ

THD’nin Değerli Üyeleri

Derneğimizin başarılı girişimlerinden biri olan Selim Hematoloji Tanı ve Tedavi Uzlaşı Çalıştayında oluşturulan çalışma grupları, hematolojide birçok selim hastalıklara ilişkin tanı ve tedavi kılavuzunu tamamlamıştır. Çalışma grupları kemik iliği yetersizliği, eritrosit hastalıkları ve hemoglobin bozuklukları, hemofili, hemostaz –tromboz olmak üzere dört gruptan oluşmuştur. Katılımcılar kendi istekleri ile seçtikleri bu dört gruptan birinde çalışmalarını başlatmışlar, birkaç ay gibi uzun sayılmayacak bir süre içinde de kılavuzlar son şekline kavuşmuştur.

Toplamda 23 bölüm içinde yer alan kılavuzlarda tanı ve tedavide gerekenler önem sırasına göre sunulmaktadır. Bu önerilerde ülkemizde yaygın olarak bulunmayan bazı tanı araçları ya da henüz ruhsatlanmamış ilaçlar dışlanmadan ele alınmıştır. Tanı ve tedavi kılavuzu hazırlamak bilgilerde ve dilde uyum sağlanmasını gerektirir ve bu iş birliği pek kolay değildir. Belki bu nedenledir birçok yabancı ülkede bu kapsamda selim hematolojiye ait bir kılavuz çalışmasına rastlamadım. Çalışma grupları, başkanları ile birlikte titiz inceleme ve tartışmaları sonucunda, bazen her sözcüğün üzerinde durarak, Türkçe Tanı ve Tedavi kılavuzlarını oluşturmuşlardır. Bu kılavuzlar ileride bazı küçük eklemelerle güncelleştirilebilir, ancak mevcut halinin uzun süre temel bilgileri oluşturacağını, bu nedenle de Türk tıbbına gerekli hizmeti vereceğine inanıyorum.

Çalışma gruplarına katılıp bu kılavuzların hazırlanmasında emeği geçen bütün meslektaşlarıma ve bize bu olanağı sağlayan THD yönetim kuruluna çok teşekkür ederim. Kılavuzlar son şeklini alana kadar sürekli iletişim halinde olup bitirilmesini sağlayan yardımcılarım Doç. Dr. Mehmet Sönmez’e, Doç. Dr. M. Cem Ar’a ve yazım işlerinde bize çok yardımcı olan İpek Durusu’ya ayrıca teşekkür ederim.

Prof. Dr. Tanju Atamer THD Selim Hematoloji Ulusal Tanı ve Tedavi Çalıştayı Başkanı - 2011


iv

THD 2011SELİM HEMATOLOJİ

ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZUÇALIŞMA GRUPLARI

THD Yönetim Kurulu

Başkan : Muhit Özcan İkinci Başkan : Hale Ören Genel Sekreter : Mutlu Arat Araştırma Sekreteri : Muzaffer Demir Sayman : Teoman Soysal Üyeler : Fahir Özkalemkaş Mehmet Sönmez

Çalıştay Başkanı : Tanju Atamer Çalıştay Başkan Yardımcısı : Mehmet Sönmez Çalıştay Başkan Yardımcısı : M. Cem Ar

Hemofili Bilimsel A.K.Başkan : Muzaffer Demir1. Sekreter : Kaan Kavaklı2. Sekreter : Bülent Zülfikar

Hemostaz-Tromboz Bilimsel A.K.Başkan : Reyhan Diz Küçükkaya1. Sekreter : Cafer Adıgüzel

Eritrosit Hastalıkları ve Hemoglobin Bilimsel A.K.Başkan : Selma Ünal1. Sekreter : Yasemin Işık Balcı2. Sekreter : Selami Koçak Toprak

Kemik İliği Yetersizliği Bilimsel A.K.Başkan : Meliha Nalçacı1. Sekreter : Mustafa N. Yenerel2. Sekreter : Şebnem Yılmaz


v

Muzaffer Demir

Kaan Kavaklı

Bülent Zülfikar

Ayşegül Ünüvar

Bülent Antmen

Cafer Adıgüzel

Can Balkan

Düzgün Özatlı

Fahri Şahin

Hale Ören

M. Cem Ar

Mahmut Töbü

Nil Güler

Onur Kırkızlar

Reyhan Küçükkaya

Rıdvan Ali

Salih Aksu

Teoman Soysal

Tiraje Celkan

Tunç Fışgın

Türkiz Gürsel

Vahap Okan

Zafer Başlar

Hemofili Çalışma Grubu:

Hemostaz-Tromboz Çalışma Grubu:

ÇALIŞMA GRUPLARI

Reyhan Diz Küçükkaya

Cafer Adıgüzel

Ayşegül Tetik

Cafer Adıgüzel

Cem Ar

Cengiz Beyan

Emin Kaya

İhsan Karadoğan

Mahmut Töbü

Mehmet Sönmez

Mesudiye Bulut

Muhit Özcan

Mustafa Yılmaz

Naci Tiftik

Pervin Topçuoğlu

Şehmus Ertop

Ülkü Ergene

Zahit Bolaman


vi

Eritrosit Hastalıkları ve Hemoglobin Çalışma Grubu:

Selma Ünal

Yasemin Işık Balcı

Selami Koçak Toprak

Ahmet Koç

Ahmet Öztürk

Dilek Yazman

Emel Özyürek

Ferit Avcu

Güçhan Alanoğlu

Hasan Kaya

Mahmut Bayık

Meltem Aylı

Meltem Kurt Yüksel

Tanju Atamer

Tuğba Belgemen

Yeşim Aydınok

Zümrüt Uysal

Kemik İliği Yetersizliği Çalışma Grubu:

Meliha Nalçacı

Mustafa N.Yenerel

Şebnem Yılmaz

Ali Ünal

Dicle İskender

Fahir Özkalemkaş

Gülsüm Özet

Hakan Göker

Hayri Özsan

İsmail Sarı

Mehmet Ali Erkurt

Mehmet Sönmez

Mürselin Güney

Pelin Ayten

Pervin Topçuoğlu

Şebnem Yılmaz

Tülin Tuğlular

Vildan Özkocaman

Yahya Büyükaşık

Zahit Bolaman


vii

AA : Aplastik anemi

Allo-KHN : Allojeneik kök hücre nakli

ATG : Anti timosit globulin

CMV : Sitomegalovirüs

EBV : Ebstein Bar virüsü

ESEDA : Edinsel saf eritroid dizi aplazisi

GPİ : Glikofosfatidilinozitol

HbF : Fetal hemoglobin

HİV : Human immunodeficiency virus [insan immun yetersizlik virüsü]

İvİg : İntravenöz immunoglobulin

MDS : Miyelodisplastik sendrom

PNH : Paroksismal nokturnal hemoglobinüri

PZR : Polimeraz zincir reaksiyonu eklenecek

KISALTMALAR:

APLASTİK ANEMİ

TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

U L U S A L T E D A V İ K I L A V U Z U 2 0 1 1 BÖLÜMI.

APLASTİK ANEMİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

3

APLASTİK ANEMİ (AA) TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

Özet

l İdyopatik AA, kemik iliğinin otoimmun bir hastalığı olarak kabul edilmektedir. Çoğu olguda altta yatan neden bulunamaz.

l AA ile en sık ilişkilendirilen etmenler arasında, ilaçlar (antibiyotikler, antiinflamatuar ilaçlar, antikonvülzanlar, antitiroid ilaçlar, antidepresanlar, oral antidiyabetikler ve antimalariyaller), virüsler (hepatit) ve kimyasal toksinler (benzen ve pestisidler) yer almaktadır.

l Aplastik anemi çevresel kandaki nötrofil sayısı ve kemik iliğindeki hücresellik düzeyine göre farklı ağırlık derecelerine ayrılmıştır. Ağırlık dereceleri tedavi yaklaşımını etkiler.

l Ağır olmayan AA’da semptom yaratmayan sitopeni tedavi gerektirmez; semptomatik olması durumunda siklosporin ± ATG uygulanabilir. Yanıt alınamayanlarda veya nüks durumunda performansı iyi, HLA uygun vericisi olan 40 yaş altı hastada allo-KHN, diğer hastalarda 2. kür siklosporin ± ATG veya diğer tedavi seçenekleri denenmelidir.

l Ağır aplastik anemide performansı iyi, HLA uygun vericisi olan 40 yaş altı hastada ilk seçenek allo-KHN’dir. Kırk yaş altı uygun vericisi olmayan veya >40 yaş hastalarda siklosporin ± ATG; yanıtsızlık durumunda ise diğer tedavi seçeneklerinin uygulanması önerilir.

l Aplastik anemi öyküsü olan kadınlara, hastalık nüksüne yol açabileceğinden tekrar gebe kalmaları önerilmez. Gerektiğinde gebelik sırasında siklosporin kullanılabilir.

l Hepatite bağlı ağır AA mortalitesi çok yüksek olan bir durumdur ve mümkünse ilk tedavi seçeneği allo-KHN olmalıdır.


4


I. GİRİŞ VE TANIM

Aplastik anemi (AA) anormal infiltrasyon ve retikülin lif artışı olmaksızın hiposellüler kemik iliği ve pansitopeni ile seyreden idyopatik/idyosenkrazik veya kalıtsal bir kemik iliği yetersizliği hastalığıdır. Yıllık insidansı milyonda 2-4’tür. Her yaş grubunda görülmekle birlikte genç erişkinlerde daha sık görülür. Sıklık 60 yaş üzerinde ikinci bir zirve yapar. Tablo 1’de kemik iliği aplazisine yol açan durumlar özetlenmiştir. Kemik iliğinde tahmin edilebilir şekilde kalıcı ya da geçici aplazi yapabilen durumların AA kapsamında incelenmemesi, ilaca ya da hastalığa bağlı ilik aplazisi olarak adlandırılmaları daha uygundur. Kalıtsal AA tanı ve tedavi yaklaşımları pediyatrik kılavuzda ele alındığından bu kılavuzda yalnızca idyopatik AA’ya yer verilmiştir.

Tablo 1. İlik aplazisine yol açabilen durumlar

EDİNSEL

Sitotoksik ilaçlar

Radyasyon

Graft-versus-host hastalığı

Aplastik kriz

Hemofagositik sendrom

Hiposellüler miyelodisplastik sendrom/ akut miyeloid lösemi

Büyük granüler lenfositoz/ lösemi

İdyopatik/ idyosenkrazik aplastik anemi

KALITSAL

Fanconi aplastik anemisi

Diskeratozis konjenita

Schwachman Diamond sendromu

Amegakaryositik trombositopeni


5

İDYOPATİK APLASTİK ANEMİ

İdyopatik AA, kemik iliğinin otoimmun bir hastalığı olarak kabul edilmektedir. Çoğu olguda altta yatan neden bulunamaz. Tetikleyici bir faktörün ön planda olduğu nadir bazı durumlarda kök hücre hasarının bu etmenin uyardığı idiosenkrazik otoimmun mekanizmalarla oluştuğu ileri sürülmektedir. AA ile en sık ilişkilendirilen etmenler arasında, ilaçlar (antibiyotikler, antiinflamatuar ilaçlar, antikonvülzanlar, antitiroid ilaçlar, antidepresanlar, oral antidiyabetikler ve antimalariyaller), virüsler (hepatit) ve kimyasal toksinler (benzen ve pestisidler) yer almaktadır.

Klinik bulgular sitopenilere bağlı olarak gelişir. Belirti ve bulgular aniden ortaya çıkabileceği gibi hastalık sinsi başlangıçlı da olabilir. Efor dispnesi, halsizlik, kanama eğilimi, kolay çürük oluşumu, dişeti kanaması, hipermenore, ateş, tekrarlayan infeksiyonlar sık izlenen bulgulardır. İnfeksiyon etkeni çoğu kez bakteriyeldir. Uzamış nötropenide mantar infeksiyonları da akla gelmelidir. Fizik muayenede solukluk yanısıra ve peteşi, ekimoz gibi kanama bulgularının varlığı saptanabilir. AA organomegali ve lenfadenopatiye yol açmaz.

II. TANI

AA tanı sürecinde tanı için gerekli tetkikler Tablo 2’de gösteril-miştir.

Tablo 2. Aplastik anemi tanısı için gerekli tetkikler

1. Tam kan sayımı, retikülosit sayımı

2. Çevresel kan yayması

3. Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi

4. Kemik iliğinden sitogenetik tetkik (40 yaş altı hastalar için çevresel kandan kromozom frajilitesini gösteren genetik testler)

5. CD55, CD59 ekspresyonuna yönelik akım sitometrik inceleme

6. Vitamin B12 ve folat düzeyi

7. Karaciğer fonksiyon testleri


6

8. Viral seroloji: hepatit A, B, C; EBV; CMV, HİV,

9. Çocuklarda HbF düzeyi

10. Anti-nükleer antikor ve anti-dsDNA

11. Akciğer radyografisi

12. Karın ultrasonu

13. Transfüzyon alacak hastalarda bazal serum ferritin düzeyi tayini

Kan sayımı ile pansitopeninin saptandığı hastalarda, çevresel kan yaymasında normositer veya makrositer eritrositler ve trombosit azlığı izlenir. Displazi ya da atipik hücre görülmez. Mutlak retikülosit sayısı düşüktür. Kemik iliği aspirasyonu hücreden fakir bulunur. Biyopside kemik iliğinde yağ dokusu artışı saptanır. İnfiltrasyon ve bağ dokusu artışı yoktur. Az sayıda normal hematopoietik hücre vardır. İlikte hematopoiez megaloblastik değildir, ancak hafif diseritropoiez görülebilir. Hücre üremesi ile ilgili zorluklar olmakla birlikte kemik iliği sitogenetik incelemesinin normal bulunması MDS ile ayırıcı tanı açısından yararlıdır. Akım sitometri ile periferik kanda CD55 ve CD59 ekspresyonunun incelenmesi paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH) klonu varlığını değerlendirmek ve hipoplastik PNH ayırıcı tanısı için gereklidir. Kırk yaş altı tüm hastalarda Fanconi anemisi açısından çevresel kandan lenfosit kültürleri yapılarak diepoksibutan ve mitomisin C ile kromozom frajilitesi tayin edilmesi önerilir. Ancak, Fanconi anemili hastaların % 10 kadarında bu testler yalancı negatif bulunabilmektedir.

