Upload
hoangliem
View
243
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
KIMIA MEDISINAL
Adalah ilmu yang menerapkan prinsip-prinsip kimia dan biologi untuk:
-Memahami mekanisme aksi obat
-Memantapkan hubungan struktur-aktivitas biologis
-Menemukanobat baru
www.ashfarkurnia.wordpress.com kimia medisinal
Hubungan Kimia Medisinal dengan Ilmu Lain
Kimia Medisinal
Kimia Organik & Biokimia
Farmasetika Biofarmasetika
Farmakologi
Toksikologi & Patologi
Biologi & Mikrobiologi
Faktor yang mempengaruhi aksi biologis obat
• SIFAT FISIKA-KIMIA
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA
• PERTIMBANGAN RUANG (STERIK)
SIFA
T FI
SIK
A-K
IMIA
• SIFAT FISIKA-KIMIA – Kelarutan dan koefisien partisi – Ionisasi – Ikatan hidrogen – Pembentukan khelat – Aktivitas antarmuka
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA – Resonansi – Efek induktif – Potensial oksidasi – Interaksi obat-reseptor – Isosterisme
• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK) – Dimensi molekuler – Jarak interatom – stereokimia
SIFA
T FI
SIK
A-K
IMIA
• SIFAT FISIKA-KIMIA – Kelarutan dan koefisien partisi – Ionisasi – Ikatan hidrogen – Pembentukan khelat – Aktivitas antarmuka
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA – Resonansi – Efek induktif – Potensial oksidasi – Interaksi obat-reseptor – Isosterisme
• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK) – Dimensi molekuler – Jarak interatom – stereokimia
..KELARUTAN & KEOFISIEN PARTISI..
• Kelarutan dalam cairan biologis
• Keofisien partisi (P) lipid/air
• Log P ~ lipofilisitas = hidrofobisitas
• Kelarutan & keofisien partisi sangat penting untuk obat agar dapat mencapai dan mempertahankan kadarnya dalam jumlah efektif pada lokasi aksi untuk absorbsi & distribusi
• Kelarutan & keofisien partisi~ kemampuan untuk menembus membran sel
• Transfer obat melewati membran sel, >>difusi
Pengaruh lipofilisitas pada durasi aksi
TOTAL C LIPOFILISITAS ONSET-DURASI
7-9 Paling lipofil Onset cepat Durasi pendek (<3 jam)
5-7 menengah Onset & durasi menengah (3-6 jam)
<4 Paling polar Onset lambat Durasi lama (>6 jam)
- Contoh pada turunan barbiturat. - Substitusi asam barbiturat pada C5 (R5 & R5’)
..IONISASI..
• Obat bersifat asam/basa karena ada yang mempunyai aksi biologis dalam bentuk molekul dan ion
• Contoh:
– Asam lemah : turunan asam barbiturat
– Basa lemah : kokain
• Aksi obat terjadi di dalam sel/membran sel.
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
a. Ionisasi akan meningkatkan kepolaran atau menurunkan koefisien partisi
Garam asam/basa diabsorbsi sebagai molekul tak terdisosiasi. Aktivitassebanding dengan kadar molekul bebas yang tidak terdisosiasi
KOKAIN
KOKAIN base
KOKAIN HCl
POLAR. Solubility in water (1:0,4)
NON POLAR. Solubility in water (1:600)
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
NH
NH
O
O O
RH
N
N
OH
OH OH
R
N
N
OH
OH O-
Rtautomeri OH-
H+
R=H asam barbiturat R=C2H5 asam 5-etilbarbiturat pKa = 4,0 tidak aktif hipnotik/sedatif
Struktur aromatik lengkap menstabilkan ion barbiturat pada pKa = 7,4
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
Asam 5,5-dietilbarbiturat pKa = 7,4 Aktivitas hipnotik/sedatif
Ion 5,5-dietilbarbiturat Pada pH 7,4 hanya sebagian yang dapat menembus sawar otak
NH
NH
O
O O
CH3
CH3
NH
N
O
O O-
CH3
CH3
OH-
H+
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
b. Reaktivitas gugus asam/basa pada permukaan di dalam sel
pH media tinggi kadar anion meningkatk, aktivitas kation biologis meningkat
