KISA URUN BiLGiSi

1. BE~ERi TIBBi URUNUN ADI

CiBADREX I 0/12,5 mg b6liinebilir film tablet

2. KALiTATiF VE KANTiTATiF BiLE~iM

Etkin madde:

Film kaph her bir tablet I 0 mg benazepril hidrokloriir ve 12,5 mg hidroklorotiyazid ir;erir (I 0112,5 mg).

Yard1mc1 maddeler:

Hidrojenize kastor yag1 ( 6 mg)

Laktoz monohidrat (200,5 mg)

Y ard1mc1 maddeler tiim listesi ir;in bkz. b6liim 6.1.

3. FARMASOTiK FORM

Tablet

Beyaz, ortadan r;entikli film kaph boliinebilir tabletler (divitab)

4. KLiNiK OZELLiKLER

4.1. Terapiitik endikasyonlar

Hipertansiyon tedavisi.

4.2. Pozoloji ve uygulama §ekli

Pozoloji!Uygulama s1k11g1 ve siiresi

ilk basamak tedavisi: Hafif-orta ~iddette hipertansiyonu olan hastalarda onerilen ba~lang19 dozu, giinde 1 defa 516,25 mg CiBADREX ~eklindedir. Eger kan basmc1 bu dozla kontrol altma ahnamazsa dozaj, 3-4 haftahk arahklarla yava~ yava~ artmlarak giinde 1 defa 20125 mg' a kadar yiikseltilebilir. Hipertansiyonun agir ya da kontrol altma almmas1 zor oldugu hastalarda giinde 2 defa 20125 mg kullanilmas1 dii~iiniilmelidir. Kan basmc1 yine de yeterince kontrol altma almam1yorsa, ilave bir diger antihipertansif ilar; kullan1labilir. Birlikte ba~ka bir diiiretik kullanilmas1 onerilmez.

ikinci basamak tedavisi: ADE (anjiotensin donii~tiiriicii enzim) inhibitorii monoterapisine cevap almamayan hastalarda CiBADREX kullan1lmaya ba~lanmas1yla

kan basmcmda onemli ol9Ude ek bir azalma elde edilebilir. Giinde bir kez I 0 mg (veya 20 mg) benazepril alan hastalar giinde bir kez 10/12,5 mg (veya 20/25 mg) CiBADREX' e ge9ebilirler.

Hidroklorotiyazid veya ba§ka bir diiiretik kullanmakta olmasma ragmen kan basmc1 yeterince kontrol altma almamayan hastalarda CiBADREX'e ge9ilmesiyle kan basmcmda ilave ve onemli derecede daha fazla azalma saglanabilir. Bu gibi hastalarda diiiretik tedavisine, CiBADREX kullanilmasmdan en az 3 giin once son verilmi$ olmas1 gerekir. Giinde 25 veya 50 mg hidroklorotiyazid kullanmakta olan hastalarda tedaviye gUnde I defa 10/12,5 mg CiBADREX ile ba$1anmahd!r; daha sonra bu dozaj, gereken $ekilde ayarlanmahdlf.

Kan basmc1 giinde 25 mg hidroklorotiyazid ile yeterince kontrol altmda olan, ancak bu tedavi nedeniyle onemli potasyum kayb1 ya$ayan hastalar giinde l defa 5/6,25 mg CiBADREX kullanmaya ba$lad1klarmda aym diizeyde bir kan basmc1 kontrolii, elektrolit bozukluklarma yol ai;:maks1zm saglanabilir. Potasyum diizeylerinin yine de izlenmesi gerekir (bkz. boliim 4.4).

Replasman tedavisi: Benazepril ve hidroklorotiyazidin ayn ayn tabletler §eklinde serbest kombinasyonu yerine CiBADREX ile tedaviye ge9ilebilir. Eger serbest benazepril ve hidroklorotiyazid kombinasyonuyla kan basmcmda yeterli dii§me saglanm1$ ise, hastada aym dozda benazepril i9eren CiBADREX ile tedaviye ge9ilebilir.

Uygulama ~ekli

Oral kullan1m i9indir.

Ozel popiilasyonlara ili~kin ek bilgiler

Bobrek yetmezligi:

Kreatinin klerensi dakikada 30 ml 'nin iizerinde olan (serum kreatinin diizeyi < 3 mg/di veya 265 mikromol/L) hastalarda, klinik cevaba gore ayarlanan her zamanki CiBADREX dozunun kullan!lmas1 onerilir. Dozaj, hafif bobrek yetmezligi olanlarda (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) dikkatle belirlenmelidir (bkz. biiliim 5.2). Diiiretik tedavisine ihtiya9 gosteren, ag1r bobrek yetmezligi vakalannda (kreatinin klerensi S 30 ml/dakika) benazeprilin, tiyazid grubu bir diiiretikle degil de etkisini Henle k1vnmmda gosteren bir diiiretikle birlikte kullamlmas1 onerilir. Bu nedenle CiBADREX, bobrek fonksiyonu ileri derecede bozuk olan hastalarda kullan1lmamahd1r (bkz. boliim 4.3).

Karaciger yetmezligi:

Karaciger sirozu, benazeprilat ve hidroklorotiyazid farmakokinetiginde degi§iklik nedeni degildir (bkz boliim 5.2). S1v1 ve elektrolit dengesindeki minor degi§ikliklerin karaciger komas1m h1zland1rabilmesi nedeniyle CiBADREX, karaciger fonksiyonu bozuk veya ilerleyici karaciger rahats1zhg1 olan hastalarda dikkatle kullan1lmahd1r. Ancak ag1r karaciger yetmezligi olgularmda CiBADREX kullanilmamahdir (bkz. bO!iim 4.3).

Pediyatrik popiilasyon:

CiBADREX'in 9ocuklarda giivenliligi ve etkililigi tespit edilmemi§tir.

Geriyatrik popiilasyon:

Klinik 9ah§malarda CiBADREX ile tedavi edilen ya~h hastalar ile gens; hastalar arasmda etkililik veya giivenlilik as;1smdan fark gozlenmemi§tir. Dozaj, hafif bobrek yetmezligi olan ya§h hastalarda (kreatinin klerensi 30-60 ml/dakika) dikkatle belirlenmelidir (bkz. biiliim 5.2). Biibrek fonksiyonu normal olan ya§h hastalarda doz ayarlamasma gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Benazeprile ya da hidroklorotiyazide veya CiBADREX'in herhangi bir yard1mc1 maddesine kar§1 bilinen a§m duyarhhg1 olanlarda,

• Ba§ka bir ADE inhibi!Oriine veya diger siilfonamid tiirevlerine kar§1 bilinen a§m duyarhhg1 olanlarda,

• Daha once ADE inhibitiirii tedavisi ile veya ADE tedavisi olmaks1zm anjioiidem hikayesi olanlarda,

• Aniiri, §iddetli biibrek yetmezligi (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) ve karaciger yetmezliginde,

• Tedaviye direns;li hipokalemi, hiponatremi ve semptomatik hiperiirisemi durumlarmda,

• Hamileligin ikinci ve ii9iincii trimesterinde (bkz. biiliim 4.4 ve 4.6).

