KLINIČNA UPORABNOST BIOKEMIJSKIH OZNAČEVALCEV IN … · IMK ishemična možganska kap K-IMK kardioembolična ishemična možganska kap L-IMK lakunarna IMK MR magnetna resonanca

DOKTORSKA DISERTACIJA

KLINIČNA UPORABNOST BIOKEMIJSKIH

OZNAČEVALCEV IN TESTA AGREGACIJE

TROMBOCITOV PRI ISHEMIČNI MOŽGANSKI

KAPI

Maribor, julij 2017 Marija Menih

DOKTORSKA DISERTACIJA

KLINIČNA UPORABNOST BIOKEMIJSKIH

OZNAČEVALCEV IN TESTA AGREGACIJE

TROMBOCITOV PRI ISHEMIČNI MOŽGANSKI

KAPI

Maribor, julij 2017 Marija Menih

Mentor: prof. dr. Tanja Hojs – Fabjan, dr. med.

1

KAZALO VSEBINE KAZALO VSEBINE ............................................................................................................................... 1

KAZALO TABEL ................................................................................................................................... 4

KAZALO SLIK ....................................................................................................................................... 5

SEZNAM UPORABLJENIH KRATIC .................................................................................................. 6

IZVLEČEK ............................................................................................................................................. 7

ABSTRACT .......................................................................................................................................... 11

1. UVOD ........................................................................................................................................... 15

1.1. ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAP ..................................................................................... 15

1.2. BIOKEMIJSKI OZNAČEVALCI ......................................................................................... 17

1.2.1. Von Willebrandov faktor ................................................................................................. 18

1.2.2. D-dimer ............................................................................................................................ 18

1.2.3. Fibrinogen ........................................................................................................................ 19

1.2.4. Homocistein ..................................................................................................................... 19

1.2.5. NT-proBNP ..................................................................................................................... 20

1.3. AGREGACIJA TROMBOCITOV ........................................................................................ 20

1.4. KLINIČNA OCENA NEVROLOŠKE PRIZADETOSTI PRI MOŽGANSKI KAPI ......... 21

1.5. OCENA KLINIČNEGA IZHODA PO MOŽGANSKI KAPI .............................................. 24

1.6. NAMEN DELA ..................................................................................................................... 25

1.7. HIPOTEZE DELA ................................................................................................................ 25

2. BOLNIKI IN METODE ................................................................................................................ 26

2.1. BOLNIKI............................................................................................................................... 26

2.2. METODE .............................................................................................................................. 26

2.3. LABORATORIJSKE PREISKAVE KRVI .......................................................................... 27

2.3.1. Določanje VWF ............................................................................................................... 27

2.3.2. Določanje D-dimerja ....................................................................................................... 27

2.3.3. Določanje fibrinogena ..................................................................................................... 28

2.3.4. Določanje homocisteina................................................................................................... 28

2.3.5. Določanje NT-pro-BNP ................................................................................................... 28

2.3.6. Določanje agregacije trombocitov ................................................................................... 29

2.4. STATISTIČNA ANALIZA................................................................................................... 30

3. REZULTATI .................................................................................................................................... 31

3.1. REZULTATI - SPLOŠNO: demografske in klinične značilnosti bolnikov ter primerjava med

skupinami glede na vrsto ishemične možganske kapi ....................................................................... 31

3.2. REZULTATI - VWF:Ag IN VWF:RCO .............................................................................. 33

3.2.1. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo ....... 33

3.2.2. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO glede na prisotnost SB in AH ........................................ 33

2

3.2.3. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO glede na jemanje aspirina in statinov............................. 34

3.2.4. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO pri različnih podskupinah kapi ...................................... 34

3.2.5. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO glede na težo kapi ob sprejemu in klinični izhod ob

odpustu …………………………………………………………………………………………...36

3.2.6. Multivariatna regresijska analiza napovednikov za kardioembolično IMK .................... 36

3.2.7. Multivariatna regresijska analiza nivoja VWF:Ag kot napovednika za težo kapi ob

sprejemu ........................................................................................................................................ 37