AA ayırıcı tanısında ilik aplazisi yapan diğer durumların değerlendirilmesi gerekir. Tanıyı takiben hastalığın ağırlık derecesinin belirlenmesi uygun tedavi yöntemini seçebilmek açısından önemlidir (Tablo 3).


7

Tablo 3. Aplastik anemide hastalığın ağırlığının tanımlanması

Ağırlık derecesi Çevresel kan bulguları

Kemik iliği hücreselliği

Ağır aplastik anemi

Nötrofiller <0.5x109/lTrombositler <20x109/lDüzeltilmiş retikülosit oranı <%1 ya da < 40x109/l*Yukarıdaki üç bulgudan en az ikisinin var olması

<%25 veya %25-50 ve hematopoietik elemanlar <%30

Çok ağır aplastik anemi

Nötrofiller <0.2x109/lTrombositler <20x109/lDüzeltilmiş retikülosit oranı <%1 ya da < 40x109/l*

<%25 veya %25-50 ve hematopoietik elemanlar <%30

Ağır olmayan aplastik anemi

Yukarıdaki çevresel kan kriterlerini karşılamayan bulgular

* Manuel sayımda < 20x109/l olmalıdır.

III. TEDAVİ

Destek tedavi yaklaşımları

1) Transfüzyon: Semptomatik anemi ve/veya kanaması olan hastalara transfüzyon yapılması gereklidir. Kök hücre nakli adayı olan hastalarda alloimmunizasyonu önlemek amacıyla çok gerekmedikçe eritrosit transfüzyonu yapılmamalıdır. Verilecek eritrosit ve trombosit transfüzyonları transfüzyona bağlı graft-versus-host hastalığını önlemek için ışınlanmalı ve alloimmunizasyonu engelleyebilmek için lökositleri uzaklaştırılarak (lökosit filtresi ile) verilmelidir. Aile üyelerinden kan transfüzyonu yapılmamalıdır. Mümkün olduğunca az sayıda verici kanına maruz bırakmak amacıyla aferez trombosit üniteleri tercih edilmelidir. Profilaktik trombosit transfüzyonu için kabul edilen sınır <10x109/l olduğu halde pek çok hasta daha düşük değerlerde kanama


8

olmaksızın izlenebilmektedir. AA hastalarında kanama bulguları yoksa trombosit düzeyleri <10x109/l altına inmedikçe profilaktik trombosit transfüzyonu yapılmamalıdır. Ateş varlığında trombosit transfüzyon eşik değeri 20x109/l olarak alınması önerilir. Sık eritrosit transfüzyonu alan hastalarda demir birikimi gelişebilir. Yaklaşık 20 ünite eritrosit/tam kan almış ya da serum ferritin düzeyi >1000 ng/ml olan hastalara şelasyon tedavisi başlanmalıdır.

2) Antimikrobiyal tedavi: AA’de en sık ölüm nedeni bakteri ya da mantar infeksiyonlarıdır. Ancak çoğu kez profilaktik antimikrobiyal tedavi gerekmez. İnfeksiyon varlığı düşünüldüğünde kültür sonuçları beklenmeden uygun antimikrobiyal tedavi başlatılmalıdır. İmmunosupresif tedavi uygulanan hastalarda en az 6 ay süreyle Pnömosistis jiroveci profilaksisi yapılmalıdır.

3) Büyüme faktörleri: Rutin kullanımı önerilmemektedir.

4) Kortikosteroid: Kortikosteroid tedavisi ciddi allerjik reaksi-yonları engellemek amacıyla ATG tedavisi sırasında kullanılmalıdır. Onun dışında AA tedavisinde yeri yoktur.

Küratif Tedaviler

Hastalığın tedavisi ağırlık derecesine bağlı olarak değişkenlik göstermektedir. Ağır ve ağır olmayan AA tedavi algoritmaları Şekil-1 ve 2’de özetlenmiştir.


9

Şekil 1. Ağır olmayan aplastik anemide tedavi algoritması

Ağır olmayan AA tedavisi:

Tedavi sitopenilerin derecesine göre belirlenir. Asemptomatik sitopeni tedavi gerektirmez. Semptomatik hastalarda ya da sitopenilerin ciddi risk yarattığı durumlarda anti-T-lenfosit globulin (antitimosit globulin) ve siklosporin ya da tek basına siklosporin tedavisi uygulanır.

Eritrosit ya da Trombosit Tranfüzyon Gereksinimi

YOK VAR

Hastanın yaşam stili nedeniyle tedavi gerekmediği sürece tam kan sayımı ile izlem

< 50 yaş(ya da performansı iyi olan 50-60 yaş)ise transplant düşün

Ağır AA’dakigibi siklosporinidamesi

Transfüzyon bağımlı olursa ATG + siklosporin

Yok Var

4 aydayanıt

2. KürATG + siklosporin

4 aydayanıt

yok

Ağır AA algoritmasını izle


10

Ağır AA tedavisi:

1) Kök hücre nakli (KHN): HLA uyumlu kardeş/akraba vericisi olan 40 yaş altı hastalar için ilk tedavi seçeneği allojeneik KHN’dir. Altmış yaş üzeri olgularda KHN endikasyonu yoktur. Diğer hastalarda KHN ikincil tedavi seçeneği olarak değerlendirilmelidir. Elli yaş üzerinde akraba dışı vericiden nakil önerilmez. Nüks olasılığının ve MDS ya da PNH gibi klonal hastalıkların gelişme riskinin daha az olması allo-KHN’nin önemli bir üstünlüğüdür.

2) İmmunosupresif tedavi: AA tedavisinde seçkin immunosup-resif tedavi ATG ve siklosporinin birlikte kullanılmasıdır. ATG, at ya da tavşan olarak iki farklı kaynaktan elde edilmektedir. AA tedavi-sinde birinci seçenek olarak at kaynaklı ATG kullanılması önerilir. Kombine immunosupresif tedavide at kaynaklı ATG 15 mg/kg/gün (5 gün), siklosporin ise 5 mg/kg/gün (oral yoldan 6-24 ay) dozun-da uygulanır. ATG’yi tek başına kullanmak gerektiğinde at kaynaklı ATG 40 mg/kg/gün 4 gün uygulanır. Tavşan kaynaklı ATG (thymog-lobulin) kullanılmak zorunda kalınırsa önerilen doz 3,75 mg/kg/gün 5 gün seklindedir. İlk ATG tedavisinden sonra yanıt elde edilme süresi ortalama 120 gündür. Bu nedenle ilk tedaviden sonra 4 ay geçmeden ikinci tedavi planlanmamalıdır.

Ülkemizde halen at kaynaklı ATG preparatı yoktur. Aplastik anemide yeterli çalışması bulunan ve at preparatına ulaşılamayan durumlarda kullanılması önerilen tavşan kaynaklı ürün de (thymoglobulin) ülkemizde mevcut değildir. Halihazırda Türkiye’de bulunan preparat Jurkat T lenfoblast hücre dizisi kullanılarak üretilen tavşan kaynaklı bir üründür; ancak, AA’daki uygulama dozu belli değildir. Solid organ nakli için önerilen dozda (3-5 mg/kg/gün, 5 gün) kullanıldığında at kaynaklı preparatla bildirilenden daha kötü sonuçların elde edildiğini gösteren bir randomize klinik çalışma vardır.

3) Siklosporin: Siklosporin tek başına kullanılacaksa 10-12 mg/kg/gün dozda kan düzeyi 200-400 µg/l olacak şekilde verilmelidir.

Bu hastaların takibinde LDH ve retikülosit sayımı rutin olarak istenmeli, şüphe halinde PNH klonu tekrar araştırılmalıdır. İmkân


11

varsa 6 ay veya 1 yıl aralarla rutin olarak PNH klonu kontrol edilebilir.

Aplastik anemi’de tedaviye yanıt Tablo 7’de belirtildiği gibi yapılmalıdır.

Şekil 2. Ağır aplastik anemide tedavi algoritması

Hastanın yaşı

< 40

HLA uyumlukardeş var

HLA uyumlukardeş yok

> 40

Allo transplant

Siklosporin kandeğerleriyükseldiği süreceaynı dozda. Sonraçok yavaş azalt(sıklıkla> 1 yıl)

< 50 ya da performansdurumu iyi olan 50-60 ise ve akraba dışı verici varsa allo transplant.

Uyumlu akrabadışı verici yoksa2. ATG + siklosporin

Seçenekler:1. Yanıt öyküsü varsa 3. ATG2. Oksimetolon3. Deneysel immunsupresif4. Deneysel transplant

Destekyaklaşımları

4 aydayanıt var

4 aydayanıt yok

ATG + siklosporin

4 aydayanıt var

4 aydayanıt yok


12

Diğer tedaviler:

Anabolizan steroid oksimetolon, AA tedavisinde ilk basamak tedavi olarak önerilmez. Ancak, tedaviye refrakter hastalarda 3-6 aylık deneme tedavileri yapılabilir. Ağır aplastik anemide düşük doz alemtuzumab kullanımı ile ilgili pilot EBMT çalışması yayınlanmıştır. Sonuçlar ümit vericidir.

Özel Durumlar

1. Gebelik ve aplastik anemi: Aplastik anemi öyküsü olan kadınlara, hastalık nüksüne yol açabileceğinden tekrar gebe kalmaları önerilmez. Gerektiğinde gebelik sırasında siklosporin kullanılabilir.

2. Hepatite bağlı ağır AA mortalitesi çok yüksek olan bir durumdur ve mümkünse ilk tedavi seçeneği KHN olmalıdır. İmmunosupresif tedavi ayrıca düşünülebilir.


13

Yararlanılan Kaynaklar

1) Brodsky RA. Acquired aplastic anemia Wintrobe’s Clinical Hematology 12th ed. Lippincott Williams and Wilkins. Ed. Greer JP et al. 2009, 1185-1195.

2) Segel GB, Lichtman MA. Aplastic anemia: Acquired and inherited. Williams Hematology 8th ed.McGrawHill Companies Ed. Kaushansky K et al 2010, 463-483.

3) Brittenham GM. Iron chelating therapy for transfusional iron overload N Eng J Med 2011: 364;146-56.

4) Leitch HA. Controversies surrounding iron chelation for MDS Blood Rev 2011:25;17-31.

5) Bacigalupo Andrea Aplastic Anemia: Pathogenesis and Treatment. American Society of Hematology Education Book 2007.

6) Zheng Y, Liu Y, Chu Y. Immunosuppressive therapy for acquired severe aplastic anemia (SAA): a prospective comparison of four different regimens. Exp Hematol 2006;34:826-31.

7) Scheinberg P, Wu CO, Scheinberg P, Weinstein B, Nunez O, Sloand EM, Young NS. Randomized trial of horse versus rabbit antithymocyte globulin in severe acquired aplastic anemia. Blood 2010;116:LBA-4.

8) Mardh JC, Ball SE, Cavenagh J Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anemia. Br J Haematol 2009; 147: 43–70.

9) Camitta BM What is the definition of cure for aplastic anemia. Acta Haematol 2000;103;16-8.

10) Risitano AM, Selleri C, Serio B et al. Alemtuzumab is safe and effective as immunosuppressive treatment for aplastic anemia and single lineage marrow failure. Br J Haematol 2010;148:791-6.

11) Zheng Y, Liu Y, Chu Y. Immunosuppresive therapy for acquired severe aplastic anemia (SAA): A prospective comparison of four different regimens. Exp Hemat 2006;34: 826-831


14

12) Şerefhanoğlu S, Büyükaşık Y, Purnak T, Göker H, Sayınalp N, Haznedaroğlu İC, Özcebe OI. A comparison of Jurkat cell- reactive anti-T lymphocyte globulin and fetal anti-thymocyte globulin preparations in the treatment of aplastic anemia. Med Princ Pract 2011; 20(4): 341-344

13) Young NS, Bacigalupo A, Marsh JCW. Aplastic anemia: pathophysiology and treatment. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16:S119-S125

PAROKSİSMAL NOKTURNAL

HEMOGLOBİNÜRİ


U L U S A L T E D A V İ K I L A V U Z U 2 0 1 1 BÖLÜMII.

PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

17

PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ (PNH) TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

Özet

l PNH, kronik intravasküler hemoliz bulguları, kemik iliği yetersizliği ve trombozla kendini gösteren bir klonal hemopoietik kök hücre hastalığıdır.

l Hastalık, hemolitik ve hipoplastik tip olarak iki ana klinik tabloda kendini gösterir. Hemolitik tipte kronik intravasküler hemoliz bulguları, hipoplastik tipte ise pansitopeni ön plandadır.

l Sferositik olmayan Coombs negatif hemolitik anemi (hemolizin laboratuar bulguları) yanında tromboz, demir eksikliği ve/veya sitopeni varlığı PNH incelemesi gerektirir.

l PNH tek başına bulunabileceği gibi (klasik PNH), aplastik anemi ve miyelodisplastik sendroma eşlik edebilir.

l Akım sitometrik yöntemle CD55, CD59 gibi (GPİ çıpa ile hücre membranına bağlanan) proteinlerin ekspresyon düzeyinin tayini PNH tanısı için altın standarttır; iki farklı hücre grubunda en az iki yüzey antikoru kullanılarak akım sitometrik çalışma yapılması önerilir. Hücre gruplarından biri mutlaka granülositler olmalıdır. Granülositlerdeki PNH klonu <%10 olan hastalarda klinik olarak aşikar hemoliz oluşma olasılığı düşüktür.

l Asit hemoliz ve sükroz lizis gibi yöntemlerin günümüzde tanı değeri düşüktür.

l PNH’da tedavi endikasyonları tromboz, transfüzyon bağımlı hemolitik anemi, ileri derecede güçsüzlük ve sık gelişen düz kas spazmı (yutma güçlüğü, karın ağrıları) gibi klinik bulgular veya böbrek yetersizliği gibi PNH’ya bağlı organ hasarının varlığıdır.