• Anjiyotensin II reseptor blokerleri (ARB'ler) veya anjiyotensin donii§tiiriicii enzim (ADE) inhibitiirleri ile aliskirenin beraber kullamm1 diyabetes mellitus veya bobrek yetmezligi (GFR<60 ml/dak/I, 73 m2

) olan hastalarda (bkz. Biiliim 4.4 ve 4.5),

kontrendikedir.

4.4. Ozel kullamm uyardari ve iinlemleri

Uyar1lar:

Anafilaktoid ve benzeri reaksiyonlar

Muhtemelen ADE inhibitiirlerinin endojen bradikinin de dahil eikosanoidlerin ve polipeptidlerin metabolizmasm1 etkilemelerinden dolay1 ADE inhibitiirlerini (benazepril dahil) alan hastalar, bazilar1 ciddi olan, 9ok 9e§itli advers reaksiyonlar ya§ayabilirler.

Anjioiidem

Benazepril dahil, ADE inhitibiirleriyle tedavi edilen hastalarda yiiz, dudaklar, di!, glottis ve larinkste anjioodem bildirilmi§tir. Boyle belirtiler goriildiigiinde CiBADREX derhal kesilerek belirti ve semptomlarda tamamen ve siirekli bir diizelme oluncaya kadar hastaya uygun tedavi yap1lmah ve hasta takip edilmelidir. ~i§me sadece yiiz ve dudaklarda oldugunda, genellikle kendiliginden veya antihistaminik tedavisi ile ge9er.

Larinks iidemi ile birlikte anjioiidem iildfuiicii olabilir. Di!, glottis veya larinksin de iideme katilmas1 halinde uygun tedavi, yani subkiitan adrenalin 9ozeltisi (1: I 000 lik 9iizeltiden 0,3-0,5 ml) derhal uygulanmah ve/veya hava yolunun a91k kalmasm1 saglayacak onlemler almmahd!r.

ADE inhibi!Orleri ile tedavide anjioiidem goriilme s1khgmm Afrika kiikenli zenci hastalarda zenci olmayanlara gore daha yiiksek oldugu bildirilmi§tir.

Duyars1zla~t1rma sirasmda anafilaktoid reaksiyonlar

ADE inhibi!Orii ahrken Himenoptera zehiri (e~ekans1 zehiri) ile duyars1zla§l!rma tedavisi uygulanan iki hastada hayat1 tehdit edici anafilaktoid reaksiyonlar goriilmii~tiir. Aym hastalarda ADE inhibi!Orleri ge9ici olarak kesildiginde bu reaksiyonlar onlenmi~tir.

Membrana temas sirasmda anafilaktoid reaksiyonlar

ADE inhibitiirleri ahrken yiiksek akI§ membranlar1 ile diyaliz uygulanan hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmi§tir. Anafilaktoid reaksiyonlar dekstran siilfat absorpsiyonu ile dii§iik yogunluklu lipoprotein aferezi uygulanan hastalarda da bildirilmi§tir.

Semptomatik hipotansiyon

Diger ADE inhibitiirleriyle oldugu gibi CiBADREX ile de ender olarak, iizellikle uzun siireli diiiretik tedavisi, tuz k1s1tlay1c1 diyet, diyaliz, diyare veya kusma sonucu, hacim veya tuz eksikligi olan hastalarda, semptomatik hipotansiyon gozlenmi§tir. CiBADREX ile tedaviye ba~lamadan once hacim ve/veya tuz eksikligi diizeltilmelidir.

CiBADREX, diger antihipertansifleri kullanmakta olan hastalara dikkatle verilmelidir. CiBADREX'in tiyazid bile§eni, diger antihipertansif ila9larm etkisini gii9lendirebilir. Hipotansiyon geli~cek olursa hasta, sirtiistii yatar duruma getirilmeli ve gerekirse intravenoz yoldan serum fizyolojik verilmelidir. Kan basmc1 ve hacmi normale diindiikten sonra, CiBADREX tedavisine devam edilebilir.

Siddetli konjestif kalp yetmezligi hastalarmda ADE inhibitiirii ile tedavi oligiiri ve/veya ilerleyen azotemi ve (nadiren) akut renal yetmezlik ile ili~kili olabilen a§m hipotansiyona neden olabilir. Boyle hastalarda tedavi yakm tibbi gozetim altmda ba§la!Ilmah ve hastalar tedavinin ilk iki haftasmda ve benazepril veya diiiretik dozu artmld1gmda yakmdan izlenmelidir.

Bobrek fonksiyon bozuklugu

CiBADREX, bObrek bozuklugu olan hastalarda dikkatle kullamlmahdlf. Tiyazidler, bu gibi hastalarda azotemiye zemin hazlflayabilir ve tekrarlanan dozlarm etkisi, kiimiilatif o!abilir. Renin-anjiotensin sistemi benazepril etkisiyle inhibe edilince, duyarh kimselerde bobrek fonksiyon degi~iklikleri goriilebilir. Bobrek fonksiyonu renin­anjiotensin sistemine bag1mh olan ~iddetli konjestif kalp yetmezligi vakalarmda benazepril dahil ADE inhibitiirii tedavisine oligiiri ve/veya ilerleyici azotemi ve ender olarak akut bobrek yetmezligi e~lik edebilir.

Bir veya her iki bobrek arterinde stenoz bulunan hipertansif hastalarda yap!lan kii9iik bir 9ah§mada benazepril tedavisi biibrek fonksiyon bozukluguna, oligoiiriye, kan tire azotunda ve serum kreatininde art1~lara yol ai;:abilir; bu degi§iklikler, benazepril veya diiiretik tedavisinin ya da her ikisinin dozajmm azalt!lmas1 veya b!fak1lmas1 iizerine

diizelmi~tir. Bu gibi hastalar CiBADREX ile tedavi edilecek olursa, tedavinin ilk haftalarmda bobrek fonksiyonunun izlenmesi gerekir.

Benazepril kullanan ve daha once goriiniirde herhangi bir renal vaskiiler hastahg1 olmayan baz1 hipertansif hastalarda, ozellikle benazeprilin bir diiiretikle birlikte kullanilmas1 durumunda kan iire azotunda ve serum kreatinin dlizeylerinde genellikle kii9lik 9apta ve ge9ici ylikselmeler geli~mi~tir. Bu tlir hastalarda CiBADREX dozunun azalulmas1 veya tedavinin kesilmesi gerekebilir. Hipertansifhastalarm degerlendirilmesi Sirasmda bobrek fonksiyonu da her zaman is;in, mutlaka goz onlinde bulundurulmahdir (bkz. boliim 4.2 ve 4.3).

