1853

Kuvat kertovat

Duodecim 1999; 115: 1853–60

K iveksellä on kaksi tehtävää, tuottaa siittiöi-tä ja miessukupuolihormonia testosteronia.Testosteronin tuotannossa esiintyy harvoin

häiriöitä, mutta miesten ikääntyessä se monillavähenee. Hypogonadotrooppisessa hypogo-nadismissa testosteronin tuotanto on vähäistästimuloivien hormonien puutteen takia, kun taasesimerkiksi Klinefelterin oireyhtymässä, jossamiehellä on ylimääräinen X-kromosomi, testo-steronin tuotanto on vähäistä kiveksen primaa-rin toimintahäiriön takia. Siittiömääriin vaikut-tavat kiveksen koko ja terveys. Kiveksen nor-maali koko vaihtelee 10 ja 50 ml:n välillä; kes-kimääräinen koko on runsat 20 ml. Siittiöitä onnormaalisti noin 100 miljoonaa millilitrassa sie-mennestettä kolmen päivän pidättäytymisajanjälkeen, ja siemennesteen tilavuus on tavallisestinoin 4 ml (Vierula ym. 1996). Monissa Euroo-pan maissa siittiömäärät ovat viime vuosikym-meninä vähentyneet, mikä on herättänyt run-saasti keskustelua erilaisista syistä tähän huo-noon kehityssuuntaan (Toppari ym. 1996). Suo-messa siittiömäärissä ei ole tapahtunut muutok-sia viime vuosikymmeninä (Suominen ja Vierula1993), ja suomalaisten miesten siemennesteenlaatua voidaan nykyään pitää maailman parhaa-na. Spermatogeneesi jatkuu vanhuuteen saakka,mutta siittiömäärät vähenevät jo varhaisesta

keski-iästä alkaen. Kivessyöpä on tavallisimpianuorten miesten syöpätauteja, ja sen esiintyvyyson lisääntynyt maailmanlaajuisesti, myös Suo-messa (Toppari ym. 1996). Suomessa ilmaantuuuusia tapauksia 80–90 vuosittain. Kivessyövätovat lähes aina itusoluperäisiä ja niiden hoito-ennuste on hyvä.

KivesJorma Toppari ja Ilpo Huhtaniemi

Kiveksen tehtävänä on tuottaa siittiöitä ja miessukupuolihormonia eli testosteronia. Siit-tiöitten tuotanto eli spermatogeneesi tapahtuu siementiehyissä. Se kestää yli kaksi kuu-kautta ja jatkuu keskeytyksettä murrosiästä vanhuuteen saakka. Spermatogeneesia yllä-pitävät aivolisäkkeen tuottama follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) ja siementiehyidenvälissä sijaitsevien Leydigin solujen tuottama testosteroni. Nämä hormonit välittävät vai-kutuksensa itusoluihin somaattisten Sertolin solujen kautta. Kiveksen lähisäätelyssä pai-kallisesti tuotetuilla kasvutekijöillä on ilmeisesti tärkeä merkitys. Kiveksen toimintaanliittyvien miehen lisääntymisterveyden ongelmien on raportoitu lisääntyneen useissa mais-sa viime vuosikymmenien aikana.

Kuva 1. Kiveksen ja lisäkiveksen yleisrakenne.