18

l Kortikosteroidler, androjenler, eculizumab ve allojeneik kök hücre nakli PNH’daki sınırlı tedavi seçeneklerini oluşturur. Steroid dışı immunosupresif tedaviler kemik iliğinde aplazi/hipoplazi olmayan olgularda önerilmez.

l Eculizumab, kompleman inhibisyonu yaparak PNH’lı olgularda hemolizi ve dolayısıyla hemolize bağlı komplikasyonları belirgin derecede azalttığı gösterilen bir tedavi seçeneğidir.

l Tek küratif tedavi seçeneği olmasına karşın transplant ilişkili ciddi morbidite ve mortalite görülmesi nedeniyle klasik PNH’da seçilmiş hastalar dışında KHN tedavide ilk seçenek değildir. İlaç tedavisine yanıt vermeyen veya eculizumab ya da steroid tedavisi almak istemeyen, HLA uygun vericisi olan hastalarda allo-KHN önerilebilir.

l Venöz trombozu olan ve trombosit sayısı 50x109/l’nin üzerinde bulunan PNH’lı hastalarda INR düzeyi 2.0-3.0 arasında tutacak şekilde oral antikoagulan tedavi uygulanmalıdır.

l Trombosit sayısı 100x109/l’nin üzerinde olan ve antikoagulasyon için bir kontrendikasyonu bulunmayan PNH’lı olgularda granülositlerdeki PNH klonu >%50 ise primer antikoagulan profilaksi önerilir.


19

PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ


Klasik olarak kronik intravasküler hemoliz bulguları, kemik iliği yetersizliği ve trombozla kendini gösteren paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH), hemopoietik kök hücrenin klonal bir hastalığıdır. Hastalık hemopoietik kök hücrenin edinsel, somatik bir mutasyonu sonucu oluşur ve hemopoietik sistemin 3 hücre dizisini de etkiler. GPİ çıpası yardımıyla hücre zarına bağlanan bazı proteinler PNH’lı mutant hematopoietik kök hücrelerin ürünü olan olgun hücrelerde eksik bulunur. Amerika Birleşik Devletleri verilerine göre prevalansın 2 - 5 / 1,000,000 olduğu düşünülmektedir. Hastalık yaşamı tehdit edici olup tanıdan sonraki 5 yıl içinde mortalite oranı yaklaşık %35’ dir.

Hastalık hemolitik ve hipoplastik tip olarak iki ana klinik tabloda kendini gösterir. Hemolitik tipte kronik intravasküler hemoliz bulguları vardır. Hipoplastik tipte ise pansitopeni saptanır; bu hastaların kemik iliği biyopsisinde hipoplastik hatta aplastik bir tablo ile karşılaşılır. Bazen bu iki klinik durum birlikte bulunabilmektedir. Öte yandan aplastik anemi tanısıyla izlenen hastaların bir kısmında yıllar içinde PNH gelişebildiği de bilinmektedir.

Hastalar çoğu kez pansitopeni ve özellikle anemiye bağlı belirti ve bulgularla hekime başvururlar. İdrar renginde ani koyulaşma diğer bir başvuru nedenidir. Nadiren venöz sistemde ortaya çıkan trombotik olaylar ilk klinik bulgu olabilir.

II. TANI

Kimlerde PNH araştırılmalıdır?

Hastalığın tanısının konabilmesi için öncelikle klinisyenin PNH’yı ayırıcı tanıda aklına getirmesi gereklidir. Hemoliz, sitopeniler ve tromboz varlığı veya öyküsü hekim için uyarıcı olmalıdır. Klasik PNH olgularında hemoliz ve artmış serum LDH düzeyleri daima beklenen bulgulardır. Bu nedenle Coombs negatif veya daha doğru


20

bir deyişle sferositik olmayan hemolitik anemi varlığında şistositler veya belirgin infeksiyon bulguları da yoksa hemoglobinüri eşlik etsin veya etmesin PNH’dan şüphe edilmelidir. Böyle bir olguda bulgulara trombozun, demir eksikliğinin ve/veya sitopenilerin eklenmesi PNH şüphesini artırmalıdır.

Aplastik anemili (AA) olgularda daha tanı sırasında düşük de olsa bir PNH klonu tespit edilebilmektedir. İmmunosupresif tedavi görenlerde takip sırasında bu PNH klonu artabilmekte ve klasik PNH klinik bulguları gelişebilmektedir. Yapılan araştırmalar PNH klonu tespit edilen AA’lı olgularda immunosupresif tedavi başarısının daha yüksek olduğunu ortaya koymuştur. Bu nedenle AA’da tanı sırasında PNH klonu araştırılması önemlidir. Bu hastaların takibinde de LDH ve retikülosit sayımı rutin olarak istenmeli, şüphe halinde PNH klonu araştırılmalıdır. AA’lı hastalarda 6 ay veya 1 yıl aralarla PNH klonu varlığının düzenli olarak kontrol edilmesi önerilir.

Miyelodisplastik sendromlu (MDS) bazı hastalarda PNH klonu varlığı bildirilmiştir. PNH klonu gösterilen hastaların tamamı refrakter anemili olgular olması sebebiyle sadece refrakter anemili MDS hastalarında şüphe varlığında PNH klonu araştırılması önerilir.

Üçüncü önemli endikasyon alışılmadık yerlerde venöz tromboz gelişen olgulardır. Bu şekilde trombozları olan bir PNH olgusunda klinik tabloya hemen daima hemoliz ve/veya sitopeni bulguları eşlik eder. PNH’da arteryel trombozlar görülse de hastalık genellikle venöz sistemde trombozlarla seyreder. Bu nedenle başka klinik veya laboratuvar bulgu olmaksızın tek başına arteryel tromboz varlığı PNH yönünden araştırmayı gerektirmez.

PNH şüphesinde tanı için hangi testler gereklidir?

Akım sitometrisinin yaygın kullanımı ile birlikte PNH’lı eritrositler üzerinde GPİ ile membrana bağlı bulunan CD55 ve CD59’un eksikliği gösterilmiştir. PNH klonu periferik kanda granülosit ve lenfositler üzerinde de aynı teknikle ortaya konabilmektedir. Akım sitometrisi ile granülositlerdeki defekt daha erken (hemolizden de önce) saptanabilmektedir.


21

GPİ çıpası yardımıyla hücre membranına bağlanan proteinlerdeki eksikliğin akım sitometrik yöntemle ortaya konulması PNH tanısı için altın standarttır.

Eritrositlerde artmış kompleman hassasiyetini ölçen ve uzun yıllar PNH tanısında kullanılmış olan asit hemoliz ve sükroz lizis gibi yöntemlerin günümüzde tanı değeri düşüktür. Bu nedenle kullanılmalarına gerek yoktur.

Son zamanlarda spesifik olarak GPİ çıpasına bağlanan FLAER (fluorescent aerolysin) kullanılarak lökositlere GPİ ile bağlı antijenler belirlenebilmektedir.

Akım sitometrik incelemede nelere dikkat edilmelidir?

Akım sitometrik inceleme özellikle çevresel kan örneği ile yapılmalıdır. Genç hematopoietik hücrelerde GPİ çıpa proteinlerinin ekspresyonları düşük olduğundan kemik iliği örneklerinde inceleme önerilmez.

Akım sitometrik incelemede en sık kullanılan monoklonal antikorlar anti-CD59 ve anti-CD55’tir. Nadir olan konjenital eksiklikleri dışlayabilmek için genellikle en az iki antikorun birlikte kullanılması önerilir. Çeşitli çalışmalarda iki farklı hücre dizisinde bu incelemenin yapılması önerilmekle birlikte en önemli hücre dizisi nötrofillerdir. Nötrofiller, monositler ya da eritrositler birlikte değerlendirilebilir.

PNH’da CD55 ve CD59 ekspresyon düzeyi için belirli bir eşik değer tanımlanmamıştır. Ancak nötrofillerde %10 un altında bir PNH klonu varlığında belirgin hemoliz gözlenmediği bilinmektedir. Yine de klon büyüklüğü ≥ %1 olan hastaların PNH semptomları açısından takip edilmesi gerekmektedir.

III. TEDAVİ

Tedavi kimlerde gereklidir?

PNH tanısı konulan hastalarda hastalığın morbidite ve mortalitesinden sorumlu klinik bulgulardan herhangi birinin varlığı tedavi endikasyonu olarak kabul edilmelidir (Tablo 4).


22

Tablo 4. PNH’da tedavi endikasyonları

Tromboz varlığı

Transfüzyon bağımlı hemolitik anemi

İleri derecede güçsüzlük ve sık gelişen düz kas spazmı (yutma güçlüğü, karın ağrıları) gibi klinik bulgular

Böbrek yetersizliği ve pulmoner hipertansiyon gibi PNH’ ya bağlı organ hasarlarının varlığı

Herhangi bir klinik bulgu vermeyen ancak akım sitometrik incelemeyle PNH klonu tespit edilen AA/PNH veya MDS/PNH olgularının PNH’ya yönelik tedavi endikasyonu yoktur. Bu olgu gruplarında klinik bulgu geliştiği takdirde PNH klonuna yönelik değil, altta yatan kemik iliği yetersizliği tablosuna yönelik tedavi yapmak daha doğrudur.

Bir diğer hasta grubu da başlangıçta %10 veya daha az bir PNH klonu olan ama örneğin ağır aplastik anemi nedeniyle immunosüpresif tedavi kullanan hastalardır. Bu hastalarda genellikle takip sırasında PNH klonunun artışıyla birlikte aşikar PNH tablosu ortaya çıkabilir. Bu durumdaki semptomatik hastalar klasik PNH olarak tedavi edilmelidir.

PNH’da tedavi seçenekleri nelerdir?

PNH’da kortikosteroidlerin ve androjenlerin her hastada olmasa da hemolizi azaltıcı etkisi gözlenebilmektedir. Kortikosteroid tedavisi özellikle hemolizin yoğun olduğu dönemlerde hemoglobin düzeylerini artırmada etkili olabilmektedir. Ancak bu ilaçların uzun dönem toksisiteleri tedavide kullanımlarını sınırlamaktadır. Eculizumaba hızlı ulaşma olanağının kısıtlı olması nedeniyle kortikosteroidler sıklıkla birinci basamak tedavide kullanılmaktadır. Steroid kullanan hastalarda yanıt alındıktan sonra gün aşırı dozaja geçilerek yan etkiler azaltılamaya çalışılmalıdır.

Eculizumab ile kompleman inhibisyonu PNH olgularında hemolizi ve dolayısıyla hemolize bağlı komplikasyonları belirgin derecede azalttığı gösterilen bir tedavi seçeneğidir. Tedavi için önerilen eculizumab dozları başlangıçta 4 hafta süreyle haftada


23

bir 600 mg, 5.haftadan itibaren iki haftada bir 900 mg şeklindedir. Eculizumab ülkemizde ruhsatlı bir ilaç olmayıp endikasyon dışı onay talep edilerek kullanılabilmektedir.

PNH’da günümüzde kür sağlayabilen tek tedavi yöntemi allojeneik kök hücre naklidir (Allo-KHN). Allo-KHN’nin HLA doku grubu uygun vericilerle yapılsa dahi nakille ilişkili ciddi morbidite ve mortalite görülmesi nedeniyle gerçekten çok gerekli ve seçilmiş hastalarda başvurulacak bir tedavi yöntemidir. İlaç tedavisine yanıt vermeyen veya eculizumab ya da steroid tedavisi almak istemeyen, HLA uygun vericisi olan hastalarda Allo-KHN önerilebilir. Bu olgularda her ne kadar kontrollü çalışmalar olmasa da transplantla ilişkili mortalite daha düşük olduğu için miyeloablatif olmayan rejimler tercih edilebilir.

Destek Tedavi

Folik asit desteği ve gereğinde demir tedavisi unutulmamalıdır. Demir tedavisinin yeni PNH klonunu artırarak hemolitik atakları uyardığı düşünülse de, bu konu tartışmalıdır.

Transfüzyonlar semptomatik anemi durumlarında sık başvurulan bir tedavi yöntemidir. Ağır kemik iliği yetersizliği olmadıkça PNH’da transfüzyona bağlı hemosideroz riski yoktur.

Eritropoietin tedavisi PNH klonunun artışını da uyararak hemolizin artmasına yol açabilmektedir. PNH tedavisinde böbrek yetersizliği olmadıkça yararı yoktur.

PNH’da immünosupresif tedavi endikasyonu var mıdır?

Klasik PNH’da kortikosteroid dışında immunosupresif tedavinin yeri yoktur. Ancak klasik PNH’lı hastaların izleminde aplastik anemi gelişebileceği unutulmamalıdır. İzlemde hemolizi kontrol altına alındığı halde sitopenileri düzelmeyen hastalarda kemik iliğinde hiposellülarite saptanırsa aplastik anemide olduğu gibi immunosupresif tedavi uygulanabilir.

Trombozlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

PNH’lı olguların yaklaşık %30-40’ında tromboz görüldüğü bildirilmiştir. Venöz trombozu olan PNH’lı bir hastanın antikoagulan tedavi alması gereklidir. Ancak bu hastalarda trombositopeninin


24

varlığı antikoagulasyon için bir risk oluşturur. Trombosit sayısı 50x109/l’nin üzerinde olan hastalarda INR düzeyi 2.0-3.0 arasında tutacak şekilde oral antikoagulan tedavi uygulanmalıdır.