Agraniilositoz/notropeni:

Bir ADE inhibitiirii olan kaptoprilin agranlilositoz ve kemik iligi depresyonuna neden oldugu gosterilmi~tir; bu tiir etkiler sistemik eritematoz lupus veya skleroderma gibi bir kollajen-vaskiiler hastahg1 da olan bobrek yetmezligi hastalarmda daha s1k olarak bildirilmi~tir. Benazeprilin benzer s1khkta agraniilositoza neden olup olmad1gm1 gosteren yeterli bilgi bulunmamaktad1r. Kollajen vaskiiler hastahg1 olan hastalarda, ozellikle hastahk renal fonksiyon yetmezligi ile birlikte ise liikosit say1smm takibi dii~liniilmelidir.

Hepatit ve karaciger yetmezligi

ADE inhibitiirleri ile tedavi edilen hastalarda 9ogu kolestatik hepatit olmak iizere, baz1lar1 oldilriicii, akut karaciger yetmezligi nadiren bildirilmi~tir. Mekanizma bilinmemektedir. ADE inhibitiirleri ahrken sar1hk geli~en veya karaciger enzimlerinde belirgin yiikselme olan hastalar ADE inhibitiirlerini kesmeli ve yakm libbi gozetim altmda tutulmahd1rlar.

Karaciger fonksiyon bozuklugu

S1v1 ve elektrolit dengesindeki mmor degi~ikliklerin karaciger komasm1 h1zlandirabilmesi nedeniyle CiBADREX, karaciger fonksiyonu bozuk veya ilerleyici karaciger rahats1zhg1 olan hastalarda dikkatle kullan1lmal1dir.

Sistemik lupus eritematozus

Tiyazid grubu diiiretiklerin sistemik lupus eritematozusu ~iddetlendirebildigi veya aktive edebildigi bildirilmi~tir.

Nadir kahumsal galaktoz intolerans1, laktoz yetmezligi ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalann bu ilac1 kullanmamalar1 gerekir.

Hidrojenizc kastor yag1 i9ermektedir. Mide bulanl!s1 ve ishale sebep olabilir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokaj1:

Duyarh ki~ilerde, ozellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon kullan1mlarmda hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda degi~iklikler (akut renal yetmezlik dahil) rapor edilmi~tir. RAAS'm dual blokajma yol a<;:ligmdan ARB veya ADE inhibitorlerinin aliskiren ile beraber kullan1m1 onerilmemektedir. Aliskirenin ARB' ]er veya ADE inhibitiirleri ile beraber kullan1m1 diyabetes mellitus veya bobrek yetmezligi (GFR<60 ml/dak/l, 73 m2

) olan hastalarda kontrendikedir (Biez. Boliim 4.3)

Onlemler:

Serum elektrolit degi~iklikleri

Benazepril dahil ADE inhibitorleri ile tedavi s1rasmda serum potasyum diizeylerinin, ender de olsa yiikselebildigi gozlenmi~tir. Tiyazid grubu diiiretik tedavisine hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alka!oz e~Iik etmi~tir. Bu bozukluklar bazen, a~ag1daki semptomlardan birine veya birka9ma neden olabilir: Ag1z kurulugu, susuzluk, dermans1zhk, uyu~ukluk, sersemleme, huzursuzluk, kas agnlar1 veya kramplar1, kas yorgunlugu, hipotansiyon, oligliri, ta~ikardi ve bulant1. Hipokalemi aynca kalbin digitalisin toksik etkisine kar~1 duyarh duruma ge9mesine veya bu konuda mevcut duyarhgm ~iddetlenmesine neden olabilir. Hipokalemi riski en 9ok karaciger sirozu vakalarmda, h1zla diiirez geli~en hastalarda, oral yoldan yeterli elektrolit alamayanlarda ve birlikte kortikosteroid ya da ACTH kullanmakta olanlarda si:iz konusudur. Herhangi bir elektrolit dengesi bozuklugunun farkedilebilmesi i9in serum elektrolitleri ba~lang19ta ve daha sonra da diizenli arahklarla ol9iilmelidir.

CiBADREX dahil bir ADE inhibitiirii ve tiyazid grubu bir diliretik kullanan hastalara, kesinlikle gerekli olmad1g1 takdirde potasyum tuzlan veya potasyum kaybm1 onleyen bir diiiretik verilmemelidir. (bkz. biiliim 4.5)

Tiyazid grubu diiiretikler, viicuttan atilan kalsiyum miktarm1 azalt1r. Bu diiiretikleri uzun siire kullanan birkas; hastada hiperkalsemi ve hipofosfatemiyle birlikte patolojik paratiroid bezi degi~iklikleri gi:izlenmi~tir. Hiperkalsemi geli~irse, bunun nedenini ortaya 91karmak gerekir. Hiperparatiroidizmin genellikle rastlanan komplikasyonlan olan bobrek ta~1, kemik rezorpsiyonu ve peptik iilserasyon, bu hastalarda goriilmemi~tir.

Tiyazid grubu diiiretikler idrara 91kan magnezyum miktar1m artJrarak hipomagnezemiye neden olabilir.

Diger metabolik bozukluklar:

Yiiksek dozdaki tiyazid diiiretikleri glukoz toleransm1 dii~iirebilir ve kolesterol, trigliseridler ve Urik asit serum diizeylerini art1rabilir.

6ksiiriik

ADE inhibitiirleri ile tedavide, muhtemelen endojen bradikinin par9alanmasmm inhibisyonuna bagh olarak, kuru, inat91 oksiiriik bildirilmi~tir. Bu i:iksiiriik genellikle tedavinin kesilmesiyle ge9er. Oksiiriigiin ayJrdedici te~hisinde, ADE inhibitiiriiniin neden oldugu i:iksiiriik dikkate ahnmahd1r.

Cerrahi/anestezi

Hastamn bir ADE inhibiti:irii ald1g1 ameliyattan once anesteziste bildirilmelidir. Hipotansiyona neden olan ila9larla anestezi esnasmda ADE inhibiti:irleri, dengeleyici renin sahnmasma sekonder olarak anjiotensin II'nin olu~umunu durdurabilirler. Bu mekanizmaya bagh hipotansiyon hacim art1rmak suretiyle diizeltilmelidir.

Aortik veya mitral stenoz:

ADE inhibiti:irleri dahil diger tiim vazodilatiirlerle oldugu gibi, aortik veya mitral stenozu olan hastalarda 9ok dikkatli olmahd1r.

Hamilelik

ADE inhibitorleri gebelik esnasmda ba~laulmamahd!f. ADE inhibitor tedavisinin stirdtirlilmesi zorunlu oldugu dti~ilntilmedikve, ADE inhibitiirleriyle tedavi, hamilelik planlayan hastalarda gebelikte kullan1m1 gilvenli oldugu belirlenmi~ alternatif antihipertansif tedavilere degi~tirilmelidir. Gebelik ta111s1 kondugunda ADE inhibitorleriyle tedavi derhal durdurulmah ve uygun oldugunda alternatif tedavi ba~lat!lmahdlf (bkz. biiliim 4.3 ve 4.6).

4.5. Diger tibbi iiriinler ile etkile§imler ve diger etkile§im §ekilleri

Hiperkalemi riskini artirabileceginden potasyum kayb1111 onleyen diilretiklerin (iim. spironolakton, triamteren, amilorid), potasyum takviyelerinin veya potasyum iveren tuzlarm kullan!lmas1 onerilmez. Bunlarm ADE inhibitorilyle birlikte kullamlmas1 mutlaka gerekliyse, serum potasyum diizeylerinin izlenmesi iinerilir.