Lisä-kives

Kives-verkko

Siemen-tiehyt

1854

Kiveksen rakenteesta

Kives jakautuu sekä rakenteellisesti että toi-minnallisesti kahteen pääosaan: välikudokseenja siementiehyisiin (kuvat 1 ja 2). Välikudos si-jaitsee nimensä mukaisesti siementiehyiden vä-lissä, ja sen tärkein solumuoto ovat Leydigin so-lut, joissa tapahtuu kivesten androgeeni-biosynteesi. Välikudoksessa on lisäksi makro-fageja, joiden toiminta tunnetaan edelleen huo-nosti, sekä jonkin verran syöttösoluja, fibro-blasteja ja lymfosyyttejä. Välikudoksen erilaistu-mattomien mesenkyymisolujen oletetaan toimi-van Leydigin solujen esiasteina. Välikudoksessasijaitsee myös kiveksen veri- ja imusuonitus, jasuuren osan siitä täyttää solunvälineste, jonkavälityksellä tapahtuu kiveksen eri solukompo-nenttien välinen endokriininen, parakriininen jaautokriininen säätely. Siementiehyet ovat pitkiä,mutkaisia putkia, jotka kiinnittyvät molemmistapäistään kivesverkkoon (rete testis) ns. suorientiehyiden välityksellä. Tästä viejätiehyet kuljet-tavat siittiöt edelleen lisäkivekseen. Siementiehyi-tä on ihmisen kiveksessä parinsadan metrin ver-ran, ja ne muodostavat valtaosan kiveksen mas-sasta. Sidekudosseinämät jakavat siementiehyetpienempiin osastoihin kiveksen sisällä.

Kivekseen tuleva päävaltimo, sisempi kives-valtimo, kulkee pinnassa kiveskapselin alla jalähettää siitä useita sisään suuntautuvia valti-moita, jotka haarautuvat päistään takaisin kap-seliin päin kulkeviksi paluuvaltimoiksi. Hiussuo-niverkko kulkee välikudoksessa Leydigin solu-jen ja siementiehyiden ympärillä ja ulottuu sie-mentiehyiden tyvikalvolle saakka. Hiussuonetyhtyvät laskimoiksi, jotka kiveksen pinnassamuodostavat siemennuorapunoksen (plexuspampiniformis). Se kulkee sisemmän kivesvalti-mon ympärillä, ja näiden välillä tapahtuu läm-mönvaihtoa, joka saa osaltaan aikaan sen, ettäkiveksen lämpötila pysyy alempana kuin muu-alla ruumiissa. Imusuonet kulkevat välikudok-sessa verisuonten läheisyydessä, ja niiden endo-teeli on hyvin läpäisevä. Kivesvaltimon ympäril-lä on myös hermopunos, ja kiveksen sisäosiinhermot kulkevat verisuonten mukaisesti.

Siittiöitten tuotanto eli spermatogeneesi on-nistuu vain ruumiinlämpötilaa alemmassa läm-mössä, minkä takia korjaamaton piilokiveksi-syys aiheuttaa hedelmättömyyden. Itusolujen tu-houtuminen alkaa jo lapsuudessa, ellei piiloki-veksisyyttä hoideta, ja tämän takia piilokives-potilaitten leikkausikää on laskettu nykyiseennoin kahteen vuoteen (Dunkel 1998). Noin yh-

Kuva 2. Poikkileikkaus kiveskudoksesta, jossa näkyvät siementiehyet ja välikudos.

J. Toppari ja I. Huhtaniemi

Välikudos

Siementiehyt

1855

dellä prosentilla suomalaispojista on piilokiveskolmen kuukauden iässä, ja suurin osa näistätapauksista vaatii leikkaushoitoa.

Välikudoksen Leydigin soluttuottavat testosteronia

Välikudos muodostaa noin 3 % kiveksen ko-konaistilavuudesta, ja sen toiminnallisesti tär-kein solukomponentti ovat väli- eli Leydigin so-lut (Chemes 1996). Ne ovat lipidipitoisia endo-kriinisia soluja, joissa tapahtuu kiveksen steroi-dihormonien biosynteesi. Kuvassa 3 on esitettykiveksen testosteronituotannon suhteellinen ak-tiivisuus eri ikäkausina sekä sitä säätelevien ai-volisäkkeen gonadotropiinien ja siementiehyiden

aktiivisuutta kuvastavan inhibiini B:n pitoisuu-det (Andersson ym. 1998).