3.2.8. Multivariatna regresijska analiza nivoja VWF:Ag kot napovednika za klinični izhod ob

odpustu …………………………………………………………………………………………...38

3.3. REZULTATI: NT-PROBNP, D-DIMER, FIBRINOGEN, HOMOCISTEIN ...................... 39

3.3.1. Nivoji BKO glede na vrsto kapi ...................................................................................... 39

3.3.2. Nivoji posameznih BKO glede na prisotnost SB............................................................. 40

3.3.3. Nivoji posameznih BKO glede na prisotnost AH ............................................................ 41

3.3.4. Nivoji posameznih BKO glede na jemanje aspirina pred kapjo ...................................... 41

3.3.5. Nivoji posameznih BKO glede na jemanje statinov pred kapjo ...................................... 43

3.3.6. Nivoji posameznih BKO glede na težo kapi .................................................................... 44

3.3.7. Nivoji posameznih BKO glede na klinični izhod ............................................................ 44

3.3.8. Multivariatna regresijska analiza nivojev BKO kot napovednikov za K-IMK ............... 45

3.3.9. Multivariatna regresijska analiza nivojev BKO kot napovednikov za težo kapi ............. 46

3.3.10. Multivariatna regresijska analiza nivojev BKO za klinični izhod ob odpustu .............. 46

3.4. REZULTATI: AGREGACIJA TROMBOCITOV ................................................................ 47

3.4.1. Nivoji agregacije trombocitov glede na vrsto kapi .......................................................... 47

3.4.2. Nivoji agregacije trombocitov pri TOAST podskupinah kapi ......................................... 47

3.4.3. Nivoji agregacije trombocitov glede na prisotnost SB .................................................... 48

3.4.4. Nivoji agregacije trombocitov glede na prisotnost AH .................................................. 49

3.4.5. Nivoji agregacije trombocitov glede na jemanje aspirina ............................................... 49

3.4.6. Nivoji agregacije trombocitov glede na jemanje statina .................................................. 50

3.4.7. Nivoji agregacije trombocitov glede na težo kapi ........................................................... 50

3.4.8. Nivoji agregacije trombocitov glede na klinični izhod .................................................... 51

3.4.9. Multivariatna regresijska analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih s težo kapi ob

sprejemu in kliničnim izidom ob odpustu ..................................................................................... 52

3.4.10. Povprečne vrednosti NIHSS in MRL glede na etiologijo IMK in jemanje aspirina ..... 52

3.4.11. Nivoji agregacije trombocitov glede na NIHSS, MRL ter jemanje aspirina ................. 53

3.5. ROC KRIVULJE (RECEIVER OPERATOR CURVES) IN AUC (AREA UNDER

CURVE) ZA POSAMEZNE VRSTE IMK ...................................................................................... 54

3.5.1. ROC krivulje in AUC za kardioembolično IMK ............................................................. 54

3.5.2. ROC krivulje in AUC za aterosklerotično IMK .............................................................. 57

3.5.3. ROC krivulje in AUC za lakunarno IMK ........................................................................ 59

3.5.4. ROC krivulje in AUC za nejasno IMK ............................................................................ 61

3

3.6. ROC KRIVULJE IN AUC ZA NIHSS ................................................................................. 63

3.7. ROC KRIVULJE IN AUC ZA MRL .................................................................................... 65

4. RAZPRAVA ................................................................................................................................. 67

4.1. RAZPRAVA: VWF .............................................................................................................. 67

4.2. RAZPRAVA: D-DIMER ...................................................................................................... 68

4.3. RAZPRAVA: FIBRINOGEN ............................................................................................... 69

4.4. RAZPRAVA: HOMOCISTEIN ............................................................................................ 70

4.5. RAZPRAVA: NT-PRO-BNP ................................................................................................ 71

4.6. RAZPRAVA: AGREGACIJA TROMBOCITOV ................................................................ 73

5. ZAKLJUČEK ................................................................................................................................ 76

6. ODGOVORI NA ZASTAVLJEN NAMEN DELA ...................................................................... 77

7. OMEJITVE RAZISKAVE ............................................................................................................ 78

8. LITERATURA .............................................................................................................................. 79

9. PRILOGE ...................................................................................................................................... 92

9.1. PRILOGA 1. ČLANEK KOT DEL DOKTORSKE DISERTACIJE .................................... 92

9.2. PRILOGA 2. ŽIVLJENJEPIS ............................................................................................... 99