PNH hastalarında tromboz eğilimi önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olduğu için primer profilaksi de düşünülebilir. Ancak bu konudaki çalışmalar sınırlıdır. Özellikle granülositlerde %50’nin üzerinde PNH klonu tespit edilen olgularda tromboz riskinin arttığı gösterilmiştir. Bu nedenle trombosit sayısı 100x109/l’nin üzerinde olan ve antikoagulasyon için bir kontrendikasyonu bulunmayan olgularda %50’nin üzerinde PNH klonu varlığında antikoagulan profilaksi önerilir.


25


1. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto Lucio, Dacie JV. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 1995; 333(19):1253-1258.

2. Nakakuma H, Nagakura S, Iwamoto N, Kawaguchi T, Hidaka M, Horikawa K, Kagimoto T, Shido T, Takatsuki K. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clone in bone marrow of patients with pancytopenia. Blood 1995; 85(5):1371-1376.

3. Rotoli B, Bessler M, Alfinito F, del Vecchio L. Membrane proteins in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Blood Reviews 1993;7:75-86.

4. Parker C et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005; 106(12): 3699-3709.

5. Hillmen P et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2007; 110: 4123-4128.

6. Saso R et al. Bone marrow transplants for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 1999; 104: 392-396.

7. Hegenbart et al. Hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors after minimal conditioning as a curative treatment modality for severe paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9:689-697.

8. Claire Hall, Stephen Richards, and Peter Hillmen Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) Blood 2003; 102: 3587-3591.

9) Hillmen P et al. Long-term effect of the complement inhibitor eculizumab on kidney function in patients with paroxismal nocturnal hemoglobinuria. Am J Hematol 2010; 85(8):553-559.

10) Borowitz M et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxismal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B (Clin Cytom). 2010; 78(4): 211-230.

EDİNSEL SAF ERİTROİD DİZİ

APLAZİSİ


U L U S A L T E D A V İ K I L A V U Z U 2 0 1 1 BÖLÜMIII.

EDİNSEL SAF ERİTROİD DİZİ APLAZİSİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

29


Özet

Edinsel saf eritroid dizi aplazisi (ESEDA) normokrom normositer anemi, retikülosit sayısının sıfır veya çok düşük olması, normal lökosit ve trombosit sayısı, eritroid seri öncüllerinin izlenmemesi dışında normal kemik iliği olması ile karakterize bir hastalıktır. Primer ya da sekonder olabilir. Bilinen bir hastalığa bağlı ise onun tedavisi gerekir. Primer olgularda prednizolon ilk tedavi seçeneğidir.


30

EDİNSEL SAF ERİTROİD DİZİ APLAZİSİ


Edinsel saf eritroid dizi aplazisi normokrom normositer anemi, retikülositopeni ile seyreden, kemik iliğinde miyeloid ve megakaryositer seri hücreleri mevcutken eritroid seri ve öncüllerinin yokluğuyla karakterize, nadir görülen bir hastalıktır.

II. TANI

Normokrom normositer anemi•

Retikülosit yüzdesinin sıfır veya çok düşük olması•

Lökosit ve trombosit sayısının normal olması•

Eritroid seri öncülerinin izlenmediği, buna karşılık •miyelositer, lenfositer ve megakaryositik seri hücrelerin normal olduğu normosellüler kemik iliği

ETİYOLOJİ

ESEDA’ya yol açabilecek herhangi bir sebebin yokluğunda hastalık primer bir hematolojik hastalık olarak kabul edilirken, sekonder ESEDA olarak adlandırılan formu ise aşağıdaki durumlarda gelişebilir:

Parvovirüs B19 enfeksiyonu•

Büyük granüllü lenfositik lösemi (BGL) ve diğer •lenfoproliferatif hastalıklar

MDS•

Timoma•

Otoimmunite•

Kollajen doku hastalıkları•

Solid tümörler•

Rekombinant insan eritropoietin kullanımına bağlı •antieritropoietin antikor gelişimi


31

İlaçlar•

ABO uyumsuz allojeneik kök hücre nakli•

TANI İÇİN GEREKLİ İNCELEMELER

Tam kan sayımı, periferik yayma, retikülosit oranı•

Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi•

Biyokimyasal tetkikler: Karaciğer ve böbrek fonksiyon •testleri

Anti-nükleer antikor testi•

Virolojik testler: Parvovirüs B19 ve diğer•

Radyolojik görüntüleme yöntemleri: Timoma ve diğer •lenfoid malinitelere yönelik

Kemik iliğinden; sitogenetik tetkikler, T hücre reseptör •analizi ve akım sitometrik analizle CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD16, CD56, CD57 yüzey belirteçleri (gereğinde lenfoid malinitelerin dışlanması amacıyla)

III. TEDAVİ

Bilinen bir sebep saptanamayan hastalarda %10-12 •oranında kendiliğinden düzelme olabileceğinden dolayı, hastalar bir ay süreyle spesifik tedavi yapılmaksızın izlenir.

Bu süreçte hastaya gerekli olduğunda eritrosit •transfüzyonu yapılmalı ve hastalıkla ilişkilendirilebilecek tüm ilaç ve ilaç kapsamındaki uygulamalar sonlandırılmalıdır.

Parvovirüs B19 enfeksiyonu saptanan hastalarda 2-3 •hafta içinde düzelme izlenmezse, virüse karsı nötrolizan antikorlar içerdiğinden dolayı 400 mg/kg/gün 5 gün süreyle intravenöz immunoglobulin (İvİg) verilebilir.

ABO kan grubu uyumsuz allojeneik hematopoietik kök •hücre nakli ile ilişkili ESEDA genellikle kendiliğinden düzelebilen bir hastalık olmasına rağmen, nadiren plazma değişimi, immunoadsorbsiyon, kortikosteroid, eritropoietin, rituksimab ve İvİg tedavisine gereksinim duyulabilir.


32

Timomalı hastalarda cerrahi planlanmalıdır. Ancak, •yalnızca cerrahi ile tedavi başarısı düşük olduğundan bu hastalar immunosupresif tedavi adayıdırlar.

Timomaya ya da eritropoietin antikoruna bağlı gelişen •ESEDA’da tanı sonrası immunosupresif tedaviye erken dönemde başlanmalıdır.

Bilinen bir hastalık sonucu gelişen ESEDA’da sebep olan •hastalığın tedavisi genellikle hastalığın düzelmesine yol açmaktadır. Ancak, uygun tedaviye rağmen 1 ay içinde eritropoietik aktivitede düzelme gözlenmeyen hastalarda immunosupresif tedavi planlanmalıdır. Altta yatan hastalık BGL ise en uygun başlangıç tedavisi +/- şeklindedir.

Primer ESEDA için prednizolona ağız yoluyla 1mg/kg/•gün veya iki doza bölünmüş olarak 60 mg/gün olarak başlanıp, hastalık remisyona girene kadar devam edilir. On iki hafta içinde yanıt alınamayan hastalarda kortikosteroid daha uzun süreli verilmemelidir.

Hematokrit düzeyi yaklaşık %35’e ulaştığında •prednizolon dozu yavaşça azaltılarak tedavi 3-4 ay içinde sonlandırılır. Kortikosteroide yanıt olasılığı %50-70 civarındadır. Ancak, yan etkiler nedeniyle uzun süreli kullanım zordur ve üstelik doz azaltımı/idame sırasında nüks sıktır. Bu nedenle başlangıç tedavisi için tek basına veya kortikosteroid ile kombine olarak 3-12 mg/kg/gün dozunda siklosporin daha uygun olabilir.

HKHN, HLA-uyumlu kardeş/akraba vericisi olan seçilmiş, •refrakter hastalar için potansiyel olarak küratif bir tedavidir. Ancak veriler vaka serilerine dayanır.

DESTEK YAKLAŞIMLARI

Kronik transfüzyon tedavisi alan hastalar demir •yüklenmesi açısından izlenmeli ve gerektiğinde selasyon tedavisi baslatılmalıdır. Uzun süreli immunosupresif tedavi alan hastalar da Pneumocystis jiroveci profilaksisi açısından değerlendirilmelidir.


33


1) Young NS. Pure red cell aplasia. Williams Hematology Eight ed. McGrawHill Companies. Ed. Kaushansky K et al 2010, 485-493.

2) Dessypris EN, Lipton JM. Red cell aplasia Wintrobe’s Clinical Hematology 12th ed. Lippincott Williams and Wilkins Ed. Greer JP et al. 2009, 1196-1211.

ÇOCUKLARDA KEMİK İLİĞİ

YETERSİZLİĞİ


U L U S A L T E D A V İ K I L A V U Z U 2 0 1 1 BÖLÜMIV.


36

ÇOCUKLARDA KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİĞİ

I. GİRİŞ

Kemik iliği yetersizliği tek bir hücre serisinde sayısal azlık (eritroid, miyeloid veya megakaryositik seride) veya her üç seride yetmezlik ile pansitopeni şeklinde ortaya çıkmaktadır. Bu hastalıklar doğumsal veya edinsel olabilir. Pansitopenili hastalarda yapılması gereken incelemeler Tablo 1’de verilmiştir.

Kalıtsal kemik iliği yetersizliği sendromları (KKİYS) pansitopeni ile sonuçlananlar (Fanconi anemisi ve diskeratozis konjenita) ve tek bir hematopoetik seriye ait yetersizliklerden oluşur (Diamond Blackfan anemisi, konjenital nötropeniler [Shwachman Diamond sendromu, ağır konjenital nötropeni, Kostmann sendromu, siklik nötropeni ve daha nadir diğer hastalıklar], konjenital amegakaryositik trombositopeni ve radius yokluğu ile giden trombositopeni sendromu).

Konjenital diseritropoetik anemiler ise inefektif eritropoeze bağlı eritroid yetersizliğe ve eritroblastlarda karakteristik morfolojik bozukluklara yol açmaktadır.

II. APLASTİK ANEMİ

Aplastik anemi kemik iliğinde kan üreten elemanlarda belirgin azalma veya yokluk ve mono-bi-pansitopeni ile giden fizyolojik ve anatomik kemik iliği yetersizliğidir. Konjenital veya edinsel olabilir.

Pansitopeninin ayırıcı tanısı için yaklaşım Şekil 3’de verilmiştir. İlk tanı anında hastanın pansitopenisi olmasa bile kemik iliği biyopsisiyle aplastik anemi tanısı konulursa Tablo 5’deki tetkiklerle diğer kemik iliği yetersizliği yapan hastalıklar dışlanır.

ÇOCUKLARDA KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİĞİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU

37

Pan

sito

pe

ni

(He

mo

glo

bin

, he

mat

okr

it, l

öko

sit

ve t

rom

bo

sit

say

ısın

da

dü

şükl

ük)

Şe

kil 3

. Pan

sito

pe

nin

in a

yır

ıcı t

anıs

ı

!"#$%&'()#

%*

+,)-

'./'0%#1*2)-

"&'34%&1*/53'

$%&*6)*&4'-0'$%&*$"

78$8#9"*9:;:

3/:3<*

!

!"#$%&'

$()

#*+,)

-+!"

#$%&'

$()

#*+.&

/+

0$'

*/+*#*1*+)

2"*-)2.

&%3+

0$'

*/+*#*1*+)

2"*-)2.

&%3+,$+4

*.&"2*+

5%&-'

)#+

"#$%

&'(

)*

+!

,-.

/0

12&

.32

4!5

.$3.

11671

.-!

890

:%

-70

124;

!+.-

72'<

24=

!

*%

>2

!5.$

3.167

1.-6

!8,

.?@5

%-!

A%!

B'%

&./

/CD

'@7!

5.$

3.16E

6=!

*'E

%-!

! !

6&-'

)#+

"%/

F2&

.!

G'>

%-$

>1%

/'4

&!

H.E

!<2

7?$?

!5.$

3.16E

6!

D2

-3.1

!5'>

%-3

./$'

I2/

!8D

-%5

%>

.3'7

;!

5%

>.3

'7=!

D-'

&%

-!<

.1.7

!5.$

3.16E

6!8J

'$3!

A:K=

!

! !

5%&-'

)#+

"#$%

&'!

!

7*"

&2$

##8#$-+

G.F

'F(2

-3.!

.>1.

$3'7

!./

%&

'!

52$

##8#$-+

8$%

1101.

-'3%

!LM

NO

=!

P>

1.$3

'7!.

/%

&'!

! !

9:*%

2$#+

0)#;<

2)#+

Q./

@2/

'!./

%&

'$'!

*'$

7%-.

324'

$!72

/R%

/'3

.!

P'1%

$%1!.

>1.

$3'7

!./

%&

'!

J.1

63$.

1!3-2

&:

2$'

32>

%/

'!

*'E

%-!

/.<

'-!7

.163

$.1!5

.$3S

!

=:*.&")<*/+

!)

*+!

DB

G!

!!

!$/&

%:$-+

!T1.

U1.-

!

!9

27$

'/1%

-!

V.<

I.$I

2/

!

T&&

?/

212

R'7!

W/

F%7$

'I2

/1.

-!

GXY

!

!


38

Tablo 5. Pansitopenili hastalarda yapılması gereken incelemeler

1. Ayrıntılı ilaç, toksin, radyasyona maruz kalma öyküsü, ailede AA, MDS veya lösemili birey öyküsü, konjenital anomaliler için fizik muayene

2. Tam kan sayımı, retikülosit, periferik kan yayması

3. ANA ve anti-dsDNA titresi, direkt Coombs testi, karaciğer fonksiyon testleri, tüberkülin deri testi

4.Viral seroloji: HİV, EBV, TORCH, parvovirus, hepatit A, B, C. Gerekirse viral PZR.