Siittiöiden kehittyminensiementiehyissä

Spermatogeneesi tapahtuu siementiehyissä(kuva 4). Tiehyitä ympäröivät supistumiskykyi-set myoidisolut, jotka saavat aikaan putkien su-pistelun. Myoidisolut ovat myös osallisina väli-kudoksen ja siemenepiteelin vuorovaikutukses-sa. Varsinaisessa siemenepiteelissä on somaatti-sia Sertolin soluja ja itusoluja, joista kehittyyrunsaan 70 vuorokauden erilaistumisen aikanasiittiöitä. Itusoluja nimitetään kehitysvaiheensamukaan eri tavoin. Siemenepiteelin laidoilla si-

Kuva 3. Testosteronin, gonadotropiinien (LH = luteinisoiva hormoni ja FSH = follikkelia stimuloiva hormoni) sekä inhibiini B:nsuhteelliset pitoisuudet miehen verenkierrossa eri ikäkausina (Huhtaniemi 1978, Rolf ja Nieschlag 1997, Andersson ym. 1998).Leydigin solut ilmestyvät kivekseen jo sikiökaudella, kolmannella raskauskuukaudella, jolloin niiden testosteronintuotanto saaaikaan sikiön sukupuolielinten erilaistumisen miespuolisiksi (Huhtaniemi 1978). Toinen sikiön kiveksen tuottama hormoni onMüllerin tiehyiden estäjähormoni, joka nimensä mukaisesti saa aikaan miespuolisella sikiöllä Müllerin tiehyiden eli kohdun jamunanjohtimien aiheiden surkastumisen. Raskauden loppupuolella kiveksen androgeenintuotanto on vähäisempää, mutta seaktivoituu jälleen ensimmäisten 3–4 syntymänjälkeisen kuukauden aikana. Tämän vastasyntyneen testosteronipiikin merkitys onvielä epäselvä, mutta se saattaa olla vain mukautumista kohdunulkoiseen elämään. Ennen murrosikää kiveksen hormonintuotantoon vähäistä aivolisäkkeen gonadotropiinistimulaation puuttuessa. Kun gonadotropiinineritys aktivoituu uudelleen murrosiän lähes-tyessä, se käynnistää uudelleen Leydigin solujen erilaistumisen ja testosteronin tuotannon. Kiveksen hormonintuotanto säilyytämän jälkeen periaatteessa koko loppuelämän, joskin se vähenee keskimäärin 50 % 40 ja 70 ikävuoden välillä. Tämän ilmiönmerkitys vanhenevalle miehelle on vielä kiistanalainen.

Kives

Sikiö Syntymä 1 v. 10 v. 15 v. 40 v. 70-80 v.

LH jaFSH

Testosteroni

Inhibiini B

1856

jaitsevat varhaisimmassa kehitysvaiheessa olevatspermatogoniot, joista osa on spermatogeneesinkantasoluja. Spermatogoniot jakautuvat mitoot-tisesti somaattisten solujen tavoin, mutta niidenmitoosilukumäärä on erilaistumisen alusta läh-tien vakio ja suuri osa soluista kuolee apoptoot-tisesti. Meioosi alkaa DNA-synteesillä viimeis-ten spermatogonioiden jakauduttua preleptotee-nivaiheen spermatosyyteiksi. Meioosin profaasikestää runsaat kolme viikkoa, ja sen aikana ta-pahtuu kromosomien pariutuminen ja tekijäin-vaihdokset, joiden vuoksi jokaiseen siittiöön tu-lee erilainen yhdistelmä isovanhempien geeneis-tä. Meioosin lopussa spermatosyytit jakautuvatnopeasti kahdesti ja syntyy haploideja esisiit-tiöitä eli spermatideja. Niiden kehitystä siitti-öiksi sanotaan spermiogeneesiksi, jonka kesto