9.3. PRILOGA 3. ZAHVALA ................................................................................................... 100

9.4. PRILOGA 4. IZJAVA DOKTORSKEGA KADIDATA .................................................... 101

4

KAZALO TABEL

Tabela 1: Značilnosti najpogostejših posnemovalcev IMK ..................................................... 17

Tabela 2: Lestvica NIHSS za oceno nevrološke prizadetosti pri možganski kapi ................... 23

Tabela 3: Modificirana Rankinova lestvica (MRL) za oceno kliničnega izhoda po IMK ....... 24

Tabela 4: Referenčne vrednosti disagregacije in največje agregacije trombocitov po metodi

optične agregometrije ............................................................................................................... 29

Tabela 5: Značilnosti bolnikov ter plazemski nivoji laboratorijskih parametrov pri vseh

bolnikih z IMK ter pri skupinah bolnikov s kardioembolično ter nekardioembolično kapjo .. 32

Tabela 6: Razdelitev bolnikov po prilagojeni TOAST klasifikaciji ......................................... 33

Tabela 7: Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na prisotnost SB ..................... 33

Tabela 8: Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na prisotnost AH ..................... 34

Tabela 9: Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na jemanje aspirina ................. 34

Tabela 10: Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na jemanje statinov ............... 34

Tabela 11: Plazemski nivoji VWF:Ag, VWF:RCO ter ostalih laboratorijskih parametrov, pri

različnih podvrstah akutne IMK, razvrščenih po prilagojenih TOAST kriterijih .................... 35

Tabela 12: Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na težo kapi ocenjeno po

NIHSS ...................................................................................................................................... 36

Tabela 13: Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na klinični izhod po MRL .... 36

Tabela 14: Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na klinični izhod po MRL .... 36

Tabela 15: Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih s K-IMK .................... 37

Tabela 16: Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z NIHSS .................... 37

Tabela 17: Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z MRL ....................... 38

Tabela 18: Vrednosti BKO glede na vrsto kapi ........................................................................ 39

Tabela 19: Nivoji posameznih BKO glede na prisotnost SB ................................................... 40

Tabela 20: Nivoji posameznih BKO glede na prisotnost AH ................................................... 41

Tabela 21: Demografski podatki, pridružene bolezni, ocena prizadetosti, nivoji posameznih

BKO, podskupine kapi glede na jemanje aspirina ................................................................... 42

Tabela 22: Nivoji posameznih BKO glede na jemanje statinov ............................................... 43

Tabela 23: Nivoji posameznih BKO glede na težo kapi .......................................................... 44

Tabela 24: Nivoji posameznih BKO glede na izhod po MRL (skupine 1 (0, 1, 2); 2 (3-5); 3 (6

oz. smrt) .................................................................................................................................... 45

Tabela 25: Multivariatna regresijska analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih s K-IMK . 45

Tabela 26: Multivariatna regresijska analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z NIHSS .. 46

Tabela 27: Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z MRL ....................... 46

Tabela 28: Nivoji AT glede na vrsto kapi, razdelitev na K-IMK ter ostalo .............................. 47

Tabela 29: Nivoji AT glede na podvrsto kapi po TOAST kriterijih ......................................... 48

Tabela 30: Nivoji AT glede na prisotnost SB ........................................................................... 48

Tabela 31: Nivoji AT glede na prisotnost AH ........................................................................... 49

Tabela 32: Nivoji AT glede na jemanje aspirina ....................................................................... 49

Tabela 33: Povprečne vrednosti AT glede na jemanje statinov ................................................ 50

Tabela 34: Nivoji AT glede na težo kapi, ocenjeno po NIHSS ................................................ 51

Tabela 35: Nivoji AT glede na izhod po MRL, skupine: 1 (0, 1, 2); 2 (3-5); 3 (6 oz. smrt) .... 51

Tabela 36 Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z NIHSS, dihotomno

razdeljenih pri oceni 8; in MRL, dihotomno razdeljenih pri oceni 3 ....................................... 52

5

Tabela 37: Srednje vrednosti NIHSS in MRL glede na etiologijo IMK in jemanje aspirina ... 53

Tabela 38: Nivoji AT glede na NIHSS, MRL ter jemanje aspirina .......................................... 53