5. Serum B12 vitamini, folat, homosistein düzeyleri

6. Kemik iliği aspirasyonu, biyopsisi ve kemik iliği sitogenetik incelemesi

7. Fanconi anemisini dışlamak için kan lenfositleri veya deri fibrob-lastlarında klastojen ajan ile (diepoksibütan veya mitomisin C) kromo-zom kırıklarının değerlendirmesi

8. Diskeratozis konjenita tanısı için telomer uzunluğunun veya geninin değerlendirilmesi, spontan kromozom kırıklarında sağlıklı bireylere göre artışın belirlenmesi ve bu kırıkların klastojen ajanlarla artmaması

9. Akım sitometrisi ile CD55, CD59 tayini (PNH paneli)

11. Shwachman Diamond sendromunu dışlamak için tetkikler (iskelet grafisi, akciğer grafisi, pankreatik CAT sintigrafisi, pankreas fonksiyon testleri, dışkı incelemesi)

12. Kalıtsal kemik iliği yetmezliği sendromları düşünülüyor ise yapılabilirse mutasyon analizi


39

EDİNSEL APLASTİK ANEMİ

Tanımlama: Tanısal kriterler Tablo 6’da özetlenmiştir.

Tablo 6. AA sınıflaması için tanısal kriterler

Periferik kanda sitopeni Kemik iliği sellülaritesi

Ağır AA Aşağıdakilerin en az ikisinin olmasıNötrofiller 0.5 x 109/lTrombositler 20 x 109/lRetikülositler 20 x 109/l

<%25

VEYA

%25-50 ve hematopoietik

elemanlar <%30

Çok ağır

AA

Yukarıdakinin aynısı, ancak Nötrofiller 0.2 x 109/l

Ağır olmayan AA

Yukarıdaki kriterleri karşılamayan pansitopeni

Tedavi Tablo 7’de özetlenmiştir.

Tablo 7. Aplastik anemili çocukların tedavisi için öneriler

Ağır olmayan aplastik anemi:1.

Yakın izlem ve destek bakım/tedavileri: Hafif ve orta ağırlıktaki aplastik anemili hastaları kendiliğinden düzelme açısından izlemi gerekir.

Ağır aplastik anemi ve/veya kanamalı ağır trombositopeni

ve/veya transfüzyon gerektiren kronik anemi ve/veya ağır enfeksiyonlar gelişirse:

Ağır aplastik anemi gibi tedavi edilir.

Ağır aplastik anemi:2.

- HLA uyumlu kardeş verici varsa allojeneik kök hücre nakli*

- HLA uyumlu kardeş verici yoksa : Hastayı ATG, siklosporin A, metilprednizolon, veya Danazol ve G-CSF ile tedavi edin.

Yanıt yoksa veya yanıt sonrası ağır aplastik anemi tekrar ortaya -çıktıysa ve uygun verici bulunabilirse HLA uyumlu akraba dışı vericiden kök hücre nakli (kemik iliği, periferik kök hücre veya kordon kanı nakli). Uygun verici yoksa 2. kür immunsupresif tedavi yapılabilir.

*Tanıda tüm aplastik anemili hastalar için aile içi HLA uygun verici taraması

yapılmalıdır.


40

Tablo 8. Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi

Ağır AA Yanıtsız Devam eden ağır aplastik anemi

Kısmi Yanıt Transfüzyon bağımlılığından kurtulma Ağır AA kriterleri artık tutmuyor

Tam Yanıt Hb yaş ve cinsiyet için normal Nötrofil 1.5 x 109/lTrombosit 150 x 109/l

Ağır Olmayan AA Yanıtsız Devam eden ağır olmayan AA VEYA kötüleşme

Kısmi Yanıt (Eskiden varsa) transfüzyon ihtiyacının kalmaması VEYABir ya da daha fazla seri değerinde ≥1 kat artış yada normalleşmeVEYABir ya da daha fazla seride aşağıda belirtilen artışların olması:HB ≥3 g/dlNötrofil ≥0.5 X 109/l (başta bu değerden düşük ise)Trombosit ≥20 x 109/l (başta bu değerden düşük ise)

Tam Yanıt Ağır AA’deki gibi

TEDAVİ

Destek tedavi

Zararlı ilaç ve toksine maruz kalmanın önlenmesi.1.

Kesin endikasyon olmadan eritrosit ve trombosit transfüzyonu 2.yapılmamalıdır.

- Minör grup antijenlere karşı duyarlanma riskini azaltmak ve sonradan gelişebilecek antikorların tanımlanabilmesi için transfüzyon öncesi tam kan grubu tiplendirmesi yapılması önerilir.

- Transplantasyon antijenlerine duyarlanmayı önlemek için kan bağı olan akrabalardan transfüzyondan kaçınılması önerilir.


41

- Duyarlanma ve CMV enfeksiyonu riskinin azaltılması için tüm kan ürünlerinin lökositinin azaltılması tercih edilir.

- Kronik eritrosit süspansiyonu verilen hastalar demir yüklenmesi açısından izlenerek ve uygun şelasyon yapılır.

- Mümkünse tek vericiden hazırlanan aferez trombositler tercih edilir.

Aspirin gibi trombosit fonksiyonlarını bozan ilaçlardan 3.kaçınılır.

İntramüsküler enjeksiyonlar dikkatli yapılır, enjeksiyonun 4.ardından bölgeye buz uygulaması yapılır.

Trombositopenik hastalarda antifibrinolitik ilaçlar mukozal 5.kanamayı azaltmak için kullanılabilir. Traneksamik asit günde 3-4 kez oral 25 mg/kg/doz, intravenöz 10 mg/kg/doz olarak 3-7 gün süreyle önerilmektedir. Hematüride kullanımları kontrendikedir. Dişler yumuşak bir bez veya diş fırçası ile düzenli temizlenir.

Enfeksiyondan korunmak için hasta mümkün olduğunca 6.hastane dışında tutulur. Diş bakımı verilmesine dikkat edilir. Vücut ısısı rektal yolla ölçülmez. Anal bölgenin temiz ve çatlaksız tutulması sağlanır. Hastanın ateşi varsa:

- Uygun kültürler alınıp nötropenik ise geniş spektrumlu antibiyotik ile tedavi edilmesi gerekir.

İmmunsupresif tedavi alan veya tedavisi biten hastalarda 7.graft versus host hastalığını (GvHH) önlemek için sellüler kan ürünleri ışınlanarak verilmelidir. Bu hastalarda trimetoprim/sulfametoksazol (5-6 mg/kg/gün 2 doza bölünerek haftada 2-3 ardışık günde po) ile Pneumocystis jiroveci profilaksisi de yapılır.

Spesifik tedavi

İmmunsupresif tedavi (Tablo 9)

Uygun vericisi olmadığı için HKHN yapılamayan hastalara antitimosit globulin (ATG) ve siklosporinden (CSA) oluşan immunsupresif tedavi verilir. ATG ve CSA’ya serum hastalığını


42

önlemek için metilprednizolon veya prednizon eklenir. Nötrofil sayısında daha hızlı artış sağlamak için granülosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF) kullanılır.

Tablo 9. Ağır aplastik anemide için immunsupresif tedavi

Antitimosit globulin: ATG (tavşan kaynaklı anti-human timosit globulin) 1.(Fresenius, 20 mg/5mL) 2 mg/kg/gün veya ATG (at kaynaklı anti-human timosit globulin) (Sanofi Pasteur, 100 mg/5mL) 20 mg/kg/gün iv, günde bir kez 1-8. günler arası 8 gün. Ülkemizde halen at kaynaklı ATG preparatı bulunmamaktadır.

Metilprednizolon, 2 mg/kg/gün 1-8. günler arası 8 gün iv. Altı saatte 2.bir 0,5 mg/kg/doz iv olarak bölünerek verilir.

Sekiz günlük iv metilprednizolon küründen sonra 9. ve 10. günlerde 3.prednizolon 1,5 mg/kg/gün, 11. ve 12. günlerde 1 mg/kg/gün, 13. ve 14. günlerde 0,5 mg/kg/gün 2 eşit doza bölünerek po verilir. 15. günde prednizolon 0,25 mg/kg/gün tek dozda po verilir.

G-CSF 54. µg/kg/gün sk günde bir kez gece yatmadan önce 5. günde başlanır. G-CSF’e hasta 2 ay transfüzyonsuz kalıp, mutlak nötrofil sayısı >1.0 x 109/l, hematokrit ≥%25, trombosit sayısı ≥40 x 109/l olana dek devam edilir. Bundan sonra G-CSF mutlak nötrofil sayısına göre azaltılır.

Siklosporin A (CSA), 1. günde 10 mg/kg/gün po başlanır. İki eşit doza 5.bölünerek verilir. İlk ilaç düzeyine başlangıçtan sonra 72. saatte bakılarak ilacın serum düzeyleri izlenir. CSA serum düzeyi 100-300 ng/ml arasında tutulacak şekilde ayarlanır. Hedef düzeyler laboratuarda kullanılan düzey ölçüm yöntemine göre değişiklik gösterebilir. Relaps olasılığını azaltmak için CSA’ya en az bir yıl süreyle devam edilir, bir yıldan sonra 2 haftada bir ilaç dozu 2 mg/kg azaltılarak kademeli şekilde yavaş kesilir.

Danazol gibi androjenler de ilk sıra tedavilere yanıt yoksa veya bu 6.tedaviler yapılamıyorsa immunsupresyona ek olarak kullanılabilir.

Anti-T Lenfosit Globulin (ATG)

ATG infüzyonundan 30 dakika önce parasetamol ve -antihistaminik ile premedikasyon yapılmalı.

Anafilaktik reaksiyon açısından dikkatli olunur.-

Test dozu: İntradermal ATG testi %0,9 NaCl çözeltisinde ATG 1:1.000 sulandırıldıktan sonra 0,1 mL’nin (5µg at IgG’si) enjeksiyonu


43

ile yapılır. Diğer kola da kontrol için %0,9 NaCl enjeksiyonu yapılmalıdır. Deri testinin ilk saati içinde NaCl kontrolüne göre eritem 5 mm daha büyükse alerjinin olduğu kabul edilir ve ilaç kullanılmaz. Hastanın belirti ve bulguları sistemik alerjik yanıt açısından izlenir.

Trombositopeni: ATG tedavisi ile trombositlerin yıkımı -artabileceğinden hastaların trombosit sayıları ATG verildiği sürece 20 x 109/l’nin üzerinde tutulacak şekilde profilaktik trombosit süspansiyonu ile desteklenir.

Siklosporin A (CSA)

Sandimmun-Neoral oral solüsyon, 100mg/ml.1.

Sandimmun-Neoral kapsül, 25 ve 100 mg’lık kapsüller.2.

Oral siklosporin süt, çikolatalı süt veya portakal suyu ile karıştırılabilir, tercihen oda ısısında verilmelidir. İyice karıştırılıp tek bir seferde içilmelidir.

CSA düzeyleri ilk 2 hafta haftada bir ölçülmeli, daha sonra tedavinin geri kalan zamanında 2 haftada bir düzeye bakılarak 100-300 ng/ml düzey aralığı hedeflenir. Doz değişimi için kreatinin düzeylerindeki değişiklikler temel belirleyicidir. Bazal değere göre %30’un üzerinde kreatinin artışı CSA dozunun kreatinin düzeyi normale dönene kadar haftada 2mg/kg/gün azaltılmasını gerektirir. 100 ng/ml’nin altındaki düzeyler yetersiz emilimi gösterir ve 500ng/ml’nin üzerindeki düzeyler aşırı doz olarak değerlendirilir. CSA düzeyi 500ng/ml’nin üzerindeyse CSA kesilmelidir ve CSA düzeyi günlük veya günaşırı tekrarlanmalıdır. Düzey 200 ng/ml veya altına indiğinde bir önceki doz %20 azaltılarak devam edilmelidir.

CSA kullanımı ile hipertansiyon, hipertansif ensefalopati, azotemi, hirsutizm, dişeti hipertrofisi, tremor, nöbet, böbrek ve karaciğer toksisitesi gibi toksik etkiler görülebilir. Kan basıncı takibi yapılır.

Hematopoetik Büyüme Faktörleri

G-CSF’in ATG, CSA ve kortikosteroidli tedavi rejimine eklenmesi granülosit yapımını uyararak teorik olarak enfeksiyöz komplikasyonlara karşı korumayı arttırır.


44

Kurtarma Tedavisi

HKHN yapılamayan, kısmi yanıtı olan (Nötrofil sayısı > 0.5 x 109/l, ancak eritrosit ve trombosit bağımlılığı devam eden), immunsupresif tedavi sonrası relaps olan hastalarda alternatif vericiden HKHN veya yeniden immunsupresif tedavi yapılabilir. Yüksek çözünürlüklü tipleme ile tam uyumlu akraba dışı vericisi olan çocuk ve ergenler alternatif vericiden HKHN yapılabilir.

FANCONİ ANEMİSİ

Fanconi anemisi (FA) heterozigot frekansı genel populasyonda 1/300 olan, çoğunlukla otozomal çekinik geçişli, nadiren X’e bağlı çekinik kalıtılan, genellikle çoklu doğumsal anomalilerin eşlik ettiği ve kansere eğilim yaratan bir KKİYS’dir (Tablo 10).

Tablo 10. Fanconi anemisi tarama endikasyonları

A. Aplastik anemili veya açıklanamayan sitopenisi olan tüm çocuklar

B. FA düşündüren klasik doğumsal defekti olan hastalar: Çok sayıda café au lait lekesi, deride hipo-hiperpigmentasyon Mikrosefali, mikrooftalmi, büyüme geriliği

C. FA ile ilişkili kanserlerin erken yaşta ortaya çıkması

D. Lösemili veya solid tümörlü hastada kemoterapiye alışılmadık duyarlılık

E. Karyotipte spontan kromozom kırılmasının olması

F. Açıklanamayan makrositoz ve HbF yüksekliği

G. İmmun olmayan trombositopenili hastalar

H. Açıklanamayan kısırlığı olan erkekler

İ. FA olduğu bilinen hastaların kardeşleri


45

Tablo 11. Fanconi anemisi tanısında kullanılan laboratuvar tetkikleri

1. Tarama testleri:

a. Diepoksibutan (DEB) veya Mitomisin C (MMC) varlığında kültüre edilmiş T lenfositlerinde artmış kromozom kırılmasının gösterilmesi. Kromozom frajilitesine kırıklar, yeniden düzenlenmeler, exchange ve endoduplikasyonlar dahildir.