on myös runsaat kolme viikkoa. Spermatiditovat aluksi pyöreitä, mutta viikon erilaistumi-sen jälkeen niiden tuma ja sytoplasma järjesty-vät uudella tavalla ja kromatiinin tiivistyessätuma pakkautuu lapiomaiseksi nuijaksi. Erilais-tuessaan spermatidit saavat myös hännän, jokamahdollistaa siittiön nopean aktiivisen liikku-misen. Liikuntakyky kehittyy lopullisesti kuiten-kin vasta lisäkiveksessä, jossa siittiöt kypsyvätennen kuin ne saavuttavat itsenäisen hedelmöi-tyskykynsä. Spermatideja aletaan kutsua siit-tiöiksi niiden irrottua siemenepiteelistä siemen-tiehyiden onteloon.

Sertolin solut ja siemenepiteelisykli. Siemen-epiteelissä eri spermatogeneesin vaiheissa olevatsolut muodostavat toisiaan aaltomaisesti seuraa-via soluyhdistelmiä (kuva 4). Näitä kutsutaan

Kuva 4. Itusolujen kehitysvaiheet ja ryhmittyminen toisiaan seuraaviksi soluyhdistelmiksi ihmisen siemenepiteelissä: Spermatoge-neesi alkaa tummasta A-spermatogoniosta (Ad, alarivi) ja päättyy spermatidiin (numeroitu 1–8). Kehityksen välivaiheita ovat vaaleaA-spermatogonio (Ap), B-spermatogonio (B), preleptoteenispermatosyytti (PL), leptoteenispermatosyytti (L), tsygoteenispermato-syytti (Z), pakyteenispermatosyytti (P) ja sekundaarispermatosyytti (II). Roomalaisin numeroin (I–VI) on merkitty kuvan alle siemen-epiteelisyklin vaiheet, joilla tarkoitetaan itusolujen muodostamia soluyhdistelmiä. Siemenepiteelissä esimerkiksi kuutostyypin sper-matidit esiintyvät aina yhdessä sekundaari- ja tsygoteenispermatosyyttien kanssa vaiheessa VI, ja näitten erilaistuminen seuraavaansiemenepiteelisyklin vaiheeseen (I) tapahtuu koordinoituneesti. Koko syklin kesto ihmisellä on noin 16 vuorokautta, ja tänä aikanaesimerkkinä ollut tsygoteenispermatosyytti erilaistuu läpi pakyteenivaiheen sekundaariseksi spermatosyytiksi ja tämä puolestaantyypin 6 spermatidiksi. Meioosi tapahtuu spermatosyyteissä. Haploidien spermatidien kehitystä kutsutaan spermiogeneesiksi.

J. Toppari ja I. Huhtaniemi

Ad

Ap

B Pl L Z

P II

Sp

Ad

Ap

Ad

Ap

Ad

Ap

Ad

Ap

Ad

Ap

B L

P P P P

Sp Sp Sp Sp

Sp

Sp

Sp

I II III IV V VI

1 2 3 4 5 6

7 8

1857

siemenepiteelisyklin vaiheiksi, koska ne esiinty-vät paitsi paikallisesti myös ajallisesti jaksoittai-sesti peräkkäin. Ihmisellä syklin kesto on 16vuorokautta, ja tänä aikana esimerkiksi vaiheenII B-spermatogonio erilaistuu pakyteenisperma-tosyytiksi, saman soluyhdistemän pakyteenisper-matosyytti tyypin 2 spermatidiksi ja tämä puo-lestaan tyypin 7 spermatidiksi (kuva 4).

