Klassifikation zentral wirksamer Substanzen - uni-muenster.de · Psychopharmaka Zwangsnagen der Ratte 1 05/12/03 Klassifikation zentral wirksamer Substanzen • Psychopharmaka - Neuroleptika

PsychopharmakaZwangsnagen der Ratte 1

05/12/03

Klassifikation zentral wirksamer Substanzen

• Psychopharmaka- Neuroleptika- Tranquillantien- Antidepressiva- Psychostimulantien- (Nootropika)

• Psychotrope Nicht - Pharmaka- Halluzinogene

• Andere zentral angreifende Pharmaka- Hypnotika- Analgetika- Antikonvulsiva- Antiparkinsonmittel


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Einteilung psychischer Erkrankungen

• Diagnostik nach ICD-10

GesundGesund

PsychopathiePsychopathieRechthaberei

Fanatismus

Mangelnde Willenskraft

PsychoseSchizophrenie

DepressionNeuroseNeurose

Phobien Angst-/ Zwangsneurosen


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Psychosen

Struktureller Wandel des ErlebensWahnvorstellungHalluzinationWahrnehmungsstörungenMangelnde Krankheitseinsicht

Schizophrenie„zwei Seelen in meiner Brust“

kontinuierlich episodischer oder zunehmend/ stabiler

Symptomenkomplex

DepressionPsychose ohne Plus-

Symptomatik

Häufig als Mischform mit Manie und Neurose

Psychose ohne Plus-Symptome


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Schizophrenie

Minus-Symptome– Affektverflachung– Antriebsminderung– Soziale Isolation– Sprachverarmung– Kognitionsstörungen

„Unfähigkeit zur Freude“

Plus-Symptome– Wahn (Wahnideen, Größenwahn)– Halluzination– Innere Erregung– Störung der Motorik

„bizarres Verhalten“

Männer und Frauen mit gleicher Häufigkeit betroffen

Männer früher und schwerwiegender betroffen


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Ursachen der Schizophrenie

• Organisch:- Über PET, CT, MRT morphologische Veränderung bei 10-30% der

Patienten- (Vergrößerung der Liquor-Masse, Veränderungen im limbischen System- Erhöhte Aktivität des mesolimbischen Systems v.a. bei +-Symptomatik

• LSD-Hypothese• Dopamin-Hypothese

- Überaktivität des dopaminergen Systems- Klassische Neuroleptika wirken über D2-Antagonismus antipsychotisch- Dysregulation verschiedener Hirnareale mit gleichzeitiger Über- und

Unterfunktion+ Symptome vs. - Symptome

Wechselspiel zentraler Regelkreise mit GABA, 5-HT, DA u.v.m.


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Dopaminstoffwechsel

•Catecholamin-StrukturTyrosintransport durch die Blut-Hirn-Schranke

•Vesikulärer D-Carrieridentisch mit Carrier für NA, A, 5-HT

Block durch Reserpin•MPTP bewirkt Parkinsonismus über Zerstörung der Dopamin-Carrier•MAO-A/-B•Uptake I /Uptake II•Tyramin-Wirkungen•Reserpin-Umkehr


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Dopamin

• Dopaminv.a. Wi an D1/5-RezeptorenD1-Rezeptoren an glatten Muskelzellen der Nieren-Blutgefäße

Dopamin als renaler Vasodilatator

β1-agonistische Wirkungen + inotrop etc. α1-agonistische Wirkung Vasokonstriktion

Einsatz bei akuter Herzinsuffizienz


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Dopaminrezeptoren

D1/5GsAdenylatcyclase↑ cAMP↑

D2/3/4GiAdenylatcyclase↓ cAMP↓

PeripheriePostganglionär an der Niere als Neurotransmitter – DA1 Vasodilataton– DA2 Autorezeptoren, Hemmung der NA-Freisetzung

hypertone Nebenwirkungen der Neuroleptika über periphere D-Rezeptoren wird teilweise durch eigene antiadrenergeWirkkomponente antagonisiert.