pH media rendah kadar kation meningkat, aktivitas anion biologis meningkat
O
NH2
CH3
OH
O
NH2
CH3
O-
O
NH3
+
CH3
OHH+
OH-
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
c. Memungkinkan memformulasi sediaan cair/larutan dari obat yang sukar larut
O
O ROH
CH3
CH3
CH3
O
CH3
R=H metilprednisolon praktis tidak larut dalam air (1:>10000) R=COCH2CH2COOH metilprednisolon-21-hemisuksinat sukar larut dalam air (1:1000-10000) R=COCH2CH2COONa sodium metilprednisolon-21-
hemisuksinat mudah larut (1:1,5)
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
R=H kloramfenikol
sukar larut dalam air
R=COCH2CH2COONa kloramfenikol Na suksinat
sangat mudah larut dalam air
N+
O
O-
OH
NH
O R
O
Cl
Cl
Obat Dengan Aksi Biologik dalam Bentuk Ion
• Ionisasi meningkat aksi biologi meningkat
• Penetrasi ke membran sel sulit berkurang
• Obat-obat ini aksi biologiknya di luar sel
Obat Dengan Aksi Biologik dalam Bentuk Ion
Contoh: Aminoakridin
• NH2 pada posisi 3,6 dan 9 menaikan kekuatan basa
• untuk mempunyai aksi antibakteri yang efektif pada pH 7, maka: – Suhu 20oC, dibutuhkan 75% terionisasi (kation)
– Suhu 37oC, dibutuhkan 67% terionisasi (kation)
N+
NH2
H
N NH2
+
H
8
5
7
6
9
N10
1
2
4
3
• HN2 pada posisi 4 melemahkan kekuatan basa
• Karena akan terbentuk ikatan hidrogen intra molekular
• NH2 pada posisi 1 dan 2 tidak menstabilkan resonansi, sehingga kekuatan basa lemah
N
NH H
Obat Dengan Aksi Biologik dalam
Bentuk Ion Contoh:
Aminoakridin
• Akridin, trifenilmetan & zat warna basa lain berfungsi sebagai antibakteri karena bentuk kationnya akan berinteraksi dengan anion esensial (misal: gugus asam) dari sel bakteri membentuk suatu garam yang sukar terdisosiasi dan stabilitas tinggi.
• Sel bakteri umumnya mempunyai titik isoelektrik pada pH 4 pada pH 7,4, sel bersifat anion obat-obat bentuk kation efektif
Sel
O-
O
N+
R
H
H H
Sel
O-
O
N+
R
H
H H
+
..IKATAN HIDROGEN..
• Ikatan yang terbentuk antara H dengan N,O,F
• Protein terdenaturasi ikatan hidrogennya pecah
• Kekuatan ikatan ion ± 1/50 ikatan kovalen
O—H --------- O N—H --------- O
O—H --------- N N—H --------- N
O—H --------- F N—H --------- F
F—H ---------- F F—H ----------N
F—H ---------- O
Ikatan hidrogen terjadi : - intra molekuler - inter molekular
• Umumnya intra lebih kuat dari inter • Pada intra terbentuk cincin dengan 6 atom (termasuk
H) >kuat (struktur>stabil) • Ikatan hidrogen berpengaruh terhadap sifat-sifat fisika
molekul: t.d., t.l., kelarutan, serapan IR, dll
O
NO
OH
N
O
O
O
H
O N
O
OH
Hubungan ikatan Hidrogen dengan aktivitas biologis
Senyawa 1-fenil-3-metil-5-pirazolon akan membentuk polimer linier
NN
OH
CH3 H
NN
OH
CH3 H
NN
OH
CH3 H
• senyawa A: tidak larut dalam air, dan sukar larut dalam eter, non analgetik
• Senyawa B: mudah larut dalam air, agak sukar larut dalam eter, oartisi khas, penetrasi ke SSP baik, efek analgetik baik
• CATATAN: jika terbentuk polimer linier, penggantuan atom H dengan gugus metil, hanya menyebabkan perubahan sifat fisika kimia yang kecil
NN
OCH3
CH3 H
Contoh lain:
• Senyawa A: antibakteri, seperti asam benoat; analgetik-antipiretik; pKa 3,0; kelarutan dalam air<<; P>> (300 xB)
• Senyawa B: antibakteri <, non analgetik; pKa 4,5; kelarutan dalam air >>
O
OH
OH
O
O
O
H
O
OH
OH
H
• Senyawa C: antibakteri <<<
OH fenol terlindungi, OH karboksilat tidak ada
• Senyawa D: antibakteri >
ikatan hidrogen tidak membentuk cincin asosiasi tidak kuat, OH fenol masih bebas
O
O
OH
CH3
O
O
O
H
O
O
OH
CH3 CH3
..PEMBENTUKAN KHELAT..