Mozaisizm düşünülen hastalarda fibroblastta çalışılmalıdıra.

b. Akım sitometrisi çalışması:

Alkilleyici ajan ile muamele edilmiş hücrelerin akım sitometrik analizi G2/M2’de duraklamış hücrelerin oranını saptayabilir, karakteristik bir dağılım FA hücrelerini açık bir şekilde normal hücrelerden ayırırb

c. D2-L için Western-Blotb (FANC D2’nin ubikitinasyonu ile oluşan uzun protein)

2. Kesin Testler b:

Komplementasyon grubu analizi

Mutasyon analizi

3. FA için prenatal tanı: DEB testi hem koriyonik villus hem de amniyosentezden elde edilen örneklerde kullanılabilir

4. Taşıyıcılık durumunun belirlenmesi b:

Bir FA ailesinde bireylerden birinde klonlanmış sekiz genden birinde defekt saptandıysa geri kalan aile üyeleri için moleküler test yapılabilir.

Toplum bazlı tarama sadece riskli populasyona yapılır.

aBazı FA hastalarında normal ve FA fenotipi gösteren iki hücre topluluğu olabilir. Bu şekildeki bir mozaisizm normal hücrelerin oranı yüksekse kromozom kırılması testinde yalancı negatiflikle sonuçlanabilir.

bSadece özelleşmiş laboratuvarlarda yapılır, Türkiye’de yapılmıyor.


46

Tablo 12. Fanconi anemisi tanısı konulmuş hastada başlangıçta ve izlemde yapılması gereken incelemeler

Aşağıdakilere yönelik endokrin testler:

Boy kısalığı (büyüme hormonu eksikliği)

Glukoz intoleransı (diyabet)

Hipotiroidi

Puberte gecikmesi

İnmemiş testis için inceleme

Fertilitede azalma

Görüntüleme tetkikleri: Ortopedik ve genitoüriner anomalilerde

Androjen kullanırken 6 ayda bir karaciğer ultrasonu

Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri

İşitme testi

Kronik eritrosit transfüzyonu alan hastalarda demir yüklenmesi açısından

izlem

Aile üyelerinin taranması:

1. Diğer aile üyelerinde FA tanısını dışlamak

2. Aile içinden kök hücre nakli için potansiyel HLA uygun verici aramasının

yapılması

3. Ebeveynler ve hasta için genetik danışmanlık sağlanması

İleriye dönük izlem ve taramalar:

a. Yılda bir miyelodisplazi veya lösemi gelişimi açısından kemik iliğinin

histolojik ve sitogenetik incelenmesi

b. Yedi yaşın üzerinde yılda bir baş ve boyun muayenesi

c. Onaltı yaşın üzerinde yılda bir jinekolojik muayene

d. Onaltı yaşın üzerinde memenin hasta tarafından muayenesi

e. Düzenli oral kanser taraması

f. Yüksek radyasyon içeren tetkiklerden kaçınma

Mutasyon analizi

Komplementasyon grubu analizi

Bu çalışmalar sadece özelleşmiş laboratuvarlarda yapılmaktadır.


47

İzlem

Yılda bir veya özel klonal veya morfolojik anormalliklerin gelişmesi durumunda daha sık olarak kemik iliği aspirasyonu ile sitoloji, sitogenetik ve lösemi için prediktif olabilecek sitogenetik anomaliler (3p26q29 amplifikasyonu ve 7q delesyonu) için FISH analizi için yapılması gerekmektedir.

Sellülartite için kemik iliği biyopsisi yapılmalıdır.

Hastanın tam kan sayımları izlenmelidir. Sitopeninin derecesi izlemi Tablo 13’te gösterilen şekilde yönlendirmelidir:

Tablo 13. Sitopeninin derecesi izlemi

Hafif Orta Ağır

Hemoglobin düzeyi ≥8g/dl <8g/dl <8g/dl

Mutlak nötrofil sayısı 1.5 x 109/l 1.0 x 109/l 0.5 x 109/l

Trombosit sayısı 50-150 x 109/l 50 x 109/l 30 x 109/l

Sitopeniler hafif-orta aralıktaysa ve sitogenetik anomali yoksa tam kan sayımı her 3-4 ayda bir yapılıp yılda bir de kemik iliği aspirasyonu yapılmalıdır. Sitopeni ile birlikte sitogenetik anomali varsa veya açık MDS gelişimi olmadan belirgin displazi varsa tam kan sayımı 1-2 ayda bir, kemik iliği aspirasyonu da 1-6 ayda bir yapılmalıdır.

Tedavi (Şekil 4)

Androjen tedavisi: Oksimetolon (50 mg’lık tablet) 2-5 mg/kg/gün dozunda başlanıp etkili olan en düşük doza düşülür. İlaç dozu hesaplanırken doz en yakın ¼ tablete yuvarlanır. Hasta başlangıçtaki doza hemoglobin düzeyinde stabilizasyon veya artış şeklinde yanıt verirse 3 aydan sonra günlük doz ½ tabletlik azaltmalarla azaltılmaya başlanabilir. Daha sonra da 2-4 ayda bir androjen dozu kademeli azaltılabilir. Androjen başlandıktan sonra eğer başka bir sitopeni nedeni (viral veya bakteriyel enfeksiyon gibi) yokken 3-4 ay sonra 5 mg/kg/gün dozuna çıkılmasına rağmen yanıt yoksa oksimetolon kesilmelidir, çok nadir olarak hasta 6. ayda veya daha sonra da yanıt verebilir. Androjene yanıt hemoglobinde trombositlere göre


48

daha erken görülür. Aile ve büyük çocuklar maskülinizasyon gibi androjen yan etkileri konusunda bilgilendirilmelidir. Gerekirse agresif topikal akne tedavisi yapılabilir. Androjen tedavisi kız hastalara da verilmelidir. Hastaların yaklaşık %50’si androjenlere yanıt verir.

Bazı hekimler tarafından androjenlerin epifizlerin erken kapanmasına yol açan etkilerinin zayıflatılması amacıyla düşük doz prednizolon (günaşırı 5-10 mg) önerilmiştir. Ancak bu yaklaşımın androjen toksisitesini azalttığına dair kesin verilere ulaşılmadığı gibi avasküler nekroz veya osteoporoz gibi yan etki riski taşıdığı için kullanımı hekime bağlıdır.

G-CSF: Ağır nötropenide G-CSF 5µg/kg/gün dozunda verilebilir.

Transfüzyonlar: Eritrosit ve trombosit süspansiyonu transfüzyonlarından mümkün olduğunca kaçınılır. Androjen tedavisine yanıtsız hastalarda uygulanır. Kan ürünleri ışınlanarak ve lökositi azaltılarak, mümkünse tek bir vericiden elde edilerek verilir. Akrabadan allojeneik kök hücre nakli yapılmayacağı kesinleşene dek, kan bağının olduğu akrabalar kan vericisi olarak kullanılmaz. Kronik transfüzyon alan hastalar, demir yüklenmesi ve şelasyon tedavisi başlanması açısından düzenli olarak kontrol edilmelidir.

Allojeneik hematopoetik kök hücre nakli: Tedavinin planlanmasını hızlandırmak için HLA tiplendirmesi tanı konulur konmaz yapılmalı. HLA uyumlu akraba verici varsa kök hücre nakli yapılmalı. MDS (klonal anomalilerin varlığı), lösemi gelişimi nakil için kesin endikasyonlardır.

Akraba dışı verici kök hücre nakilleri HLA uygun akraba vericisi olmayan ve androjen tedavisine yanıtsız olan veya MDS/lösemi gelişmiş olan olgularda yapılmalıdır. HLA tiplendirmesinde, hazırlayıcı rejimlerde, genel bakımdaki gelişmeler ve bu nakil tipinde artan deneyimler prognozu belirgin olarak iyileştirmiştir. Bu nedenle her hasta mutlaka hematopoetik kök hücre nakli açısından değerlendirilir.

Önleme: Tekrar çocuk sahibi olma isteği taşıyan ve ilgilenen hastaların ailesine prenatal tanı ve preimplantasyon genetik tanı hakkında bilgi verilmeli.


49

HLA uygun aile bireyi nakil öncesi FA tanısının dışlanması için değerlendirilir.

Human papilloma virus aşısı: FA hastalarında aşılama önerilmektedir.

Büyüme hormonu tedavisi: FA hastalarının çoğunda boy kısalığı vardır. Bunların %50’ye ulaşan kısmında büyüme hormonu eksikliği vardır. Büyüme hormonu ve lösemi gelişimi arasında bilinen teorik ilişki nedeniyle, FA hastalarında bu tedaviye iyi düşünülerek karar verilmesi gerekir.

Şekil 4. Fanconi anemisinde kemik iliği yetersizliği tedavi algoritması

Normal kemik iliği/hafif kemik iliği yetersizliği

Orta kemik iliği yetersizliği

Ağır kemik iliği yetersizliği

MDS veya AML

Kan değerleri ve kemik iliğinin tarif edildiği gibi izlenmesi

HLA uyumlu akraba vericiden HKHN

Akraba dışı vericiden HKHN

Androjen tedavisi

Akraba dışı vericiden HKHN

Androjenler, sitokinler (G-CSF)

HKHN +/- kemoterapi

MDS veya AML için yeni tedavi çalışmalarına dahil etmek

DİSKERATOZİS KONJENİTA

Klinik:

Diskeratozis konjenita (DK) aşağıdaki ektodermal displazi 1.triadı ile karakterizedir:

üst gövde ve boyunda anormal deri pigmentasyonua.

tırnaklarda displazib.


50

oral müköz membranlarda lökoplakic.

Tanı için ortanca yaş 15, mukokutanöz bulguların gelişim yaşı 2.ortanca 6-8 yaştır. İlk önce tırnak değişiklikleri gelişir, ancak hematolojik bozukluklar mukokutanöz değişikliklerden önce ortaya çıkabilir.

Kanser yatkınlığı – hematolojik (lösemi, miyelodisplazi) ve 3.epitelyal kanserler. Bunlar normal populasyondan daha erken yaşta ortaya çıkarlar. Kanser gelişim oranı %9.

DK’da görülebilen ek fiziksel bulgular ve sorunlar: Gözyaşı 4.kanalı tıkanıklığına bağlı epifora, blefarit, gelişme geriliği, akciğer hastalığı (fibrozis), boy kısalığı, özefagiyel ağlar, karaciğer fibrozisi, diş çürüğü, diş kaybı, saçlarda erken beyazlama ve dökülme, göz, iskelet, deri, genitoüriner, gastrointestinal, nörolojik anomaliler ve immun yetmezlik.

Kemik iliği yetmezliği yatkınlığı: Yetmezlik insidansı %86’dır, 5.en sık ölüm nedenidir.

Tanıda hastaların solunum fonksiyonları değerlendirilir ve 6.düzenli takibi yapılır.

İzlemde karaciğer fibrozisi gelişimi açısından karaciğer 7.fonksiyon testleri yapılır.

Laboratuvar:

Tam kan sayımı, periferik yayma, retikülosit sayısı, Kİ 1.aspirasyonu ve biyopsisi, Kİ sitogenetik analizi ve DEB testi yapılır.

Pansitopeni gelişimi için ortanca yaş 10 yaştır. Kırk yaşında 2.hastaların yaklaşık %50’sinde ağır aplastik anemi gelişirken, %90’ın üzerinde hastada en azından tek bir seride sitopeni vardır. Anemisi olan hastanın MCV ve fetal hemoglobini yüksektir.

Tanı Kriterleri:

DK tanısı klasik tanısal triadı oluşturan a. displazilerin en az 1.ikisinin, b. mutasyonu bilinen veya çok kısa telomeri olan hastalarda ilişkili anomalilerden herhangi birisinin varlığını


51

gerektirir. DK tanısı kesin olan bireyin bulunduğu ailenin bir üyesinde kısa telomer varlığı tanı için yeterlidir.

Genetik

Konvansiyonel karyotiplemede spontan kromozom kırıkları 1. sağlıklı populasyona göre artmış olmakla birlikte

Mutasyon analizi: Telomeraz idamesi yolağındaki altı genin 2. mutasyonları DK ile ilişiklendirilmiştir. En sık X’e bağlı çekinik geçiş gösterir (DKC1 geni), ancak otozomal baskın veya çekinik geçiş de olabilir. Her üç genetik alt tipte birçok ortak özellik varsa da klinik fenotip aynı aileden olan DK olgularında bile belirgin farklılıklar gösterebilir.

Tedavi

Destek tedavi: Kan ürünleri, antibiyotik ve antifibrinolitik ajanlar edinsel aplastik anemideki benzer şekilde verilirler.

Hematopoetik kök hücre nakli: HLA uyumlu akraba vericisi veya kabul edilebilir alternatif vericisi olan ve DK ilişkili kontrendikasyonları (ağır pulmoner tutulum gibi) olmayan hastalarda uygulanmalıdır.

Diğer tedavi yaklaşımları: Kök hücre nakli yapılamayan hastalarda androjen, G-CSF ve eritropoetin tedavisi uygulanabilir, ancak yanıtlar uzun süreli değildir. İmmunsupresif tedavi etkisizdir.

DIAMOND-BLACKFAN ANEMİSİ (SAF ERİTROİD DİZİ ANEMİSİ)

Diamond-Blackfan anemisi (DBA) kemik iliğinde kırmızı kan hücrelerinin yetersizliği, konjenital anomaliler ve kansere yatkınlık ile karakterli kalıtsal kemik iliği yetmezliğidir. Hastalığın ribozomal proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlarla ilişkisi gösterilmiş olup, bugün için 9 ayrı mutasyon tanımlanmıştır. Ribozomal proteinlerin işlevleri tam olarak anlaşılamamıştır.