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Dopaminerge Neurone


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Dopaminerge Neurone II

EmesisArea postrema

HypothermieHypothalamus

Dopamin= PIF, Hemmung derProlactinfreisetzung

Adenohypophyse

Hemmung des cholinergen SystemsParkinsonismus als NW der Neuroleptikacholinerger Symptomenkomplex bei Parkinson

NigrostriatalesSystem

„dopaminerge Belohnungsbahn“ Psychose(EtOH,Morphin, Nicotin, Amphetamin steigernDopaminfreisetzung im limbischen System)

Mesolimbisch, mesocortical


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Praktikumsversuch

• ApomorphinUnselektiver Agonist an allen D-RezeptorenNotfalltherapeutikum s.c. als Emetikum

Nicht bei Kindern (Kreislaufkollaps, Atemhemmung)Bei Indikation „erektile Dysfunktion“ NW Emesis bei ca. 30%

der Patienten

Wirkunterschiede zwischen Ratte/MenschBeim Menschen emetische Wirkung vor der psychotischen

Wirkung zu beobachten


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Major Tranquilizer

• Neuroleptische SchwellendosisVeränderungen der Handschrift (Feinmotorik)

• Neuroleptische PotenzKorrelation mit D2-Antagonismus und EPSChlorpromazin = 1

• WirkprofilAntipsychotisch Sedativ, vegetativ dämpfend


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Wirkmechanismen

Atropinartige Effekte, Xerostomie, TachykardieObstipation, Miktionsstörungen, Anfall eines Engwinkelglaukoms, Verminderung der EPS

•M1-Antagonismus

Hypotonie, Appetitzunahme, GewichtszunahmeVerbesserung der Negativ-Symptomatik

•5-HT2A -Antagonismus

Zusätzliche Sedierung •H1-Antagonismus

Blutdruckanstieg, Unruhe, Tremor WW mit Clonidin als Antihypertensivum

•α2-Antagonismus

orthostatische Symptome, Hypotonie, Reflextachykardie, Nasenschleimhautschwellung

•α1-Antagonismus


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Wirkprofil

Antipsychotisch Neuroleptische Potenz

D2 -Antagonismus

ParkinsonismusSedierungVegetative NW


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Wirkprofil II

H1-Antagonistische Sedierung

Veg. NW über M1-Antagonismus

D 2 -Antagonistische Sedierung

cholinerge Wirkung über nigrostriataleAchse

Neuroleptika-Intoxikation•Antidote sind u.a. Anticholinergika, Biperiden, Benzodiazepine•Antiemetische Wirkung der Neuroleptika! •NA, DA-Infusion gegen Hypotension, nicht Adrenalin wegen drohender Adrenalinumkehr•Hohe Plasmabindung verhindert Diurese und Hämoperfusion


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Unerwünschte Wirkungen


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EPS I

• Neuroleptika-induzierter Parkinsonismus– Abhängigkeit von Dosis und neuroleptischer Potenz– Chronische Rez.-Blockade führt zu Absenkung der

Spontanaktivität des mesolimbischen Systems und dernigrostriatalen Achse

– antipsychotische Wirkung + EPS-Wirkung bei typischen Neuroleptika in Korellation

– bei atypischen Neuroleptika ist der Depolarisationsblockder unterschiedlichen Neurone unterschiedlich stark ausgeprägt (abhängig von antiserotoninerger Wi. D2-Plus-Hypothese)


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EPS II

• Frühdyskinesien– Störungen der Mimik, Blick- und Zungenkrämpfe– Zu Behandlungsbeginn, v.a. bei niedriger DosisErklärungshypothese:– Bei niedriger Dosis (einschleichende Dosierung) überwiegt die

präsynaptische Blockade Block des Negativ - Feedbacks– Vermehrte DA-Ausschüttung führt zur Aufhebung der

postsynaptischen Rezeptor-Blockade– Dyskinesie als kurzfristige dopaminerge Überstimulation

• Spätdyskinesien– Hyperkinetisches Syndrom vor allem bei älteren Patienten mit

zerebralen Vorschädigungen– „paradoxe Reaktion“ bei Langzeitbehandlung– Postsynaptischer Rezeptorblock führt zu Rezeptor-up-regulationInzidenz: – 4% pro Behandlungsjahr, 20% der langjährig Behandelten mit

irreversiblen Schäden bei 20-50% der Betroffenen

§


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EPS III

• Malignes neuroleptisches Syndrom– Lebensbedrohlich– Schwerwiegende EPS-Symptomatik mit Bewusstseins- und