Solujen erilaistumisen koordinoinnin kannal-ta vakiosoluyhdistelmien muodostuminen on il-meisesti tehokas toimintatapa. Siemenepiteelinsomaattiset Sertolin solut toimivat tämän koor-dinaation keskeisinä vaikuttajina, ja niiden toi-minta muuttuu syklisesti soluyhdistelmien muut-tuvien vaatimusten mukaisesti. Sertolin solut ja-kautuvat nopeasti syntymän jälkeen ja ennenpuberteetin alkua, mutta ne erilaistuvat sen jäl-keen lopullisesti eivätkä jakaudu aikuisiässälainkaan. Nämä solut ovat rakenteeltaan puu-maisia ja ulottuvat siemenepiteelin tyvestä huip-puun. Kaikki itusolut ovat ikään kuin hautau-tuneina Sertolin solujen muodostamien poimu-jen sisään, ja näiden solutyyppien välillä on laa-joja kosketuspintoja, jotka mahdollistavat mo-nipuolisen vuorovaikutuksen. Itusolujen kehityson täysin Sertolin solujen tuen varassa, sillä Ser-tolin solut tavallaan hoitavat osan itusolujen ai-neenvaihdunnasta ja toimivat tärkeinä viestin-välittäjäsoluina välikudoksen ja spermatosyyt-tien sekä spermatidien välillä. Sertolin solujentyviosia ympäröivät tiiviit liitokset, jotka muo-dostavat yhtenäisen, sulkevan soluliitoksen sie-menepiteelissä, ns. veri-kivesesteen. Se estääsuurten molekyylien ja ennen kaikkea imusolu-jen pääsyn meioottisten ja haploidien solujenulottuville. Vain liitoksen alapuolella tyvikalvoavasten sijaitsevat spermatogoniot pääsevät suo-raan yhteyteen siementiehyttä ympäröivän solu-välitilan kanssa. Sen sijaan liitoksen yläpuolellasijaitsevat spermatosyytit ja spermatidit ovattäysin riippuvaisia Sertolin soluista yhteyden-pidossaan tiehyen ulkopuolelle. Sertolin solutkykenevät huolehtimaan vain rajallisesta mää-rästä itusoluja kerrallaan, minkä takia kiveksenkoko ja siittiötuotantokapasiteetti määräytyvätratkaisevasti sen perusteella, kuinka paljon Ser-tolin soluja on kehittynyt lapsuusiässä. SamatSertolin solut huolehtivat siis 16 vuorokauden

toimintarytmillä noin 1 000 siittiön valmistumi-sesta sekunnissa koko miehen iän.

Siittiö on elimistön erilaistuneimpia soluja(kuva 5). Sen päähän on tiiviisti tumaan pak-kautuneena kromatiini ja sen ulkopuolella he-delmöityksessä tarpeellinen akrosomihuppu,joka sisältää proteolyyttisiä entsyymejä. Päätäyhdistää häntään lyhyt kaulaosa. Hännän kes-kikappaleen ympärillä on rengasmaisesti mito-kondrioita, joiden tuottamalla energialla häntäliikkuu piiskamaisesti antaen siittiölle itsenäisenliikuntakyvyn. Hedelmöityskyvyn kannalta siit-tiön rakenteen normaalisuudella on suuri mer-kitys (Bonde ym. 1998). Liikkumattomat siit-tiöt eivät ole hedelmöityskykyisiä, ja hännän ra-kennepoikkeavuudet liittyvät usein liikunta-ongelmiin. Siemennesteen siittiöiden määrän

Kuva 5. Siittiön rakenne. Siittiössä on pää, kaula ja häntä,jotka voidaan edelleen jakaa pienempiin rakenneosiin. Päätäpeittää akrosomihuppu. Hännän keskikappaleen ympärille onkiertynyt mitokondriosarja, joka antaa siittiölle liike-energian.

Kives

Akrosomi

Pää

Kaula

Mitokondrio

Siittiö

Häntä

1858

pienentyessä alle 30–40 miljoonaan millilitrassaalkaa hedelmällisyys kärsiä, mutta täydellinenhedelmättömyys ilmenee yleensä vasta, kun siit-tiöitä on alle viisi miljoonaa millilitrassa (Bondeym. 1998). Suomessa hedelmättömyydestä kär-sii 10–15 % pareista, ja vajaassa puolessa ta-pauksista syyn katsotaan olevan miehen lisään-tymisterveydessä.