Lityum tedavisi s1rasmda ADE inhibitiiril (benazepril dahil) alan hastalarda serum lityum diizeylerinin yiikseldigi ve lityum toksisitesine ait semptomlarm gorilldligli bildirilmi~tir. Tiyazid grubu diliretikler renal lityum klerensini azaltt1gmdan, ADE inhibitorilyle tiyazid grubu bir diiiretigin birlikte kullamlmas1 durumunda, omegin CiBADREX tedavisi s1rasmda lityum toksisite riskinin artmas1 miimkilndiir. CiBADREX ile lityum birlikte kullamlacaksa dikkat edilmesi ve serum lityum diizeylerinin s1k s1k izlenmesi tavsiye edilir.

Tiyazidler kiirar tiirevlerinin ve antihipertansif ilavlarm (guanetidin, metildopa, beta­blokerler, vazodilatorler, kalsiyum antagonistleri, ADE inhibitorleri) etkisini artmrlar.

Kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin ve karbenoksolon diiiretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) hipokalemik etkisini art1rabilirler. (bkz. biiliim 4.4)

Tiyazide bagh olarak hipokalemi veya hipomagnezemi istenmeyen bir etki olarak ortaya 91kabilir ve bu etki dijitalise bagh kardiyak aritmilerin ortaya 91kmasma zemin hazlflar. (bkz. boliim 4.4)

Tiyazid diiiretikler (hidroklorotiyazid dahil) glukoz tolerans1111 degi~tirebilirler. insulin ve oral antidiyabetik ajanlarm dozunun ayarlanmas1 gerekebilir.

Nadir vakalarda, insulin veya oral antidiyabetiklerle birlikte bir ADE inhibitorii (benazepril dahil) alan diyabetik hastalarda hipoglisemi geli~ebilir. Birlikte CiBADREX uyguland1gmda insulin veya oral antidiyabetigin dozunu ayarlamak gerekebilir. Dolay1s1yla boyle hastalar olas1 hipoglisemi geli~imi yonlinden uyar1lma11d!f ve gerekli ~ekilde izlenmelidir.

Altm: Enjektabl altm tedavisi (sodyum aurotiyomalat) ile birlikte ADE inhibitorii tedavisi goren hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (belirtiler: yiiz kizarmas1, bulant1, kusma ve hipotansiyon) bildirilmi~tir.

Nonsteroidal antienflamatuvar ila9lar birlikte uyguland1klarmda, tiyazidlerin diiiretik, natriliretik ve antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Baz1 hastalarda ADE inhibitorlerinin antihipertansif etkisi, indometazin ile birlikte kullamld1klarmda azalabilir. Kontrollii bir klinik 9ah~mada, indometazin, benazeprilin antihipertansif etkisini degi~tirmemi~tir.

Anyonik degi§tirme re9inelerinin varhg1, hidroklorotiyazid emilimini azaltir. Tek doz kolestiramin veya kolestipol re9ineleri hidroklorotiyazide baglanarak bu diiiretigin gastrointestinal emilimini Siras1yla %85'e ve %43'e varan miktarlarda azaltmaktadir.

Birlikte tiyazid grubu diiiretiklerin kullandmas1, allopurinole kar§I geli§en a§m duyarhhk reaksiyonlarmm insidansm1, amantadinin advers etkilerinin geli~me riskini, diazoksidin hiperglisemik etkisini art1rabilir, sitotoksik ila9larm (or. siklofosfamid, metotreksat) biibreklerle viicuttan a!Ilmasm1 azaltabilir ve miyelosupresif etkilerini art1rabilir.

Antikolinerjikler (or. atropin, biperiden), olas1hkla gastrointestinal motilite ve mide bo§alma h1zm1 azaltmalar1 nedeniyle tiyazid grubu diiiretiklerin biyoyararlan1mm1 artirabilir.

Tiyazid grubu diiiretiklerin D vitaminiyle veya kalsiyum tuzlanyla birlikte kullandmas1, serum kalsiyumunun yiikselmesini fazlala§!Irabilir.

Birlikte siklosporin kullamlmas1, hiperiirisemi ve gut-tipi komplikasyon riskini art1rabilir.

Literatiirde, hidroklorotiyazidle metildopanm birlikte kullan1ld1g1 vakalarda hemolitik anemi geli~tiginden siiz eden yaymlar vardir.

Hidroklorotiyazid ile birlikte karbamazepin alan hastalarda hiponatremi geli§ebilir. Dolay1s1yla boyle hastalar hiponatremik reaksiyon olas1hg1 yiiniinden uyanlmahdir ve gerekli §ekilde izlenmelidir.

ARB veya ADE inhibitorlerinin aliskirenle kullamm1 diyabetes mellitus veya bobrek yetmezligi (GFR<60 ml/dak/l, 73 m2

) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Boliim 4.3 ve 4.4).

Ozel popiilasyonlara ili§kin ek bilgiler

Ozel popiilasyonlarda ila9 etkile~im 9ah§malar1 yiiriitiilmemi~tir

Pediyatrik popiilasyon

<;:ocuklarda etkinlik ve giivenligi saptanmam1~tlr.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gene! tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

<;ocuk dogurma potansiyeli bulunan kadmlarillogum kontrolii (Kontrasepsiyon)

ADE inhibitor tedavisinin siirdiiriilmesi zorunlu oldugu dU~iiniilmedik9e, ADE inhibitiirleriyle tedavi hamilelik planlayan hastalarda gebelikte kullan1m1 giivenli oldugu belirlenmi~ alternatif antihipertansif tedavilere degi~tirilmelidir. <;:ocuk dogurma ya§mda olan kadmlar potansiyel risk konusunda bilgilendirilmeli ve ADE inhibitorleri (CiBADREX dahil) sadece titiz bir degerlendirmeden ve tiim risk ve yararlar dikkate almd1ktan sonra verilmelidir.

Gebelik donemi

ADE inhibitiirleri

Gebeligin ilk trimesterinde ADE inhibitiirlerinin kullamm1 i:inerilmemektedir (bkz. biiliim 4.4). Gebeligin ikinci ve ii9iincii trimesterinde ADE inhibitiirlerinin kullamm1 kontrendikedir (bkz. boliim 4.3 ve 4.4).

Gebeligin iiyiincii trimesterinde ADE inhibitiirlerine maruz kalmmas1m takiben teratojenisite riski ay1smdan epidemiyolojik kamtlar kesinle§mi§ degildir; ancak risk art1§1 d1§lanamaz.