Tabela 39: Površina pod krivuljo za kardioembolično IMK .................................................... 57

Tabela 40: Površina pod krivuljo za aterosklerotično IMK ..................................................... 59

Tabela 41: Površina pod krivuljo za lakunarno IMK ............................................................... 60

Tabela 42: Površina pod krivuljo za nejasno IMK ................................................................... 62

Tabela 43: Površina pod krivuljo za NIHSS ............................................................................ 64

Tabela 44: Površina pod krivuljo za MRL ............................................................................... 66

KAZALO SLIK

Slika 1: ROC krivulje za kardioembolično IMK ..................................................................... 54

Slika 2: ROC krivulja za NT-proBNP pri kardioembolični IMK ............................................. 55

Slika 3: ROC krivulja za DD pri kardioembolični IMK .......................................................... 56

Slika 4: ROC krivulje za aterosklerotično IMK ....................................................................... 58

Slika 5: ROC krivulje za lakunarno IMK ................................................................................. 60

Slika 6: ROC krivulje za nejasno (kriptogeno) IMK ............................................................... 61

Slika 7: ROC krivulje pokazateljev za NIHSS ......................................................................... 63

Slika 8: ROC krivulje za MRL ................................................................................................. 65

6

SEZNAM UPORABLJENIH KRATIC

ADP adenozin difosfat

AF atrijska fibrilacija

AH arterijska hipertenzija

AIMK akutna ishemična možganska kap

A-IMK aterosklerotična IMK

AK arahidonska kislina

AT agregacija trombocitov

AUROC area under receiver operator curve

BKO biokemijski označevalec

COX -1 ciklooksigenaza – 1

CT računalniška tomografija

DD D-dimer

FG fibrinogen

GP1b glikoprotein 1b

HC homocistein

IMK ishemična možganska kap

K-IMK kardioembolična ishemična možganska kap

L-IMK lakunarna IMK

MR magnetna resonanca

MRL modificirana Rankinova lestvica

NIHSS The National Institutes of Health Stroke Scale

N-IMK nejasna IMK

NT-proBNP natriuretični peptid (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide)

ROC receiver operator curve

SB sladkorna bolezen

SE standardna napaka

SD standardno odstopanje

SN statistično nepomembno

TIA transient ischemic attack

TOAST Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment

TXA2 tromboksan A2

VWF von Willebrandov faktor - antigen

VWF:Ag von Willebrandov faktor - antigen

VWF:RCO VWF aktivnost (von Willebrand factor - ristocetin cofactor)

7

IZVLEČEK

Izhodišča

Ishemična možganska kap (IMK) je nenaden nastanek nevroloških simptomov in znakov zaradi

ishemije možganov. Pri obravnavi IMK še vedno ni na voljo splošno uporabnega, hitrega in

občutljivega laboratorijskega testa, zato obravnava in ocenjevanje bolnika z IMK temeljita na

anamnestičnih podatkih, klinični sliki ter slikovnih preiskavah. Z laboratorijskim določanjem

biokemijskih označevalcev, ki kažejo na poškodbo možganskega tkiva, bi lahko potrdili IMK

ter izključili posnemovalce IMK, podobno kot pri drugih urgentnih stanjih. Z določanjem

biokemijskih označevalcev in agregacije trombocitov bi lahko z veliko verjetnostjo potrdili

določeno podvrsto IMK in tudi napovedali klinični izhod pri bolniku.

Bolniki in metode

Prospektivno smo vključili 108 bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo (AIMK), ki so

bili sprejeti na Oddelek za nevrološke bolezni Univerzitetnega kliničnega centra v Mariboru,

od januarja 2013 do junija 2015. Po vzroku nastanka kapi so bili bolniki razdeljeni v dve

skupini, v skupino s kardioembolično kapjo (N=29), ter v skupino z nekardioembolično kapjo

(N=79). Po prilagojenih TOAST kriterijih (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) so

bili bolniki z nekardioembolično kapjo razdeljeni še v nadaljnje skupine: skupina z

aterosklerozo velikih arterij, skupina z boleznijo malih žil (lakunarna kap) in skupina z nejasno