Kiveksen toiminnan säätely

Hypotalamus-aivolisäke-kivesakseli. Kivek-sen toimintaa säätelee kaksi aivolisäkehormo-nia, luteinisoiva hormoni (LH) ja follikkelia sti-muloiva hormoni (FSH) (kuva 6). Niiden erityson taas selvimmin hypotalamuksesta erittyvängonadotropiinien vapauttajahormonin (GnRH:n)

Kuva 6. Kaavio hypotalamus-aivolisäke-kivesakselista. Hypotalamuksen erittämä GnRH kiihdyttää aivolisäkkeen tuottamien gonado-tropiinien LH:n ja FSH:n eritystä. GnRH-eritys tapahtuu 1–2 tunnin välein sykäyksittäin, mikä kuvastuu vastaavina piikkeinäplasman gonadotropiinipitoisuuksissa. LH saa aikaan kalvoreseptoriensa välityksellä Leydigin solujen steroidibiosynteesin stimuloi-tumisen, kun taas FSH:n vaikutus kohdistuu Sertolin soluihin, joiden aineenvaihduntaan sillä on monenlaisia vaikutuksia. Lisäksijoukolla muita verenkierron mukana muualta elimistöstä tulevia hormoneja (esim. kasvu- ja kilpirauhashormoni sekä glukokorti-koidit) on moduloivia vaikutuksia kiveksen toimintaan, joskin LH:ta ja FSH:ta voidaan pitää varsinaisina kiveksen toiminnanylläpitäjinä. Kiveksen palautesäätely hypotalamus-aivolisäketasolle tapahtuu sekä kiveksen steroidi- että peptidihormonien välityk-sellä. Testosteroni ja siitä perifeerisissä kudoksissa tai keskushermostossa syntyvä estradioli saavat aikaan negatiivisen palautevaiku-tuksen pääosin hypotalamuksen tasolla GnRH:n eritykseen ja välillisesti LH:hon. FSH-erityksen palautesäätely tapahtuu lähinnäaivolisäkkeen tasolla, ja siihen osallistuu kaksi Sertolin solujen tuottamaa, rakenteellisesti toisilleen sukua olevaa proteiinia, inhibiinija aktiviini. Inhibiini estää ja aktiviini kiihdyttää FSH:n eritystä. C = kolesteroli, FSH = follikkelia stimuloiva hormoni, GnRH =gonadotropiinien vapauttajahormoni, LH = luteinisoiva hormoni, T = testosteroni, + = kiihdyttävä vaikutus, – = estävä vaikutus.

J. Toppari ja I. Huhtaniemi

C T

GnRH(+)

LH(+) T(-)

FSH(+) Inhibiini(-) Aktiviini(+)

Siittiöt

Kives

Siementiehyt

Hypotalamus

Leydiginsolu

1859

Kuva 7. Kaavio kiveksen eri solutyyppien sisäisistä autokriinisista ja tyyppien välisistä parakriinisista säätelytoiminnoista. L = Leydiginsolu, M = makrofagi, My = myoidisolu, S = Sertolin solu, Sp = itusolu. Nuolet osoittavat solujen välisiä vuorovaikutuksia. Leydiginsolut esimerkiksi vaikuttavat autokriinisesti omaan toimintaansa ja parakriinisesti Sertolin soluihin, myoidisoluihin ja makrofagei-hin.

säätelyn alaista. Kiveksen tuottamat steroidit(testosteroni) ja peptidihormonit (inhibiini jaaktiviini) toimivat palautejärjestelmän viesteinähypotalamukseen ja aivolisäkkeeseen, joissa nesäätelevät GnRH:n ja gonadotropiinien eritystä.