Gebelik tan1s1 kondugunda ADE inhibitiirleriyle tedavi derhal durdurulmah ve uygun oldugunda altematif tedavi ba§latilmahd1r. ikinci ve ii9iincii trimesterde ADE inhibitor tedavisine maruz kalmmas1 insanlarda fototoksisiteyi ( azalm1§ renal fonksiyon, oligohidramniyoz, kafatas1 kemikle§mesinde gecikme) ve neonatal toksisiteyi (bobrek yetmezligi, hipotansiyon, hiperkalemi) indiikledigi bilinmektedir (bkz. biiliim 5.3). Gebeligin ikinci trimesterinde ADE inhibitiiriine maruz kahnmas1 durumunda, biibrek fonksiyonu ve kafatasmm ultrason ile kontrolii onerilir. Annesi ADE inhibitorii alan bebekler hipotansiyon ay1smdan yakmdan izlenmelidir (bkz. biiliim 4.3 ve 4.4)

Hidroklorotiyazid

Gebelik Sirasmda, ozellikle ilk trimesterde hidroklorotiyazid ile s1mrh deneyim bulunmaktadir. Hayvan 9ah§malan yetersizdir. Hidroklorotiyazid plasentay1 ge9mektedir. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasma dayah olarak, ikinci ve ii9iincii trimesterde kullan1m1 foto-plasental perfiizyonu tehlikeye atabilir ve sanhk, elektrolit denge bozuklugu ve trombositopeni gibi fotal ve neonatal etkilere neden olabilir.

Hidroklorotiyazid, hastahgm gidi§ah iizerine yararh bir etki olmaks1zm azalm1§ plazma hacmi ve plasental hipoperfiizyon riski nedeniyle gestasyonel iidem, gestasyonel hipertansiyon ve preeklampsi i9in kullamlmamahdlf.

Diger tedavilerin kullan1Iamad1g1 nadir durumlar di§mda hamile kadmlardaki esansiyel hipertansiyonda hidroklorotiyazid kullamlmamahdlf.

Laktasyon donemi

Benazepril

K1s1th farmakokinetik veriler, anne siitiinde 9ok dii§iik konsantrasyonlar giistermektedir (bkz. boliim 5.2). Bu konsantrasyonlarm klinik olarak onemli giiriinmemesine ragmen, kardiyovaskiiler ve renal etkilerin hipotetik riski nedeniyle ve yeterli klinik deneyimin olmamas1 nedeniyle emzirme diineminde CiBADREX kullan1m1 preterm infantlarda ve dogumdan sonraki ilk birka9 haftada iinerilmemektedir,

Daha biiyiik infantlarda, eger anne i9in bu tedavi gerekliyse ve 9ocuk advers etki yiiniinden giizlenirse, emziren annelerde CiBADREX kullan1m1 dii§iiniilebilir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid insanlarda anne siitiine kii9iik miktarlarda ge9mektedir. A§m diiireze neden olacak yiiksek dozlardaki tiyazidler silt olU§UIDU inhibe edebilirler. Anne siitii ile

besleme sirasmda CiBADREX kullamm1 iinerilmemektedir. Anne siitii ile besleme s1rasmda CiBADREX kullamhrsa, dozlar olabildigince dii§iik tutulmahdir.

Ureme yetenegi/Fertilite

Hayvanlarda yap1lan deneylerde iireme yetenegi iizerine yeterli veri bulunmamaktad1r.

4.7. Ara~ ve makine kullamm1 iizerindeki etkiler

Diger antihipertansif ilas;larda oldugu gibi, CiBADREX ile tedavi sirasmda da hastalara ara9 veya makine kullanirken tedbirli olmalar1 iinerilmelidir.

4.8. istenmeyen etkiler

CiBADREX ile olu§an advers deneyimler benazepril ve hidroklorotiazid ile bildirilenlerle aym olmu§ ve genellikle hafif ve ge9ici bulunmu§tur.

Sistem organ sm1flar1 i9erisinde advers reaksiyonlar i9in §U terimler ve s1khk dereceleri kullanilm1§!Ir:

<;:ok yaygm (2'.1/10); yaygm (2'.1/100 ila < 1110); yaygm olmayan (2'.111.000 ila <11100); seyrek (2'.1110.000 ila <111.000); 9ok seyrek (<1110.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle talunin edilemiyor).

CiBADREX ile bildirilen advers reaksiyonlar a§ag1da listelenmi§tir.

Kan ve Ienf sistemi hastahklari

Seyrek: Bazen purpura ile birlikte trombositopeni

<;:ok seyrek: Trombositopeni (bkz. "Uyar1lar: Agraniilositoz/niitropeni"), liikopeni, agraniilositoz, kemik iligi depresyonu, hemolitik anemi.

Bilinmiyor: Agraniilositoz, niitropeni

Bagi~1k11k sistemi hastahklari

Seyrek: Anjioiidem, dudaklar ve/veya yiizde iidem (bkz. "Uyar1lar: anafilaktoid ve ili§kili reaksiyonlar").

<;:ok seyrek: A§m duyarhk reaksiyonlar1

Bilinmiyor: Anafilaktoid reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastahklar1

Yaygm: i§tah azalmas1

Seyrek: Hipokalemi, serum iirik asit artJ§I

<;:ok seyrek: Hiponatremi

Bilinmiyor: Hiperkalemi, hipokloremik alkaloz (bkz. Biiliim 4.4)

Psikiyatrik hastahklar

Seyrek: Sinirlilik, anksiyete, uyku bozuklugu, depresyon

Sinir sistemi hastahklan

Yaygm: Ba~ agns1, ba~ diinmesi

Seyrek: Uyku hali, uykusuzluk, vertigo, paresteziler, dii~ecekmi~ gibi hissetme (lightheadedness)

<;:ok seyrek: Tinnitus

Bilinmiyor: Senkop

Gilz hastahklan

Seyrek: Ozellikle tedavinin ilk birkac;; haftasmda gorme bozuklugu

Kulak ve i~ kulak hastahklan

<;:ok seyrek: Tinnitus

Kardiyak hastahklar

Yaygm: <;:arpmtilar, ortostatik semptomlar

Seyrek: Gogiis agns1, anjina pektoris, aritmi, semptomatik hipotansiyon

<;:ok seyrek: Miyokard infarktiisii

Vaskiiler hastahklar

Yaygm: Alkol, anestezikler veya sedatiflerle artan ortostatik hipotansiyon

Seyrek: Hipotansiyon

<;:ok seyrek: Nekrotizan anjiitis

Solunum, gilgiis bozukluklan ve mediastinal hastahklar

Yaygm: OksUriik, solunum sistemi semptomlar1.

<;:ok seyrek: Pniinomi dahil solunum gU9lUgU ve pulmoner iidem

Gastrointestinal hastahklar

Yaygm: Abdominal rahats1zhk, bulanti ve kusma, spesifik olmayan gastrointestinal hastahklar

Seyrek: Diyare, kab1zhk, karm agns1

<;:ok seyrek: Disguzi, pankreatit

Bilinmiyor: ince barsak anjioiidemi

Hepato-bilier hastahklar

Seyrek: Hepatit (ba~hca kolestatik), kolestaz, kolestatik sar1hk

Derive deri alt1 doku hastahklan

Yaygm: Dokiintii, kizanna, ka~mti, iirtiker ve diger dokiintil fonnlan, 1~1ga duyarhhk reaksiyonlan.