(kriptogeno) kapjo. Laboratorijske preiskave so bile opravljene v akutni fazi po sprejemu, v 24

urah po pojavu nevroloških simptomov. Vsem smo določili von Willebrand faktor-antigen

(VWF:Ag) ter VWF aktivnost (von Willebrand factor-ristocetin cofactor (VWF:RCO)), D-

dimer (DD), fibrinogen (FG), natriuretični peptid (N-terminal prohormone of brain natriuretic

peptide (NT-proBNP)), homocistein (HC) ter agregacijo trombocitov (AT) z agonisti

arahidonske kisline (AK), adenozin difosfata (ADP), epinefrina, kolagena. Ob sprejemu smo

nevrološko prizadetost ocenili po NIHSS lestvici (The National Institutes of Health Stroke

Scale), ob odpustu smo klinični izhod ocenili po modificirani Rankinovi lestvici (MRL).

Nevrološko prizadetost ter klinični izhod smo primerjali z izhodiščnimi nivoji biokemijskih

označevalcev in agregacije trombocitov. Statistična analiza je bila opravljena z univariatno

analizo, ROC (receiver operator curve) in AUROC (area under ROC) ter multivaritno analizo.

Rezultati

V raziskavo je bilo vključenih 108 bolnikov, od tega 60 moških (55,6%) ter 48 žensk (49,4%).

Povprečna starost bolnikov je bila 71,8±13,5 let, 27 (25,0%) bolnikov je imelo sladkorno

bolezen (SB), 85 (78,7%) arterijsko hipertenzijo (AH). Pred nastopom IMK je bilo 54 (50,0%)

bolnikov zdravljenih z aspirinom ter 28 (25,9%) s statini. Povprečna NIHSS ocena ob sprejemu

je bila 9,3±6,1. Povprečna MRL ocena kliničnega izhoda ob odpustu je bila 2,8±1,9.

Kardioembolično kap smo ugotovili pri 29 (26,9%) bolnikih, nekardioembolično pri 79

(73,1%). Bolniki s kardioembolično kapjo so bili statistično pomembno starejši (P<0,001) v

primerjavi z bolniki z nekardioembolično kapjo, in pogosteje so zbolevale ženske (P=0,030).

NIHSS ocena je bila pri bolnikih s kardioembolično kapjo statistično pomembno višja kot pri

bolnikih z nekardioembolično kapjo (P=0,002), tudi MRL ocena kliničnega izhoda je bila pri

bolnikih s kardioembolično kapjo slabša, vendar ni dosegala statistično pomembne razlike. Prav

tako ni bilo statistično pomembne razlike med bolniki s kardioembolično in nekardioembolično

kapjo glede na prisotnost SB, AH, jemanja aspirina in statinov. Bolnike smo dodatno razvrstili

8

po prilagojenih TOAST kriterijih v štiri glavne skupine, bolniki s kardioembolično kapjo (N =

29 (26,9 %)), zaradi ateroskleroze velikih arterij (N = 31 (28,7 %)), v skupino bolnikov z

boleznijo malih žil (N = 28 (25,9 %)) in v skupino kriptogene kapi oz. s kapjo nejasnega vzroka

(N = 20 (18,5 %)).

Nivo VWF:Ag in VWF:RCO sta bila statistično pomembno višja pri bolnikih s SB, ter pri

bolnikih z AH. Nivo VWF:Ag je bil nižji pri bolnikih, ki so jemali statine, medtem ko je bila

VWF:RCO pri teh višja, vendar je bilo oboje statistično nepomembno. Bolniki, ki so pred kapjo

jemali aspirin, so imeli nižja nivoja VWF:Ag in VWF:RCO, vendar je bilo to statistično

nepomembno. Nivo VWF:Ag je bil pomembno višji v skupini s kardioembolično kapjo v

primerjavi z nekardioembolično kapjo (P=0,020). Tudi VWF:RCO je bila višja v skupini s

kardioembolično kapjo v primerjavi z nekardioembolično kapjo (P=0,024). Nižji nivoji

VWF:Ag so bili v skupini z lakunarno kapjo, najnižji pa v skupini nejasne etiologije, pri

kriptogeni kapi. Z dodatno multivariatno regresijsko analizo smo potrdili višje nivoje VWF:Ag

pri bolnikih, ki so bili ob sprejemu ocenjeni po NIHSS kot bolj prizadeti, ter pri teh, ki so bili

ob odpustu ocenjeni z višjimi ocenami po MRL.

Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno nižje nivoje DD. Pri

bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili nepomembno višje nivoje DD. Bolniki, ki so jemali

statine, so imeli minimalno nižje vrednosti DD, kar je bilo statistično nepomembno. Bolniki, ki

so pred kapjo jemali aspirin, so imeli statistično pomembno višje vrednosti DD v primerjavi z

bolniki, ki aspirina niso jemali (P=0,02). Ugotovili smo, da so statistično pomembno višje

vrednosti DD prisotne pri kardioembolični kapi, v primerjavi z ostalimi vrstami ishemične

možganske kapi (P=0,01). Nivoji DD so bili višji pri težjih oblikah IMK, ocenjenih po NIHSS

lestvici, niso pa dosegali statistično pomembne razlike. DD je bil povezan s slabim kliničnim

izhodom, ki smo ga ocenili z MRL. Bolniki, ki so bili ocenjeni po MRL z ocenami ≥ 3, so imeli

statistično pomembno višje nivoje DD kot bolniki, ki so imeli ocene od 0 do 2. Najvišje nivoje

DD smo ugotavljali pri bolnikih, ki so umrli (2471,1±1607,2 µg/L) (P=0,02). Z dodatno

multivariatno regresijsko analizo nismo potrdili povezanosti DD s podvrsto IMK, s težo kapi

ali slabim kliničnim izhodom.

Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno višje nivoje FG. Pri

bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili nepomembno višje nivoje FG. Bolniki, ki so jemali

statine, so imeli minimalno višje vrednosti FG, kar pa je bilo statistično nepomembno.

Ugotovitve naše raziskave so pokazale pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, statistično

nepomembno nižje nivoje FG. Ugotovili smo statistično nepomembno višje nivoje FG pri

bolezni malih žil, v primerjavi z ostalimi podvrstami ishemične možganske kapi. Nadaljnje smo

ugotovili statistično nepomembno višje nivoje FG pri težjih kapeh (ocena po NIHSS ≥ 8). FG

je bil povezan s slabim kliničnim izhodom, ocenjenim po MRL. Bolniki, ki so bili ocenjeni po

MRL z višjimi ocenami (MRL ≥ 3), so imeli statistično pomembno višje nivoje FG kot bolniki,

ki so imeli ocene od 0 do 2. Najvišje nivoje FG (4,5±1,7 g/L) smo ugotovili pri bolnikih, ki so

umrli (P=0,04). Z dodatno multivariatno regresijsko analizo nismo ugotovili povezanosti FG s

podvrsto IMK, s težo kapi ali slabim kliničnim izhodom.

Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno nižje nivoje HC. Pri

bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili statistično nepomembno višje nivoje HC. Bolniki, ki so

jemali statine, so imeli minimalno, statistično nepomembno višje vrednosti HC. Bolniki, ki so

pred kapjo jemali aspirin, so imeli statistično nepomembno višje vrednosti HC v primerjavi z

bolniki, ki aspirina niso jemali (P=0,05). Bolniki na aspirinu so bili starejši (P=0,003), imeli so

statistično pomembno višje nivoje HC (P=0,02), pogosteje je bila prisotna AH (P=0,01),

9

pogosteje so imeli predpisan statin (P<0.001). Ugotovili smo statistično nepomembno višje

nivoje HC pri lakunarni kapi (18,6±10,4µmol/L), v primerjavi z ostalimi vrstami ishemične

možganske kapi. Nadaljnje smo ugotovili, da so nivoji HC pri težjih kapeh (NIHSS≥8) nekoliko

višji, vendar niso dosegali statistično pomembne razlike. Nivo HC je bil statistično

nepomembno povišan v skupini, ki je imela klinično slabši izhod (MRL≥3). Z dodatno

multivariatno regresijsko analizo nismo ugotovili povezanosti HC s podvrsto IMK, s težo kapi

ali slabim kliničnim izhodom.

Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično pomembno nižje nivoje NT-proBNP v

primerjavi z bolniki, ki SB niso imeli (P=0,01). Pri bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili

statistično pomembno višje nivoje NT-proBNP (245,0 pmol/L) v primerjavi z bolniki, ki niso

imeli AH (78,8 pmol/L) (P=0,01). Bolniki, ki so jemali statine, so imeli nižje vrednosti NT-

proBNP, kar pa ni bilo statistično pomembno. Ugotovitve naše raziskave so pokazale pri

bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, statistično nepomembno višje vrednosti NT-proBNP

v primerjavi z bolniki, ki aspirina niso jemali (P=0,09). Ugotovili smo statistično pomembno

višje vrednosti NT-proBNP pri kardioembolični kapi, v primerjavi z ostalimi vrstami ishemične

možganske kapi (P<0,001). Nivo NT-proBNP je bil najvišji pri kardioembolični IMK (560,6

pmol/L) in najnižji pri IMK zaradi bolezni malih žil (71,1 pmol/L). Nadaljnje smo ugotovili,

da se nivoji NT-proBNP povišajo pri težjih oblikah IMK, ocenjenih po NIHSS lestvici, z

ocenami 8 ali več. Nivoji NT-proBNP pri težjih kapeh so bili višji (326,4 pmol/L vs 97,1

pmol/L) in so dosegali statistično pomembno razliko (P=0,02). NT-proBNP je bil povezan s

slabim kliničnim izhodom, ki smo ga ocenili z MRL. Bolniki, ki so bili ocenjeni po MRL≥3,

so imeli statistično pomembno višje nivoje NT-proBNP kot bolniki, ki so imeli ocene od 0 do

2 (P<0,01). Najvišje nivoje NT-proBNP smo ugotovili pri bolnikih, ki so umrli, ocenjeni po

MRL s 6 (617,6 pmol/L). Z dodatno multivariatno regresijsko analizo smo potrdili povezanost

NT-proBNP s kardioembolično podvrsto IMK, s težo kapi, ne pa s slabim kliničnim izhodom.

Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno nižje nivoje AT v primerjavi

z bolniki, ki SB niso imeli. Bolniki s SB so bili pogosteje na aspirinu, sicer statistično

neznačilno. Pri bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili statistično pomembno nižje nivoje AT

za AK (40.9%) v primerjavi z bolniki, ki niso imeli AH (58.1%) (P=0,04), bolniki z AH so imeli

statistično pogosteje predpisan aspirin (P=0,01). Bolniki, ki so jemali statine, so imeli

statistično pomembno nižje vrednosti AT za AK (P=0,01), kar je bilo posledica dejstva, da so

bolniki na statinu statistično pogosteje jemali aspirin (P<0,001), kar je znižalo nivoje AT za AK.

Pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, smo ugotovili statistično pomembno nižje AT v

primerjavi z bolniki, ki aspirina niso jemali, kar je veljalo za agoniste: AK (P<0,001), epinefrin

(P<0,001), kolagen (P<0,001), le pri ADP ni bilo statistično pomembne razlike (P=0,07). Glede

na vrsto kapi nismo ugotovili statistično pomembnih razlik v AT. Prav tako nismo ugotovili

razlik med različnimi podtipi IMK glede na jemanje aspirina. Nadaljnje smo ugotovili, da se

nivoji AT povišajo pri težjih oblikah IMK, ocenjenih po NIHSS lestvici. Nivoji AT pri težjih

kapeh so bili statistično nepomembno višji za vse agoniste, le pri AT za AK so dosegali

statistično pomembno razliko (P<0,01). Ugotovili smo še, da so imeli bolniki na aspirinu

nekoliko blažje kapi z nižjo NIHSS oceno, kar pa ni bilo statistično pomembno. V raziskavi

smo ugotovili, da je bila povišana AT povezana s slabim kliničnim izhodom, ki smo ga ocenili

z MRL. Bolniki, ki so bili ocenjeni po MRL≥3, so imeli višje nivoje AT kot bolniki, ki so imeli

ocene od 0 do 2, kar pa ni dosegalo statistično pomembne razlike. Najvišje nivoje AT smo

ugotovili pri bolnikih, ki so umrli, pri AT za AK 64,6%, epinefrin 68,6%, kolagen 77,8%, in

ADP 86,1%. Pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, smo ugotovili boljši klinični izhod,

ocenjen z MRL, vendar vrednosti niso dosegale statistično pomembnih razlik. Z dodatno

multivariatno regresijsko analizo nismo ugotovili, da bi lahko AT služila kot napovednik

10

podvrste IMK, teže kapi ali slabega kliničnega izhoda.