Kreislaufstörungen– Fieber– Therapie: Danthrolen, Bromocriptin, Anticholinergika

• Katalepsie„Bewegungsstarre“

• Akathisie– Unfähigkeit zu sitzen– „Rabbit-Syndrom“– Tonisches Anheben der Nasenwurzel


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Typische Neuroleptika

- D2/3/4 Antagonisten• Indikationen:

- Schizophrenie- Manie- Agitierte Depression- Alkoholentzugssyndrom- Narkoseprämedikation- Neuroleptanalgesie (Droperidol + Fentanyl)- Neuroleptanästhesie (+ Lachgas)- Schwere Emesis (v.a. Haloperidol)- Tourette-Syndrom (Hyperkinesien)

Wirkung auf + Symptome korreliert mit D2-Antagonismus imlimbischen System

Zur Behandlung der Schizophrenie nur noch Mittel der 2. Wahl!


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Einteilung typische Neuroleptika• Schwach/ mittelstark/ stark wirksam

– Chlorpromazin (Phenothiazine)- Muttersubstanz Anfang der 50er Jahre- „dirty drug“- Isolierung der D2-antagonistischen Wirkung als Wirkprinzip

– Haloperidol (Butyrophenone)- Hochpotenter D2-Antagonist, - relativ selektiv- Schizophrene Hauptwirkung und Nebenwirkungen korrelieren

direkt- v.a. Haloperidol mit ausgeprägter EPS und

Prolactinproblematik • Langzeitneuroleptika

- Halperidol-Decanoat,Perphenazin-Enantat, Zuclopenthixol-Decanoat


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Atypische Neuroleptika

– Allgemein verbesserte Wirkung auf Negativ-Symptomatik– Verbesserte Negativsymptomatik entscheidend für soziale Reintegration – Keine strikte Korrelation zwischen antipsychotischer und parkinsonoider

Wirkung– Bessere Compliance– Geringere Gefahr von Spätdyskinesien bei Langzeitbehandlung


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Clozapin

– „Muttersubstanz“ der atypischen Neuroleptika, heute noch „Goldstandard“

– Antipsychotische Wirkung auch über D2-Rezeptoren vermutet– D4-Antagonismus ausgeprägt aber keine Erklärung für

antipsychotische Wi. – Verbesserte Wirkung der schizophrenen Negativ-Symptomatik – Praktisch keine EPS, nur geringer Prolactin-Anstieg– Agranulozytose-Risiko Blutbildkontrolle– Kreislaufdepressive NW


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D2 -plus Hypothese

– Abgeleitet aus atypischem Wirkprofil des Clozapins– „dirty drugs“ verbessern dopaminerg innervierten Parkinsonismus

über anticholinerge, antiserotoninerge (5-HT2A) Wirkprofile – Unterschiedliche Affinitäten zu verschiedenen Hirnarealen– Partieller D2-Agonismus


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D2-plus Hypothese

5-HT hemmt die DA-Ausschüttung im Striatum

5-HT2A-Block fördert die DA-Ausschüttung

EPS wird abgeschwächt


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• Risperidon– Vorwiegend D2-Antagonismus, und 5-HT2A-Antagonismus– Risperdal Consta® einziges Atypikum als Depotarzneiform

• Ziprasidon– i.m. zur Behandlung akuter Erregungszustände, oral zur Langzeittherapie– D2-Antagonismus und 5-HT2A-Antagonismus– QT-Intervall wird mäßig verlängert; KI: Herzinfarkt, Herzinsuffizieinz

WW: Antiarrhytmika, Gatifloxazin, Moxifloxazin, Mefloquin, Halofantrin

– Kaum Gewichtszunahme und Stoffwechseleinflüsse, gute Compliance• Olanzapin

– Weiterentwicklung des Clozapins– EPS und Agranulozytose auf Placeboniveau– Massive Gewichtszunahme (Diabetes)


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• Sulpirid- Schwach-mittelstarke neuroleptische Potenz- In niedriger Dosis auch antidepressiv- Bindungsprofil entspricht den typischen Neuroleptika- Atypisches Wirkprofil (weniger EPS) vermutlich aufgrund

geringerer Anreicherung im nigrostrialen System

• Zotepin- α1-antagonistische und antihistaminische Wirkung- starke Sedierung und orthostatische Dysregulation

• Reserpin- In niedrigen Dosen antihypertonisch- In hohen Dosen neuroleptisch- Nur noch experimentelle Bedeutung