Seyrek: Pemfigus

<;ok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidennal nekrozis, kutaniiz lupus­eritematozus benzeri reaksiyonlar, kutaniiz lupus eritematozusun yeniden aktivasyonu

Kas-iskelet bozukluklar, bag doku ve kemik hastahklar1

Seyrek: Eklem agns1, artrit, kas agns1, kas-iskelet agns1.

Biibrek ve idrar hastahklan

Yaygm: S1k idrara 91krna

Seyrek: Hipokalemi, yiikselmi~ BUN ve serum kreatinini (tedavinin kesilmesiyle geri donii~lii). Bu degi~ikliklerin ortaya 91krnas1 renal arter stenozlu hastalarda daha fazla olas1d1r.

<;:ok seyrek: Bobrek bozuklugu, hiponatremi

Genel bozukluklar ve uygulama biilgesine ili~kin hastahklar

Yaygm: Yorgunluk

Seyrek: Erektil disfonksiyon, impotans

Ara~tJrmalar

Seyrek: Tedavinin kesilmesiyle geri donebilen kan iirik asit diizeylerinde artma, artrm~ kan iiresi ve kan kreatinininde artrna. Bu degi~ikliklerin ortaya 91krnas1 renal arter stenozu olan hastalarda daha olas1dir (bkz. "Uyarilar")

Tedavinin kesilmesiyle geri diinen kan iire azotunda (BUN) ve serum kreatininde kii9iik art1~lar CiBADREX 20125 mg veya daha yiiksek dozlar alan hastalarda gozlenmi~tir (bkz. biiliim 4.4.). Baz1 klinik 9ah~malarda ve hipokalemi (nonnal arahgm 0,5 mmol/L'den daha fazla altmda) geli~en CiBADREX hastalarmm sadece %0,2'sinde ortalama serum potasyumunda hafif bir dii~me kaydedilmi~tir. Hiponatremi, yiikselmi~ iirik asit ve azalm1~ hemoglobin de CiBADREX alan hastalarda bildirilmi~tir.

Siipheli advers rcaksiyonlann raporlanmas1 Ruhsatland1nna sonras1 ~iipheli ila9 advers reaksiyonlarmm raporlanmas1 biiyiik onem ta~1maktad1r. Raporlama yap1lmas1, ilacm yarar/risk dengesinin siirekli olarak izlenmesine olanak saglar. Saghk meslegi mensuplarmm herhangi bir ~iipheli advers reaksiyonu Tiirkiye Fannakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekrnektedir (www.titck.gov.tr; eposta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz a§1m1 ve tedavisi

Belirtiler ve bulgular:

CiBADREX'in a~m dozda almmas1yla ilgili hi9bir spesifik bilgi bulunmamaktad1r.

Hidroklorotiyazidin a~m dozda ahnmasma bagh 7.ehirlenmede ~u belirtiler ve semptomlar giiriilebilir: ba~ diinmesi, bulanu, somnolans, hipovolemi, hipotansiyon, elektrolit dengesinde bozukluklar ve buna bagh kardiyak aritmiler ve kas spazm1. Benazeprilin a~m dozda ahnmas1yla ilgili bir deneyim yoktur. A~m dozun ba~hca belirtisi belirgin hipotansiyondur.

Onerilen tedavi:

Hidroklorotiyazid veya benazepril is;in spesifik bir antidot bulunmamaktad1r. Tedavi semptomatik ve destekleyici olmahdir. ilas; yeni almm1~sa kusturulur veya gastrik lavaj uygulanmahdlf. ilacm emilimini azaltmak is;in aktif kiimiir verilebilir. Hastanrn bacaklan yukan kaldmlmah ve s1v1 ve elektrolit kayb1 telafi edilmelidir. Hastanm durumu normale diinene kadar biibrek fonksiyonlan izlenmelidir.

Benazeprilin aktif metaboliti olan benazeprilatm diyalizle yalmzca az miktarda uzakla~tmlabilmesine ragmen, biibrek fonksiyonu ileri derecede bozuk olan hastalardaki a~m dozun tedavisinde normal eliminasyonu desteklemek amac1yla diyaliz dii~iiniilebilir. Belirgin hipotansiyon kar~1smda gerekli tedavi uygulanlf

A~m doz ahmmdan sonra, uzun siirebilecek hipotansiyonu diizeltmek is;in (plazmanm yenm tutabilecek ajanlarm intravenoz uygulanmas1 veya yetersiz kahrsa katekolaminlerin uygulanmas1 as;1smdan) bir yogun bak1m iinitesine ahnmas1 istenebilir.

5. FARMAKOLOJiK OZELLiKLER

5.1. Farmakodinamik ozellikler

Farmakoterapiitik grup: Antihipertansifler (anjiyotensin diinii~turiicli enzim inhibittirii ve diiiretik)

A TC Kodu: C09BA07

CiBADREX, sinerjik antihipertansif etki giisteren anjiotensin-diinii~tiiriicii enzim inhibitiirii benazepril ve diiiretik hidroklorotiyazid kombinasyonudur.

Bir on-ila9 olan benazepril, viicutta hidroliz ile aktif madde benazeprilata diinii~iir.

Benazeprilat anjiotensin-diinii~tiiriicii enzimi (ADE) inhibe ederek anjiotensin I'in anjiotensin Il'ye diinii~iimiinii bloke eder. Boylece, vazokonstriksiyon ve sodyum ve suyun renal tiibiillerden geri emilimini h1zland!fan ve kalp debisini yiikselten aldosteronun olu~umu gibi anjiotensin II'nin arac1hk ettigi tiirn etkileri azalt!f. Benazepril vazodilatasyona cevap olarak giiriilen refleksin meydana getirdigi kalp atirn h1zmdaki art1~1 da azaltir. Diger ADE inhibitiirleri gibi benazepril de vazodilatiir bradikininin kininaz enzimi tarafmdan par9alanmasm1 inhibe eder. Bu inhibisyonun antihipertansif etkisine katk1s1 olabilir.

Benazepril hipertansiyonun biitiin derecelerinde ayakta, oturur ve yatar pozisyonda kan basmcm1 dii~iiriir. <;ogu hastada antihipertansif etki, tek oral doz almdiktan sonra I saat

i9inde ba~Jar ve kan basmcmda maksimum azalma 2-4 saat sonra giiriiliir. Antihipertansif etki ila9 uyguland1ktan sonra en az 24 saat siirer. Tekrarlanan uygulamalar s1rasmda her bir dozla kan basmcmda elde edilen maksimum dii~ii§

genellikle l hafta sonra saglamr ve uzun siireli tedavi boyunca devam eder. Antihipertansif etki Jrk, ya§ ya da ba§langwtaki plazma renin aktivitesiyle ili~kili

degildir. Etki bak1mmdan yUksek veya dii§iik sodyumlu diyet alan hastalar arasmda dikkate deger bir fark giizlenmemi§tir.

Benazeprilin aniden kesilmesi kan basmcmda ani bir yiikseli§e neden olmaz. Saghkh giinUllUler ile yapdan bir 9al1§mada, tek doz benazeprilin renal kan ak1m1m artJrd1g1, fakat glomerUler filtrasyon h1zm1 etkilemedigi gorUlmii§tiir.