Klasik formunda hasta genellikle hayatın ilk aylarında ortaya çıkan anemi ile başvursa da, hastalığa neden olan genlerin belirlenmesi ile klasik formun dışında hafif hematolojik bulguların veya konjenital anomalilerin izlendiği (Tablo 14) veya fiziksel veya hematolojik olarak tamamen normal olan olguların da olduğu


52

belirlenmiştir. Özellikle aile içi kök hücre verici adayı olan bireylerin sessiz fenotip açısından değerlendirilmesi büyük önem taşır.

Klinik Özellikler:

Olguların %50’sinde otozomal dominant kalıtım 1. bildirilmektedir, otozomal resesif kalıtım henüz kanıtlanamamıştır. Olguların %40’ı sporadiktir. Bu nedenle aile hikayesi bulunmayabilir.

Olguların yaklaşık %50’sinde konjenital anomaliler eşlik 2. eder (Tablo 14).

Olgularda düşük doğum ağırlığı görülebilir ve postnatal 3. dönemde büyüme geriliği sıktır. Büyüme geriliği hastalığın kendisi ile ilişkili olabileceği gibi, kronik anemi, erken yaşlarda steroid tedavisine başlanması, transfüzyon ilişkili demir yükü ve buna bağlı endokrin komplikasyonlar büyüme geriliğine yol açabilir.

Hepatosplenomegali gözlenmez.4.

Malignite potansiyeli taşırlar ve en sık hematolojik maligniteler, 5. ikinci sıklıkla osteogenik sarkom gelişimi bildirilmiştir.

Laboratuvar:

Anemi doğumda da görülebilir, genellikle hayatın 2. ayında 1.ortaya çıkar ve DBA için median tanı yaşı 3-4 ay’dır.

Anemi genellikle makrositer, daha az sıklıkla normositerdir.2.

Retikülositopeni izlenir.3.

Beyaz küre ve trombosit sayısı genellikle normaldir, bazen 4.nötropeni, trombositopeni veya trombositoz eşlik edebilir.

Eritrositlerde adenozin deaminaz (eADA) aktivitesi 5.artmıştır.

Hemoglobin F genellikle artmıştır.6.

Karyotip genellikle normaldir. 7.

Kemik iliği incelemesinde myeloid ve megakaryositer seriler 8. normal olup, eritroid seride proeritroblastların normal


53

veya göreceli artışı ile birlikte normoblastların yokluğu ile karakterli maturasyon duraklaması izlenir.

Tablo 14. DBA’da izlenen konjenital anomaliler

Organ/sistem Sıklık (%) Anomaliler

Kraniyofasial 24 Mikrosefali, hipertelerozim, epikantus,

pitozis, yarık damak/dudak, yüksek damak,

mikrognati, mikrotia, düşük kulak, düşük

saç çizgisi

Oftalmolojik 12 Konjenital glokom, konjenital katarakt,

strabismus

Boyun 4 Kısa boyun, yele boyun, sprangel

deformitesi, Klippel-Feil sendromu

Kardiyak 15 Patent foramen ovale, Fallot tetralojisi,

ventriküler septal defekt, atrial septal

defekt, aort koarktasyonu

Ürogenital 19 Renal agenezi, atnalı böbrek,hipospadias,

çift toplayıcı sistem

Kas-iskelet 21 Boy kısalığı, baş parmak anomalileri (sub-

luksasyon, hipoplastik, bifid, trifalangial),

sindaktili, tenar kabarıklığın ve radial nabzın

olmaması


54

Tablo 15. DBA’da tanı kriterleri

Tanısal kriterler

Normokrom, genellikle makrositer ve daha az sıklıkla normositer anemi

Retikülositopeni

Anemi dışında eşlik eden belirgin sitopeninin olmaması

Bulguların 1 yaş altında ortaya çıkması

Eritroid öncüllerde selektif duraklamanın izlendiği normoselüler kemik iliği

Destekleyici kriterler

Kesin fakat mutlak gerekli olmayan: DBA için tanımlanmış mutasyonların varlığı

Major: Pozitif aile hikayesi

Minör: Klasik DBA için tanımlanmış konjenital anomaliler

Makrositoz

Hemoglobin F yüksekliği

Eritrositlerde eADA aktivitesinde artış

Ayırıcı Tanı:

Konjenital Parvovirüs enfeksiyonu1.

Çocukluk çağının geçici eritroblastopenisi2.

Tedavi Önerileri

Tedavi belirlenirken hastanın hemoglobin seviyesinin yanı 1. sıra fiziksel büyüme ve kognitif gelişmesi de değerlendirmeye alınmalıdır.

Bir yaşın altındaki olgularda steroidin lineer büyüme, fiziksel 2. ve kognitif fonksiyonlar üzerine etkisi çok belirgin olduğu için steroid başlanması 1 yaş sonrasına ertelenip, olgular bu döneme kadar kronik transfüzyon ile izlenir.

Steroid tedavisinde prednizolon 2 mg/kg/gün dozunda 3. başlanır. Transfüzyon almış olgularda steroid tedavisine transfüzyondan 1-2 hafta sonra başlanmalıdır. Steroid


55

tedavisine yanıt genellikle ilk haftalarda izlenir. Steroid tedavisine yanıt: Transfüzyon yapılmaksızın hemoglobin seviyesinin 9 gr/dl üzerinde olması. Steroid tedavisine kısmi yanıt: Transfüzyon yapılmaksızın hemoglobin seviyesinin 8-9 gr/dl arasında olması. Bu olgularda büyüme etkilenmiyor ise bu şekilde izlenebilir. Steroid tedavisine kısmi yanıtlı olgularda steroid doz azaltılması transfüzyon ihtiyacına neden oluyor ise steroid yanıtsız gibi kabul edilir. İlk 4 haftada yanıt izlenmeyen olgular steroid yanıtsız olarak değerlendirilir ve daha uzun süreli veya daha yüksek dozlarda steroid kullanımı önerilmez.

Steroid yanıtlı olgularda, ilk yanıtı takiben hemen doz 4. azaltımı yapılmalı ve hastanın steroid yanıtlılığının devamını sağlayan minimum steroid dozu hedeflenmelidir. Bu hedeflenen güvenli idame dozu 0.5 mg/kg/gün veya 1 mg/kg/gün günaşırı dozunu geçmemelidir. Eğer steroid dozu bu dozlara indirilemiyor ise transfüzyona başlanmalıdır. Hedeflenen ‘güvenli’ idame dozuna ulaşıldıktan sonra steroid doz azaltımı çok yavaş yapılmalıdır.

Steroid yanıtsız veya sonrasında transfüzyon gerektiren 5. kısmi yanıtlı olgularda, steroid tedavisi 12-18 ay sonra tekrar denenmelidir.

Transfüzyon bağımlı olgularda transfüzyon için hemoglobin 6. sınırı genellikle 8 gr/dl’dir. Özellikle büyümenin hızlı olduğu dönemlerde hastanın günlük aktivitesi ve büyümesi etkileniyor ise hemoglobin düzeyinin 9 gr/dl altına düşürülmemesi gerekir.

Transfüzyon bağımlı olgularda HLA tam uyumlu aile içi 7. vericisi var ise transplant önerilir.

Lösemi, MDS, ağır aplastik anemi gelişen veya klinik olarak 8. ağır nötropeni veya trombositopenisi olan olgularda, HLA tam uyumlu akraba dışı vericiden veya HLA tam uyumlu olmayan aile içi bireylerden de transplant önerilir.

Transfüzyon bağımlı olgularda transfüzyon sayısı 10-20’yi 9. aştığında demir yükü açısından değerlendirilmeli ve şelasyon tedavisi başlanmalıdır.


56

Olgular büyüme çizelgeleri ile büyüme yönünden yakın takip 10. edilmeli ve büyümede sapma olması durumunda tedavi değişikliği açısından değerlendirilmelidir.

Normal aşılama şeması önerilir. Steroid tedavisinin 1 11. yaşından sonraya ertelenmesi normal aşılama programına olanak sağlar. Canlı aşı uygulamaları mümkünse steroid tedavisi başlanmadan tamamlanmalıdır. Steroid tedavisi altında iken canlı aşılar yapılmamalıdır.

KONJENİTAL DİSERİTROPOETİK ANEMİ (KDA)

Konjenital diseritropoetik anemiler inefektif eritropoez (intramedüller eritrosit ölümü, retikülositopenili anemi ve kemik iliğinde eritroid hiperplazi) ve kemik iliğinde artmış olan eritroid öncüllerdeki özel morfolojik anormalliklerle karakterize olan bir grup hastalıktır. Üç major KDA (I-III) (Tablo 16) ve varyantlar (IV-VIII ve diğer varyantlar) tanımlanmıştır.

Klinik ve Laboratuvar Bulgular:

Kronik veya intermittan hafif sarılık1.

Dalak büyüklüğü2.

Genellikle çocuklukta başlayan kronik hafif anemi 3.(eritrositlerde noınspesifik anomaliler, bazofilik noktalanma ve bazen normoblastlar)

Kemik iliğindeki eritroid hiperplaziye rağmen anemi 4.derecesine göre retikülosit yanıtı yetersiz

Plazma demir döngü hızı yüksek ve eritrosit tarafından demir 5.kullanımı düşük olduğundan hemosideroz oluşur

Kemik iliğinde KDA’nın 3 farklı tipinin genellikle tanınabildiği 6.anormal eritroid morfoloji


57

Tablo 16. KDA’ların özellikleri

KDA I KDA II (HEMPAS)

KDA III

Kalıtım şekli Otozomal resesif Otozomal resesif

Otozomal dominant

Geni CDAN1 (15q) 20q bağlantılı, ancak genetik heterojenite (+)

İsveç’li ailede 15q bağlantısı

Eşlik eden anomaliler

Sindaktili, distal falanks yokluğu, nörolojik bozukluklar

Nadir, değişik öğrenme güçlükleri

Monoklonal gammopatiler, retinal anormallikler

Anemi Hafiften ortaya kadar Hafiften ortaya kadar

Hafif

Demir yüklenmesi

Yüksek risk Yüksek risk Nadir

MCV Artmış Hafif artmış Normal veya hafif artmış

Bilirubin Artmış Artmış Normal veya hafif artmış

Kİ morfolojisi Erken ve geç eritroblastları etkileyen megaloblastik değişikliklerİnternükleer köprüleşme

Orta ve geç eritroblastlarda multinüklearite

Gigantoblastlar

Elektron mikrosikobi

Süngerimsi kromatin (“İsviçre peyniri” görünümü)Sitoplazmanın nükleer bölge içine invajinasyonu

Sisternalar ve “çift membran”

Nükleer yarıklarSitoplazmada otolitik alanlar

Asit Ham testi Negatif Pozitif (seçilmiş serumlar)

Negatif

Anti-i reaksiyonu

Negatif ++ Değişken

Tedavi α-interferon, demir yüklenmesinin önlenmesi

Splenektomi, demir yüklenmesinin önlenmesi

Monoklonal gammopati açısından tarama, göz muayenesi


58

Tanı

KDA tanısı ancak talasemi sendromları ve herediter sideroblastik anemiler gibi inefektif eritropoez ile birlikte giden diğer konjenital hemolitik anemi nedenlerinin dışlanmasıyla konulabilir.

Konjenital Diseritropoetik Anemi için Tanısal Testleria

Tam kan sayımı, periferik yayma1.

Retikülosit sayısı2.

Kemik iliğinin ışık mikroskobu, gerekirse elektron mikroskop 3.ile değerlendirilmesi

Asit Ham testi4.

Serum vitamin B5.12, folat, homosistein düzeyi

Parvovirus B6.19

serolojisi

Serum bilirubin düzeyleri, LDH7.

Hb elektroforezi8.

Eritrosit enzimlerinin ölçümü (pirüvat kinaz ve glukoz-6-9.fosfat dehidrogenaz)

Eritrosit membran elekroforezi10.

İdrar hemosiderini11.

Kemik iliğinden sitogenetik çalışma12.

Bilinen KDA genleri için mutasyon analizi13.

Globin ziniri sentezi testleri14.

Globin 15. gen analizi testleri

aBu listedeki tüm tetkiklerin her hastada yapılması gerekmemektedir. β-talasemi, tiamine yanıtlı sideroblastik anemi, megaloblastik anemi ve diğer inefektif eritropoez nedenlerinin dışlanması için yapılmaları gerekebilir.

Tedavi

Transfüzyon sadece ağır anemide yapılmalıdır.1.

Özellikle tip II KDA’lı ağır klinikli hastalarda splenektomi orta 2.


59

derecede veya belirgin düzelme sağlayabilir, tip I KDA’da splenektomiye yanıt daha azdır.

Demir şelasyonu ile birlikte transfüzyon programı 3.uygulanması

Folik asit desteği verilmelidir.4.

Tip II KDA’nın tedavisine E vitamini eklenebilir, eritrosit yaşam 5.süresinde belirgin uzama ve serum bilirubin ve retikülosit sayısında azalma sağlayabilir.

Tip I KDA’da rekombinan 6. α-interferon 2a kullanılmaktadır, hemoglobin düzeyinde artış, eritroblast morfolojisinde düzelme ve inefektif eritropoezde ve demir yüklenmesinde azalma sağlar.

Tip I ve II KDA’da ağır kliniği olan olgularda kök hücre nakli 7.uygulanabilir.

KONJENİTAL AMEGAKARYOSİTİK TROMBOSİTOPENİ

Konjenital amegakaryositik trombositopeni (KAMT) genellikle yenidoğan döneminde izole trombositopeni ile kendini gösteren, fiziksel anomalilerin eşlik etmediği otozomal resesif geçişli kemik iliği yetmezliklerindendir. Trombopoietin reseptörü olan c-mpl gen (trombopoietin reseptör) mutasyonlarına bağlı olarak, trombopoietin reseptörlerinin ekspresyon kaybı veya işlev bozukluğu sonucu oluştuğu düşünülmektedir. Özellikle hematolojik malignite açısından risk taşıdıkları bilinmesine rağmen, diğer kemik iliği yetmezliklerine oranla daha az sayıda malignite gelişimi bildirilir.