• Quetiapin- EPS auf Placeboniveau


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DepressionÄußeren Umständen nicht angemessene Herabgestimmtheit

• Symptome– Gehemmte Aktivität und Affektivität– Störung des Biorhytmus, Schlafrhytmus,– Grübelzwang, „Ich-Bezogenheit“– Hoffnungsloskeit, Freudlosigkeit

• Larvierte Depression– „versteckt“ hinter körperlichen Beschwerden – (Abgeschlagenheit, Kopfschmerz, Bauchschmerz)

• bipolarer Verlauf– manisch-depressiver Formenkreis– Zyklothymien, oft hypomanische Phasen– 30% unipolar, 65% Sehr hohe Sterblichkeit!, ca. 17% der Erwachsenen

einmalig betroffen– bipolar, 5% manischer Verlauf


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Monoaminmangel-Hypothese

Depression beruht auf einem Mangel an noradrenerger undserotoninerger Übertragung im Gehirn

• Modell:– Reserpin löst in niedrigen Dosen bei einer Langzeitbehandlung

Depressionen aus– Verminderte Konzentration an 5-OH-Indolessigsäure in

Liquorflüssigkeit bei depressiven Patienten

• Heute:– Monoaminmangel führt zu einer gesteigerten Empfindlichkeit prä-

und postsynaptischer Rezeptoren


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Wirkmechanismus

• Reuptake-Hemmung von NA, 5-HT- Verstärkung der noradrenergen, serotoninergen Übertragung- NA-Reuptake-Hemmung über „Reserpinumkehr“ messbar, SSRI

nicht- Nicht direkte Wirkung sondern Folgewirkung innerhalb von 2-3

Wochen entscheidend- Chronische Erhöhung der Transmitterkonzentration- Rezeptor-down-regulation präsynaptischer 5-HT und β-

RezeptorenVeränderungen der Plastizität des Rezeptors (Rezeptordichte)


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Wirkmechanismus


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Neurochemisches Profil

5-HT1Aktivierung

α2Block

MAO-Hemmung

5-HT reuptake

Hemmung

NAreuptake

Hemmung

α1; 5-HT1 ; D2Up regulation

(Empfindlichkeitszunahme)

β1; 5-HT2A ;D1Down regulation

(Empfindlichkeitsabnahme)

Antidepressive WirkungAntidepressive Wirkung

Adaptive VeränderungAdaptive Veränderung

Akuter EffektAkuter Effekt

Thymoleptische/ thymeretische Wirkung entspricht nicht NA/ 5-HT reuptake Hemmung


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Wirkprofil

Abgeleitet von tricyclischen Neuroleptika

– depressionslösend, stimmungsaufhellend– psychomotorisch aktivierend, dämpfend– antriebssteigernd, -hemmend– Angststeigernd, -hemmend

Stimmungsaufhellung

NeuroleptikaThymoleptika

Antriebssteigerung Antriebshemmung

Thymeretika


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Wirkprofil

• NA-reuptake Hemmer und SSRI nur geringfügig unterschiedlich in klinischer Wirkung

• NW-Profil aus dem Rezeptorprofil ableitbar• Erweiterung des Wirkprofils durch:

– H1-Antagonismus– 5-HT2-Antagonismus– anticholinerge (Neben-)wirkungen

• Therapie:– Mind. 2 Wochen!– Compliance wegen zeitlicher Differenz zwischen Wirkung und

Nebenwirkung– Antriebssteigerung setzt vor depressionslösender Wirkung ein

Suizidgefahr– Evtl. kurzfristige Co-Medikation mit Benzodiazepinen (Minor

Tranquilizer)


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NA/ Serotonin-Wirkungen

NA-reuptake Hemmung– Sympathomimetische Effekte

- Tachykardie, Hypertonie- Unruhe, Tremor- Miktionsstörungen

Serotonin-reuptake Hemmung

Serotoninsyndrom–Übelkeit, Erbrechen,

–Mentale Veränderungen, Konfusion

–Agitiertheit, Hyperreflexive

–Krämpfe

–Schwitzen, Tremor, Fieber

–Diarrhoe

– GI-Störungen, Übelkeit, Erbrechen

– Appetitminderung, Gewichtsabnahme

– Kopfschmerz– Sexuelle Störungen– (EPS)