Tiyazid grubu diiiretikler iincelikle distal bobrek tiibiiliinde etkilidir (ilk sarmal k1smmda) ve Na+-cr ortak ta§1)'Ic1sm1 antagonize ederek NaCl geri-emilimini inhibe eder, bilinmeyen bir mekanizmayla da Ca++ geri-emilimini artmr. Kortikal topla)'ICJ tiibiillere daha fazla miktarda Na+ ve su ula§mas1 ve/veya aki§ h1zmm artmas1, K+ ve H+ sekresyonunu ve atdmasm1 artmr.

Bobrek fonksiyonu normal olan hastalarda 12,5 mg gibi kii9iik bir hidroklorotiyazid dozuyla bile diiirez ba§lar. Bunun sonucu olarak biibreklerden a!Jlan sodyum ve kloriir, daha az olarak da potasyum miktarmm artmas1, kullamlan dozla baglan!Jhdlf. Oral hidroklorotiyazid kullammmdan 1-2 saat sonra kendini gosteren diiiretik ve natriiiretik etki, 4-6 saat sonra maksimal dUzeye ula§Jr ve I 0-12 saat devam edebilir.

Tiyazid etkisiyle ba§layan diiirez iinceleri plazma hacminin, kalp dakika hacminin ve sistemik kan basmcmm azalmasma neden olur. Renin-anjiotensin-aldosteron sistemi aktive olabilir. Hipotansif etki, olas1hkla total periferal damar direncinin dii§mesi nedeniyle uzun siireli kullan1mda da devam eder; kalp at1m hacmi, tedavi iincesindeki degerlere diiner, plazma hacmi hafif9e azalm1§ olarak kahr ve plazma renin aktivitesinde yiikselme giiriilebilir.

Benazepril + hidroklorotiyazid

Renin-anjiotensin sistemi (RAS) iizerine inhibi!Or etkisinden dolay1 benazepril, hidroklorotiyazid ile sinerjik etki giisterir; diiiretigin RAS iizerindeki aksi yiinde regUlatiir stimiilasyonunu bloke ederek kan basmcm1 dii~iiriir. Renin-anjiotensin sisteminin hidroklorotiyazid ile aktivasyonu kan basmcm1 anjiotensin II konsantrasyonuna daha bag1mh k1larak benazeprilin etkinligini artmr.

Kontrollii klinik 9ah§malarda, benazepril ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun plazma renin aktivitesi Uzerine aditif stimiilan ve aldosteron lizerine aditif inhibi!Or etkisi oldugu gosterilmi§tir.

Klinik 9ah§malarda, giinde bir kez verilen en dii~lik dozlu CiBADREX kombinasyonunun (5/6,25 mg) hafif ve orta ~iddette hipertansiyonu olan hastalarm biiyiik 9ogunlugunda kan basmc1m kontrol altma ald1g1 ve boyle hastalarda giinde bir kez alman I0/12,5 mg CiBADREX kombinasyonunun kan basmcm1 klinik olarak iinemli oranda azaltt1g1 gosterilmi§tir. Giinde bir kez verilen CiBADREX 20125 mg, giinde iki kez verilen CiBADREX !0112,5 mg'a e~deger miktarla kan basmcmda, bile~enlerin her birinin tek ba§ma verilmesinden veya giinde bir kez CiBADREX 5/6,25 mg ya da CiBADREX I0/12,5 mg uygulamasmdan daha biiyiik bir azalma

olu§turmu§tur. Gtinde iki kez verilen CiBADREX 20125 mg, uygulamadan 12 saat sonra diastolik kan basmcm1 yakla§ik 18 mm Hg dti§Urmli§tlir.

5.2. Farmakokinetik iizellikler

Gene! Ozellikler

CiBADREX'in bile§enleri, benazepril HCl ile hidroklorotiyazid arasmda farmakokinetik etkile§im yoktur. Benazepril emilimden sonra h1zla aktif metaboliti benazeptrilata ve diger metabolitlerine metabolize olur. Benazeprilatm yar1lanma omrli yakla§1k 24 saattir ve biibrekler ve safra yoluyla ile atihr. Uygulanan hidroklorotiyazid yakla§Ik %80'i emilmektedir ve 9ok az1 metabolize olmaktad1r. Eliminasyon yar1 omrli yakla§Ik I 0 saattir ve ba§hca bobrekler yoluyla auhr.

Emilim:

CiBADREX'in bile§enleri, yani benazepril HCl ile hidroklorotiyazid arasmda farmakokinetik etkile§im yoktur; her iki bile§enin de biyoyararlan1m1, birlikte kullanilmalarmdan etkilenmez. CiBADREX sabit kombinasyon tabletleri, her iki bile§enin serbest kombinasyonuna biyoe§degerdir.

Oral benazepril HCl dozunun en az %37'si emilir. Daha sonra bu iin-ila9 h1zla, farmakolojik bak1mdan aktif metaboliti olan benazeprilata donli§Ur. ilacm ay kamma almmasmdan sonra plazmadaki benazepril ve benazeprilat konsantrasyonlan, siras1yla 0,5 ve 1-1,5 saatte doruk degerlere ula§Ir. Oral hidroklorotiyazid dozunun % 60-SO'i emilir ve plazmadaki doruk konsantrasyonlara 1,5-3 saat i9erisinde ula§1hr. Benazepril HCl ve hidroklorotiyazid emilimlerinde ayhga bagh olan degi§iklikler, klinikte pek az onem ta§Ir.

Benazepril, benazeprilat ve hidroklorotiyazidin terapiitik doz arahgmda kullanild1klar1 zamanki sistemik yararlamm1, dozla yakla§1k orant1hd1r. <;:ogul dozlar, benazepril HCl ve hidroklorotiyazid farmakokinetiginde degi§iklik yapmaz.

Dag1hm:

Benazepril ve benazeprilatm %95 kadar1, ba§hca albtimin olmak iizere serum proteinlerine baglanir. Benazeprilatm kararh durum dag1hm hacmi, yakla§Ik 9 litredir.

Hidroklorotiyazid, eritrositlerde birikir. Eliminasyon fazmda eritrositlerdeki hidroklorotiyazid konsantrasyonlar1, plazmadakinin 3-9 kaud1r. Hidroklorotiyazidin %40-70 kadar1 plazma proteinlerine baglamr. Terminal eliminasyon fazmdaki dag1hm hacminin 3-6 L/kg (70 kiloluk bir insanda 210-420 litre) oldugu hesaplanm1§tlf.

Biyotransformasyon:

Benazepril, yaygm §ekilde metabolize edilir ve ba§hca metaboliti benazeprilattir. Diger iki metaboliti ise, benazepril ve benazeprilatm ayil glukuronid koajtigasyon Urtinleridir.

Hidroklorotiyazidin 9ok az1 metabolize edilir. Bulunan tek metaboliti, eser miktarlarda olmak iizere 2-amino-4-kloro-m-benzendisiilfonamiddir.