Parakriininen ja autokriininen säätely. Toi-seen osaan kiveksen toiminnan humoraalistasäätelyä osallistuvat kiveksen eri solukompo-nenttien syntetisoimat parakriiniset ja autokrii-niset tekijät (kuva 7). Niitä tunnetaan tätä ny-kyä kymmeniä, ja ne ovat suureksi osaksi tun-nettuja, muualla elimistössä toimivia hormonejaja kasvutekijöitä (esim. insuliininkaltainen kas-vutekijä 1). Näiden tekijöiden synteesi tapahtuuyhdessä kiveksen solukoista ja reseptorit sijait-sevat joko toisessa solukossa (parakriininen vai-

Kives

L

S

S

S

S

S

S

M

M

Sp

Sp

Sp

Sp

Sp

Sp

My

kutus) tai samoissa soluissa (autokriininen vai-kutus). Vaikutukset on lähes poikkeuksetta tois-taiseksi osoitettu vain in vitro -kokein, joten tä-män koeputkessa selvästi osoitettavan säätelynfysiologinen merkitys on edelleen epäselvä.

Lähes ainoa kiveksen parakriininen säätely-tapahtuma, jonka on osoitettu olevan fysiologi-sesti merkittävä, on välikudoksessa syntyväntestosteronin vaikutus siementiehyen spermato-geneesiin. Leydigin soluissa syntyvä testosteronikulkeutuu siementiehyen Sertolin soluihin, jois-sa on androgeenireseptoreja, ja testosteroninvaikutus on välttämätön näiden solujen toimin-nalle spermatogeneesissä. Sen sijaan itusoluissaei ole androgeenireseptoreja, joten androgeeninvaikutus niiden kypsymiseen on välillistä ja ta-

1860

pahtuu ilmeisesti Sertolin solujen tuottamien pa-rakriinisten tekijöiden välityksellä. Samanlainentilanne vallitsee FSH:n vaikutuksissa siittiöntuo-tantoon. FSH:n reseptorit sijaitsevat Sertolin so-

luissa, joiden vasteet FSH-stimulaatioon välitty-vät parakriinisten tekijöiden kautta spermato-geneesiin.

Kirjallisuutta

Andersson A-M, Toppari J, Haavisto A-M, ym. Longitudinal reproductivehormone profiles in infants: peak of inhibin B levels in infantboys exceeds levels in adult men. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: 675–81.

Bonde J P, Ernst E, Jensen T K, ym. Relation between semen quality andfertility: a population-based study of 430 first-pregnancy plan-ners. Lancet 1998; 352: 1172–7.

Chemes H E. Leydig cell dev elopment in humans. Kirjassa: Payne A H,Hardy M P, Russell L D, toim. The Leydig cell. Vienna, IL: CacheRiver Press 1996, s. 175–201.

Dunkel L. Laskeutumaton kives – mitä tutkitaan, miten hoidetaan. Duo-decim 1998; 114: 319–21.

Huhtaniemi I. Sukupuolirauhasten hormonitoiminta ennen murrosikää.Duodecim 1978; 94: 626–32.

Rolf C, Nieschlag E. Senescence. Kirjassa: Andrology; Male reproductivehealth and dysfunction. Heidelberg; Springer Verlag 1997, s. 397–407.

Suominen J, Vierula M. Semen quality of Finnish men. BMJ 1993; 306:1579.

Toppari J, Larsen J C, Christiansen P, ym. Male reproductive health andenvironmental xenoestrogens. Environ Health Perspect 1996; 104Suppl 4: 741–803.

Vierula M, Niemi M, Keiski A, Saaranen M, Saarikoski S, Suominen J.High and unchanged sperm counts of Finnish men. Int J Androl1996; 19: 11–7.

JORMA TOPPARI, dosentti,Suomen Akatemian vanhempi tutkijajorma.toppari@utu.fi

ILPO HUHTANIEMI, professoriTurun yliopisto, lastentaudit ja biolääketieteen laitos, fysiologiaKiinamyllynkatu 10, 20520 Turku

Aikakauskirjan pyytämä artikkeliJätetty toimitukselle 27.1.1999