• Khelat senyawa kombinasi suatu donor elektron ion logam, membentuk suatu struktur cincin. Donor elektron~ligan
• Khelat menurunkan/menghilangkan efek toksik logam. Ligan harus bersaing secara efektif dengan sistem kimia tubuh dimana kelebihan logam terkait
SIFA
T FI
SIK
A-K
IMIA
• SIFAT FISIKA-KIMIA – Kelarutan dan koefisien partisi – Ionisasi – Ikatan hidrogen – Pembentukan khelat – Aktivitas antarmuka
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA – Resonansi – Efek induktif – Potensial oksidasi – Interaksi obat-reseptor – Isosterisme
• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK) – Dimensi molekuler – Jarak interatom – stereokimia
ASPEK-ASPEK STRUKTUR KIMIA
• TIPE-TIPE AKSI FARMAKOLOGIS OBAT
bergantung pada tingkat pengaruh struktur kimia terhadap aktivitas biologi, obat dikelompokkan menjadi:
– Obat berstruktur non spesifik
– Obat berstruktur spesifik
OBAT STRUKTUR NON SPESIFIK • CIRI-CIRI:
– Validasi struktur luas – Aksi farmakologis lebih disebabkan oleh sifat fisika molekul obat
dari pada oleh struktur kimianya – Loka aksi tidak spesifik – Contoh: obat yang bekerja menekan fungsi sel, menyebabkan
perubahan konformasi biopolimer (anastetik umum, bakterisida tertentu)
• SIFAT FISIKA: – Kelarutan – Tekanan uap – Koefisien partisi – Tegangan permukaan
Obat-obat Hipnotika
• Strukturnya bervariasi, yaitu: – Barbiturat
– Alkohol tersier
– Karbamat
– Amida
– N,N-diasilurea
• Mempunyai 2 bagian molekul – Bagian non ionik yang sangat polar
– Bagian hidrokarbon atau hidrokarbon terhalogenasi yang cukup lipofil
• Molekul untuk senyawa hipnotik: – Bersifat aktif permukaan
– Log P = 1-3
– Contoh: etklorvnal, amobarbital
OBAT STRUKTUR SPESIFIK
Sebagian besar obat merupakan tipe ini. Ciri:
• Efektif pada kadar < dari obat berstruktur non spesifik
• Sifat fisikokimia sama-sama penting untuk aksi farmakologi obat, namun (tertentu) struktur mempunyai pengaruh lebih besar
• Loka aksi: reseptor spesifik/enzim
• Perubahan struktur yang kecil menyebabkan perubahan aktivitas farmakologis yang besar.
2.1. RESONANSI & EFEK INDUKTIF
• Delokalisasi elektron akan menstabilkan sistem
R
O
O-
R
O-
O
R
O
NH2
R
O-
NH3
+
SIFA
T FI
SIK
A-K
IMIA
• SIFAT FISIKA-KIMIA – Kelarutan dan koefisien partisi – Ionisasi – Ikatan hidrogen – Pembentukan khelat – Aktivitas antarmuka
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA – Resonansi – Efek induktif – Potensial oksidasi – Interaksi obat-reseptor – Isosterisme
• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK) – Dimensi molekuler – Jarak interatom – stereokimia
3.1. Dimensi Molekuler & Jarak Atom
• Reseptor mempunyai bentuk tertentu dan gugus-gugus fungsional yang berinteraksi dengan obat.
• Obat-obat mempunyai gugus-gugus fungsi yang berinteraksi dengan reseptor pada pembentukan kompleks obat-reseptor.
• Jarak intra atom gugus-gugus yang berinteraksi dengan reseptor pada obat harus sesuai dengan jarak intra atom gugus-gugus fungsional reseptor yang berinteraksi dengan obat.