Eliminasyon:

Benazepril, ba§hca biyotransformasyon yoluyla olmak ilzere dozdan 4 saat sonra plazmadan tamamen uzakla§tmhr. Benazeprilatm bifazik bir eliminasyonu vard!f ve ba§lang19taki yar1lanma iimril yakla§Ik 3, terminal yanlanma iimril yakla§Ik 22 saat kadard!f. Terminal eliminasyon faz1 (24.saatten sonras1) benazeprilatm anjiotensin­diinil~tilrilcil enzime gili;lil bir §ekilde baglanmI§ oldugu izlenimini vermektedir. Benazeprilat vilcuttan biibrekler ve safra yoluyla uzakla§tmhr; biibrek fonksiyonu normal olanlarda birinci yol daha baskmdir. Benazepril HCl oral dozunun %! 'den az1 benazepril ve %20 kadan da benazeprilat olarak idrara 91kar.

Hidroklorotiyazidin eliminasyonu bifaziktir ve ba§lang19taki yarilanma iimril yakla§Ik 2, terminal yar1lanma iimril (10-12. saatten sonras1) yakla§Ik 10 saattir. Biibrek fonksiyonu normal olan hastalarda eliminasyonun neredeyse hepsi biibrek yoluyladir. Ortalama olarak, oral dozun %50-75 kadan degi§memi§ §ekilde idrara 91kanhr.

Dogrusalhk /Dogrusal Olmayan Durum:

Doz yan1t ili§kisi dogrusaldir.

Hastalardaki karakteristik ozellikler

Konjestif kalp yetmezligi olan hastalar:

Benazeprilin emilimi ve benazeprilata diinil§ilmil etkilenmez. Eliminasyon hafifi;e daha yava§ geri;ekle§tiginden, benazeprilatm kararh durum plazma dilzeyleri, saghkh kimselere veya hipertansifhastalara kiyasla daha yiiksek olma egilimi ta§Ir.

Y ash hastalar ve biibrek yetmezligi olan hastalar:

ileri ya§ ve hafif-orta §iddetteki biibrek bozuklugu (kreatinin klerensi 30-80 ml/dakika), benazepril ve benazeprilat farmakokinetigini bilyiik iili;iide etkilemez. Hidroklorotiyazidin farmakokinetigi ise, bu gibi hastalarda bilyilk degi§iklikler giisterir. Bu diiiretigin klerensi azahr ve bu nedenle de plazmadaki konsantrasyonlannda iinemli yilkselmeler giirillilr. Ya§hlardaki klerens azalmasmm biibrek fonksiyonunun bozulmasma bagh olduguna inan1lmaktad1r. CiBADREX' in ya§hlardaki ve biibrekleri bozuk hastalardaki etkili dozlar1, bobrek fonksiyonu normal olan geni;lere kiyasla daha dil§ilk olabilir. CiBADREX, kreatinin klerensi 30 ml/dakikanm altmda olan hastalarda kontrendikedir (bkz. biililm 4.3).

Karaciger yetmezligi:

Karaciger sirozu, benazeprilat ve hidroklorotiyazid farmakokinetiginde degi§iklik nedeni degildir.

Laktasyon

Oi; giin siireyle (postpartum silre belirtilmemi§tir) oral olarak 20 mg benazepril dozu alan dokuz kadmda dozlamadan sonraki I saatte benazeprilin ve dozlamadan 1,5 saat sonraki aktif metaboliti benazeprilatm doruk anne siltil diizeyleri s1ras1yla 0,9 mikrogram/L ve 2 mikrogram/L olarak saptanm1§tlf. Anne siitil ile beslenen bebeklerin, giinlUk benazeprilin maternal kilo ba§ma alman dozun %0,14'ilnden daha azm1 ald1g1 tahmin edilmektedir.

5.3. Klinik iincesi giivenlilik verileri

10 mg/kg' a kadar olan dozlarda, tav§anda teratojenik etkiler gozlenmemi§tir. S19anlarda, peri- ve postnatal periyod esnasmda di§ilerde ve yavrularmda tedavi ile ilgili etkiler kaydedilmemi§tir. Benazepril ve hidroklorotiyazid ayn ayn test edilrni§tir. Benazepril ile giinde 150 mg/kg'a kadar dozlarla tedavi edilen farelerde, 500 mg/kg'a kadar dozlarla tedavi edilen s19anlarda ve 5 mg/kg' a kadar dozlarla tedavi edilen tav§anlarda herhangi teratojenik etki goriilmemi§tir. Hidroklorotiyazid s19anlarda (!000 mg/kg'a kadar) veya farelerde (3000 mg/kg' a kadar) teratojenik degildir.

jn vivo vein vitro test serilerinde hi9bir mutajenik potansiyel gozlenmemi§tir.

CiBADREX ile karsinojenisite 9a11§malan yap!lmam1§t1T. Benazepril ve hidroklorotiyazid ayn ayn test edilmi§tir. S19anlara veya farelere giinde I 50 mg/kg'a kadar dozlarda (insanlara onerilen giinliik maksimum dozun 250 kati) benazepril verildiginde tumorijenik bir etki goriilmemi§tir. Deneylerden elde edilen verilere gore, hidroklorotiyazidin karsinojenik etkinligi yoktur (Sadece yiiksek doz verilen erkek farelerde hepatoseliiler tiimorler goriilmii§tiir; ancak, bu insidans ge9mi§te kontrollerde bulunan diizeyleri a§mamI§hr).

6. FARMASOTiK OZELLiKLER

6.1. Yard1mc1 maddelerin Iistesi

Hidrojenize kastor yag1,

Laktoz,

Polivinilpoliprolidon,

Hidroksipropilmetilseliiloz,

Polietilen glikol 8000,

Talk,

Titanyum dioksit

Kmruz1 demir oksit (E 172)

6.2. Ge\!imsizlikler

Bilinen ge9imsizligi yoktur.

6.3. Raf iimrii

36 ay.

6.4. Saklamaya yiinelik iizel uyanlar

30 °C'nin altmdaki oda s1cakhgmda saklanmah, nemden korunmahd1r.

6.5. Ambalajm niteligi ve i~erigi

CiBADREX I 0112,5 mg, aliiminyum blister ambalajda 28 b6liinebilir film tablet.

6.6 Beseri t1bbi iiriinden arta kalan maddelerin imhas1 ve diger iizel onlemler

Tlbbi atiklann kontrolii y6netmeligi ve Ambalaj ve Ambalaj Atiklannm Kontrolii Y6netmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHiBi

Meda Pharma ilas; San. ve Tic. Ltd. Sti.

BUyiikdere Cad. Noramin i~ Merkezi No:237 Kat:4 Ofis No:402-403-404

Maslak- istanbul

Tel: 0 212 276 20 80

Fax: 0 212 276 20 64

8. RUHSAT NUMARASI

221/15

9. iLK RUHSAT TARiHi I RUHSAT YENiLEME TARiHi

ilk ruhsatlandirma tarihi: 16. I 0.2009

Son yenileme tarihi:

10. KUB'UN YENiLENME T ARiHi