Laboratuvar Özellikler:

Doğumdan itibaren trombositopeni vardır. Bazı formlarında 1. ilk birkaç ay içinde geçici düzelmeler izlenebilir.

Trombosit büyüklükleri normaldir.2.

Kemik iliğinde biyopsisinde selülerite normal, megakaryositler 3. çok azalmış veya yoktur.

Genellikle ilk 10 yaş içerisinde pansitopeni gelişir.4.


60

Sitoge5. netik analiz normaldir: Kromozomal anomalilerin eşlik ettiği sendromları dışlamak amacıyla yapılmalıdır.

Tanı:

Tanı için diğer kazanılmış ve kalıtsal trombositopeni nedenleri 1.klinik ve laboratuvar bulguları ile dışlanmış olmalıdır. Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisinde megakaryosit görülmez veya çok nadir izlenir.

MPL mutasyon analizi: Mutasyon saptanmaması hastalığı 2.dışlamaz ancak moleküler doğrulama açısından önemlidir.

Tedavi Önerileri

Trombosit transfüzyonları1.

Kanama kontrolünde antifibrinolitik ajanlar (kontrendike 2. oldukları durumlarda kullanılmaz)

Kemik iliği transplantasyonu3.

i. Bugün için tek küratif tedavi seçeneğidir.

ii. c-mpl mutasyonu heterozigot taşıyıcı vericilerden nakil yapılabilir.

iii. Transplantasyon için optimal zaman kesin bilinmemekle birlikte pansitopeni gelişmeden önce yapılması önerilir.

TROMBOSİTOPENİ-RADİUS YOKLUĞU SENDROMU (TAR SENDROMU)

TAR sendromunun moleküler temelleri henüz aydınlanmamıştır. Otozomal resesif kalıtım izlenir. Trombositopeninin zaman içinde spontan düzelmesi hastalığın fetal megakaryopoez ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.

Klinik Özellikler

Tüm olgularda bilateral radius aplazisi tanısal kriterdir. 1. FA’dan ayıran fizik muayene özelliği başparmakların normal olmasıdır. Falankslar, humerus ve alt ekstremitelerde iskelet anomalileri eşlik edebilir.


61

İskelet dışı anomalil2. er olabilir: Kardiyak defektler, renal malformasyonlar, fasiyal dismorfizm, makrosefali, boy kısalığı, kapiller hemanjiom

MDS/AML olmak üzere malignite gelişimi bildirilmiştir.3.

Laboratuvar:

Doğumdan itibaren trombositopeni vardır.1.

Trombosit büyüklükleri normaldir.2.

Anemi ve lökositoz görülebilir.3.

Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisinde sellülerite normaldir, 4. megakaryositler çok azalmıştır veya yoktur.

Trombosit sayısı zaman içinde düzelir ve genellikle 1 yaşından 5. sonra trombositopeni hafifler.

Tedavi Önerileri

Trombosit transfüzyonları1.

Kanama kontrolünde antifibrinolitik ajanlar kullanılabilir 2. (kontrendike oldukları durumlarda kullanılmaz)

Semptomatik olan ve trombositopenisi sebat eden olgularda 3. kemik iliği transplantasyonu düşünülebilir.

AĞIR KONJENİTAL NÖTROPENİ

Ağır Konjenital Nötropeni ve Kostmann Hastalığı (Tablo 17)

Ağır konjenital nötropeni farklı kalıtım özellikleri gösteren bir grup hastalığı kapsar. Kostmann hastalığı otozomal resesif kalıtılırken, diğer ağır konjenital nötropeni tipleri otozomal dominant veya sporadik kalıtım özelliği gösterir. Görülme insidansı milyonda 1-2’dir. Ağır konjenital nötropenilerde ELA2 mutasyonun nötrofil öncül hücrelerinde erken apopitozise yol açtığı ve miyelopoezi baskıladığı düşünülmektedir.

Laboratuvar:

Altı aylık izlem sürecinde mutlak nötrofil sayısı (MNS) en az 3 1.kez <0.5 x 109/l bulunan olgular ile MNS< 1.0 x 109/l olan ancak ciddi infeksiyonları tanımlanan ağır kronik nötropeniler içinde değerlendirilmelidir.


62

Ağır kronik nötropeninin gidişinin belirlenmesi ve siklik 2.nötropeninin dışlanması amacıyla hastalara ardışık 6 hafta süreyle haftada 3 kez yapılacak hemogram ve periferik yayma ile lökosit ve MNS değerlendirilmelidir (pratikte küçük çocuklarda haftada 2 kez yapılmaktadır). Düzenli olarak 21 günlük periyodlarla MNS <0.2 x 109/l saptanan hastalar siklik nötropeni olarak değerlendirilmelidir (G-CSF tedavisi sonrasında 14 günlük periyodlarla görülür). MNS’de düzenli olmayan periodlarla değişiklikler gösteren hastaların ayırıcı tanısında Şekil 5’ten faydalanılmalıdır.

Kronik gidiş gösteren hastalarda antinötrofil antikor testi 3.ilk yapılması gereken testtir. Bu test ile en önce otoimmun nötropeniler dışlanmalı ve pozitif sonuç alınan hastalarda daha ileri incelemede bulunulmamalıdır.

Antinötrofil antikor testi negatif bulunan hastalar ile G-CSF 4.tedavisi başlanması planlanan hastalara mutlaka kemik iliği aspirasyonu yapılmalıdır. Kemik iliği aspirasyonunda promiyelosit aşamasında duraklaması olup olmaması dikkate alınmalıdır.

Kan sayımı: MNS <0.2 x 105. 9/l olup eşlik eden hafif anemi, trombositoz, eozinofili ve belirgin monositoz olabilir.

Kemik iliği aspirasyonu: Promiyelosit veya miyelosit 6.aşamasında miyelopoezde duraklama gözlenir, olgun nötrofiller belirgin olarak azdır. Monosit, eozinofil, makrofaj ve plazma hücrelerinde artış vardır.

Diğer bazı immun yetmezliklerin dışlanması için kantitatif 7.immunglobulin düzeylerine bakılmalıdır.

Klinik Bulgular:

Yaşamın ilk 1 yılında omfalit, otitis media, üst solunum yolu enfeksiyonları, pnömoni, cilt abseleri ve karaciğer abseleri sık görülen enfeksiyonlardandır. Splenomegali saptanabilir.

Fizik bakıda anormal bulunan ve herhangi bir genetik sendromla ilişkilendirilebilecek özellikler dikkate alınmalıdır. Ancak genetik


63

sendromları düşündüren bulguların tamamının doğum anında bulunamayabileceği de akılda tutulmalıdır.

Ayırıcı Tanı Yaklaşımı

Ayırıcı tanıda ailede benzer hastalık öyküsü, geçirilmiş ve -geçirilmekte olan infeksiyonlar, toksik ajanlara maruz kalım, ilaç kullanım öyküsü sorgulanmalıdır.

Kemik iliği aspirasyonunda promiyelosit aşamasında -matürasyon duraklaması olup olmaması dikkate alınmalıdır. Matürasyon duraklaması olan ve ısrarlı nötropenisi bulunan hastalar ELA2, HAX1 mutasyonları ile değerlendirilmelidir.

Klinik Bulgular

Sitogenetik Değerlendirme:

Genellikle başlangıçta normal olan kemik iliği sitogenetik incelemesi klonal bozukluk, özellikle monozomi 7 gelişimi açısından değerlendirilmelidir. Ağır kronik nötropenili hastalarda MDS veya AML gelişim sıklığı %12 olarak bildirildiğinden bu hastalarda düzenli olarak yılda bir kez ve G-CSF tedavisi başlanmadan önce kemik iliği aspirasyon ve sitogenetik değerlendirme yapılması önerilir.

Tedavi:

Tedavide ağır nötropeninin düzeltilmesi esastır. Bu amaçla 1.G-CSF uygulaması yapılır. Doz 5 µg/kg/g olarak haftada 5-7 gün olarak ayarlanır. MNS’ nin <1.0 x 109/l olması amaçlanır. Yanıt tedavi başlanmasını takiben genellikle 7-10 gün içinde alınır. Ağır kronik nötropenili hastaların >%95’ i G-CSF tedavisine yanıt verir. Haftada bir MNS değerlendirilerek en düşük etkin dozu bulmak üzere G-CSF dozu ayarlanır.

G-CSF reseptör mutasyonlarının düzenli olarak izlenemediği 2.durumlarda doku tipi tam uyumlu kardeş donör varlığında kök hücre nakli ilk tedavi seçeneği olarak tercih edilmelidir.

Tam uyumlu akraba donörü bulunmayan hastalar için kök 3.hücre nakil endikasyonları:

>100 • µg/kg/gün G-CSF gereksinimi

G-CSF tedavisine yanıtsızlık•

G-CSF reseptör mutasyonunun saptanması•

MDS• /AML gelişimi


64

Ağır

Kro

nik

Nötr

open

i6

ay

içi

nde

en a

z 3

kez

MN

S<5

00

/mm

3 (

<10

00

/mm

3 v

e ağır

in

feks

iyon

ları

var)

B

üy

üm

e gel

işm

e ger

iliğ

i

Kem

ik a

nom

alile

riKo

njen

ital d

ilate

kar

diyo

miy

opat

iKa

lp v

e ür

ogen

ital s

iste

m m

alfo

rmas

yonu

Var

Hep

atom

egal

iM

etilm

alon

ik a

sidü

riİD

YO

PA

TİK

(Edi

nsel

)

Yok

Yağ

lı dı

şkıla

ma

Cilta

ltı v

enle

rin

görü

nülü

rlüğ

ü H

ipog

lisem

idi

ğer

doğu

msa

l met

abol

ik(İl

aç /

virü

s ili

şkili

, tok

sik

nötr

open

i,

nede

ni a

çıkl

anam

ayan

nöt

rope

ni)

bozu

kluk

lar

Glu

koz

6 fo

sfat

tran

slok

azG

luko

z 6

fosf

ataz

C k

atal

itik

subü

nit 3

3 m

etilg

luta

koni

k as

idür

i A

norm

al p

ankr

eatik

fonk

siyo

n

BT/U

S ile

ana

tom

ik d

efek

t (+)

SBD

S ge

n m

utas

yonu

Shw

achm

an D

iam

ond

Send

rom

uB

arth

Sen

drom

u

Şe

kil 5

. Diğ

er

ağır

kro

nik

nö

tro

pe

ni n

ed

en

leri

nd

e a

yır

ıcı t

anı y

akla

şım

ı

TAZ-

1 gen

mut

asyo

nu

Düş

ük k

oles

tero

l(G

6PC

3- K

roni

k nö

trop

eni)

Glik

ojen

Dep

o H

asta

lığı T

ip 1b


65

Tablo 17. Konjenital nötropenilerde klinik ve laboratuvar ayırıcı tanı

Ağır konjenital nötropeniKostmann Hastalığı

Ailesel Selim Nötropeni

Kronik Selim Nötropeni

Kalıtım Otozomal resesif (Kostmann )Otozomal dominant (Ağır konjenital nötropeni)

Dominant Herediter değil

Klinik bulgular

Ağır, yaşamsal tehdit oluşturan yaşamın ilk aylarından itibaren görülürCilt infeksiyonlarıAftöz stomatitSepsisMenenjit, peritonitAkciğer absesiLenfadenomegaliSplenomegali (%20)

Değişkenlik gösterirÇok hafif klinik bulgulardan ciddi infeksiyonlara değişir

Genellikle çok ağır olmayan infeksiyonlar görülür

ParonişyaGingivitİmpetigo

Hematolojik bulgular

AnemiNötropeni <0.2 x 109/lMonositozEozinofiliLösemi riski

Nötropeni genellikle <0.3 x 109/lMonositoz

Olgun polimorf nüveli lökositler yokturMonositoz

Kemik iliği Promiyelositlerde artışMetamiyelositler, bantlar, polimorf nükleer hücreler yokMonositler, eozinofiller ve plazma hücreleri artmış

Metamiyelositler, bant ve polimorf nüveli lökositlerde azalma

Matürasyon duraklaması

Polimorf nüveli ökositler yokturBand aşamasına gelinceye dek normal miyeloid hücrelerLenfositler artar

Tedavi İnfeksiyon dönemlerinde antibiyotiklerDestek tedaviG-CSFKi transplantasyonu

Genellikle tedavi öneilmezBazen G-CSF gerekli olabilir

AntibiyotiklerGerekirse G-CSF


66


Bessler M, Mason PJ, Link DC, Wilson DB. Inherited Bone Marrow 1.Failure Syndromes. In: Orkin SH, Nathan DG, Ginsburg D, Look AT, Fisher DE, Lux SE (Eds), Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood. 7th Ed., Elsevier Saunders; 2009: 307-395.

Lanzkowsky P, Manual of Pediatric Hematology and Oncology 2.5th Ed., Elsevier, 2010.

Dale DC, Bolyard AA, Schwinzer BG, Pracht G, Bonilla MA, Boxer 3.L, Freedman MH, Donadieu J, Kannourakis G, Alter BP, Cham BP, Winkelstein J, Kinsey SE, Zeidler C, Welte K. The Severe Chronic Neutropenia International Registry: 10-Year Follow-up Report. Support Cancer Ther. 2006 Jul 1;3:220-31.

Welte K, Zeidler C, Dale DC. Severe congenital neutropenia. 4.Semin Hematol. 2006 Jul;43:189-95.

Eiler ME, Frohnmayer D, Frohnmayer L, Larsen K, Owen J. 5.Fanconi Anemia. Guidelines for Diagnosis and Management 3th Ed., 2008.

Documents

KEMİK İLİĞİ YETERSİZLİKLERİ - thd.org.tr · oluşumu, dişeti kanaması, hipermenore, ateş, tekrarlayan infeksiyonlar sık izlenen bulgulardır. İnfeksiyon etkeni çoğu