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Nebenwirkungen

• Anticholinerge NW– Tachykardie, Überleitungsstörungen– Mundtrockenheit, Obstipation, Miktionsstörungen– Vergiftung:

- Anticholinerge Symptome im Vordergrund- Hyperthermie, Delir, Krämpfe- Antidot: Physostigmin

• Antihistaminische NW– Schläfrigkeit, Sedation

• α1-Block– Orthostase, Schwindel, Reflextachykardie

• α2-Block– WW mit Clonidin, Methyldopa


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Tri-/Tetracyclica

• Tricyclische Antidepressiva– Imipramin-, Desipramin-, Amitriptylin-Typ

• Tetracyclische Antidepressiva– Mianserin

- Kaum reuptake-Hemmung- Hemmung präsynaptischer α2-Rezeptoren- Steigerung der NA-Freisetzung Adaptionsprozesse- weniger anticholinerge NW- erhöhte Krampfneigung, aplastische Anämie, Agranulozytose

– Maprotilin


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SSRI

• Fluvoxamin, Fluoxetin, Paroxetin, (Trazodon)– Psychomotorisch aktivierend! – Früher eher Reservemittel– Heute mehr im Vordergrund wegen günstigerem NW-Profil– Geringere Gefahr tödlicher Intoxikationen– NW: Appetitsteigerung, Kopfschmerz, Übelkeit, Schlafstörung

• Trazodon– 5HT2-Antagonismus– eher psychomotorisch dämpfend


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MAO-Hemmer

Vor allem antriebssteigernde Wirkung entsprechendMonoaminmangel-Hypothese

Kaum antihistaminische Sedierung

– Moclobemid- MAO-A Hemmung, reversibel

– Tranylcypromin- MAO-A/B Hemmung, irreversibel

– (Selegilin)

• Monoaminooxidase– In catecholaminergen Neuronen nur MAO-A

Abbau von NA, 5-HT


05/12/03

Wechselwirkung der MAO Hemmer

Hypertensive Krise bei Tyraminreicher Ernährung „Cheddar Cheese effect“

– MAO-Substrate wie Ephedrin, Amphetamin, Pethidin schwere hypertensive Krisen

– andere Antidepressivamassive Wirkverstärkung Krampfanfälle, schwere Erregungszustände, „Serotoninsyndrom“


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Lithium

„Mood Stabilizer“• WM:

– Konkurrenz mit Na+ um Ionentransport intrazelluläre Anreicherung– intrazelluläre Elektrolytverschiebungen, behinderter Na+/K+-Tausch

intrazelluläre K+Verarmung– Wechselwirkung mit IP3-Stoffwechsel

• Mind. Halbjährliche Plasmaspiegelkontrolle• Viel trinken, regelmäßig trinken• Saluretika induzierte Hyponatriämie, NSAR, SSRI verringern

renale Elimination• Thyreostatikum , Comedikation mit Levothyroxin


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Angst

Angst ist Bestandteil von Psychosen wie Schizophrenie und Depression, aber dann eine untergeordnete

Erkrankung

AngstAngst

Pathologische Angst

„normale“ Angst

Organische Psychose

Endogene Psychose

Psychogene Störung

Endogene Psychosen werden nicht anxiolytisch behandelt!

z.B. Paroxetin mittlerweile zur Behandlung diverser Angsterkrankungen zugelassen


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Minor Tranquilizer

• Benzodiazepine• Buspiron• Hydroxycin, Meprobamat, Hydroxytryptophan


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Benzodiazepine

• Wirkprofil– Anxiolytisch

– Antikonvulsiv– Zentral muskelrelaxierend– Sedierend

– Antipsychotisch

• Wirkmechanismus– Benzodiazepinbindungsstelle am ligandengesteuerten GABAA-

Chloridionenkanal– Allosterische agonistische Veränderung der Bindungsstelle

erhöht Affinität endogener GABA


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NW der Benzodiazepine

• Psychisch– Affektive Verflachung, Verantwortungsgefühl ,

kognitive Fähigkeiten– Halluzinationen– Amnesie– Ataraxie

• Endokrine Störungen– Appetit , Ovulationsstörungen

• Floppy-infant-Syndrom– Atemschwäche, Trink-, Bewegungsfaulheit bei Neugeborenen

• Muskelrelaxierende Wirkung– Oberschenkelhalsbrüche– KI: Myasthenia gravis

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