• Molekul yang mempunyai dimensi molekuler terlalu besar mengganggu interaksi.
• Jarak intra atom berbeda interaksi gugus fungsional sulit terjadi kekuatan aktivitas berbeda.
• Obat-obat yang mempunyai dimensi molekuler dan jarak intra atom yang berinteraksi dengan reseptor bersesuaian bisa salling menduduki reseptornya menghasilkan efek samping.
ON
CH3
CH3
NCH3
CH3
O
O
N+
CH3O
O
NH2
CH3
CH3
ON
CH3
CH3
NH2
5,5 A
5,5 A5,5 A
7,5 A
5,5 ADifenhidramin Adiponektin
Carbakol Prokain
3.2. Isomerisme
• Isomer:
–Optik
–Geometrik
–Konformasi
3.2.A. Isomer Optik
• Perbedaan hanya dalam pemutaran bidang cahaya terpolarisasi: isomer (+)/d ; (-)/l
• Enantiomer/zat enantiomorf/antipoda optik
• Perbedaan aktivitas farmakologik zat-zat enantiomorf disebabkan oleh perbedaan susunan ruang/stereokimia
Sistem R dan S (sistem Cahn, Ingold dan Prelog)
• Nomor atom tertinggi adalah prioritas utama
• Jumlah isomer senyawa yang mempunyai n atom C asimetrik = 2n isomer
Pasangan zat enantiomer dengan gugus a, b, c, dan d dalam urutan nomor atom menurun
a>b>c>d
ba
c
b a
cSenyawa 1 (R) senyawa 2 (S)
NH2
OH
OH
NH
O
Cl
Cl
NH2
NH
OH
OH
O
Cl
Cl
NH2 OH
NH
O
Cl
Cl
OH
NH2
NH
OH
O
Cl
ClOH
D(-)-treokloramfenikol
L(+)-eritrokloramfenikol
L(+)-treokloramfenikol
D(-)-eritrokloramfenikol
Pengaruh isomer optik terhadap aktivitas farmakologi
• Pada diasteromer – Tipe reaksi sama, sifat bisa berbda aktivitas
farmakologi berbeda
• Pada enantiomer – Obat berstruktur non spesifik
aktivitas sama
– Obat berstruktur spesifik
aktivitas bisa sama, bisa juga berbeda. Paling umu berbeda
a
b c c
b
a
Senyawa 1 Senyawa 2
3.2.B. Isomer Geometri (cis-trans)
• Perbedaan konfigurasi strukutur karena perbedaan relatif atom/gugus pada sistem ikatan rangkap
• Isomer geometrik, bila mempunyai atom C asimetrik enentiomer optik aktif
CH3
H H
CH3
CH3CH3
H
CH3 H
CH3
CH3
CH3 CH3
CH3
Pengaruh isomer geometrik pada aktivitas farmakologi
• Isomer cis-trans memiliki sifat fisika kimia yang berbeda, ikatan interaksi obat-reseptor beda respon/intensitas aksi biologis berbeda.
Contoh: dietilstilbestrol
• Jarak antaratomik gugus –OH pada transdietilbestrol dan pada estradiol adalah sama, yang menerangkan aktivitas estrogenik yang lebih besar pada isomer trans
OH
OH
CH3
CH3OH
OH
CH3 CH3
OH OH
3.2.C. Isomer Konformasi
• Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan
• Bentuk-bentuk konformasi
• Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered), condong (skew), canggung (gauche)
• Pada molekul siklik, bila gugus-gugus paling besar terpisah sejauh mungkin paling stabil kedudukan “staggered” kecuali jika terjadi daya tarik-menarik antar gugusan/atom.
Molekul Siklik
• Konformasi heterosiklik biasanya berkelakuan seperti karbosiklik
Pengaruh konformasi pada aktivitas farmakologi
• Akibat interaksi dengan molekul obat, reseptor mengalami konformasi menstimulasi terjadinya respon biologi
• Suatu sisi rseptor hanya dapat mengikat satu konformasi obat dari banyak konformasi yang ada (konformasi farmakoforik)
• Susunan ruang pada konformasi ini sedemikian rupa sehingga semua ikatan molekul obat sebaris dengan sisi ikatan yang bersesuaian pada reseptor