Zaključki

Visoki nivoji VWF so bili napovedniki tako teže možganske kapi kot tudi slabega kliničnega

izhoda, ne pa podvrste IMK. VWF bi lahko služil kot prognostični napovednik kliničnega

izhoda pri IMK.

Nivoji DD, FG in HC niso bili povezani s podvrsto IMK, ne s težo možganske kapi in ne s

kliničnim izhodom, zato DD, FG in HC nimajo pomembne diagnostične vrednosti za določeno

vrsto IMK ali prognostične vrednosti za klinični izhod po IMK.

Visoki nivoji NT-proBNP so bili povezani s kardioembolično IMK ter s težo možganske kapi,

ne pa tudi s slabim kliničnim izhodom, zato bi lahko NT-proBNP služil kot diagnostični

napovednik za kardioembolično IMK.

Merjenje AT je koreliralo z jemanjem aspirina, kar pa ni imelo kliničnega pomena; kljub nizki

AT so bolniki utrpeli IMK. Nivoji AT niso bili napovedniki podvrste IMK, teže kapi ali slabega

kliničnega izhoda.

Z multivariatno regresijsko analizo s posplošenim linearnim modelom smo ugotovili, da so

med BKO in AT edini pomembni napovedniki:

1. kardioembolične IMK: NT-proBNP;

2. za težo kapi, ocenjeno z NIHSS: NT-proBNP in VWF:Ag;

3. za klinični izhod, ocenjen z MRL: VWF:Ag.

Ključne besede: akutna ishemična možganska kap, TOAST klasifikacija, biokemijski

označevalci, agregacija trombocitov, NIHSS, MRL

UDK: 616.831-005.1-072.5:577.1 (043.3)

11

The clinical usefulness of biochemical markers and platelet aggregation test in ischemic

stroke

ABSTRACT

Background

Ischemic stroke (IS) is an acute onset of neurological symptoms and signs of brain ischemia.

When handling IS, there is still no generally applicable, rapid and sensitive laboratory test

available, therefore the treatment and evaluation of a patient with IS is based on data from the

patient’s medical history, clinical presentation and imaging investigations. The laboratory

determination of biochemical markers indicating cerebral tissue damage could confirm IS and

exclude imitators, as in other emergency situations. The determination of biochemical markers

and platelet aggregation could confirm with a high probability a specific subtype of IS and

predict the clinical outcome in a patient.

Patients and methods

We prospectively included 108 patients with acute ischemic stroke (AIS) who were admitted to

the Department of Neurology at the University Medical Centre in Maribor, from January 2013

to June 2015. According to the etiology of the stroke, patients were divided into two groups, in

the group with cardioembolic stroke (N=29) and in the group with noncardioembolic stroke

(N=79). Patients with noncardioembolic stroke were according to adapted TOAST criteria

(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) further divided into the following three groups:

group with atherosclerosis of large arteries, group with small vessel disease (lacunar stroke),

and stroke with undetermined etiology (cryptogenic stroke). Laboratory tests were performed

in the acute phase on admission, within 24 hours after the onset of neurological symptoms. Von

Willebrand factor-antigen (VWF: Ag), VWF-activity (von Willebrand factor-ristocetin cofactor

(VWF:RCO)), D-dimer (DD), fibrinogen (FG), natriuretic peptide (N-terminal prohormone of

brain natriuretic peptide (NT-proBNP)), homocysteine (HC), and platelet aggregation (PA) with

agonists arachidonic acid (AA), adenosine diphosphate (ADP), epinephrine, collagen in the

serum were determined to all of them. On admission neurological disability was assessed by

NIHSS scale, at discharge clinical outcome was evaluated by modified Rankin scale (MRS).

Neurological disability and clinical outcome were compared with baseline levels of

biochemical markers and platelet aggregation. Statistical analysis was performed using

univariate analysis, ROC (receiver operator curve), AUROC (area under ROC), and

multivariate analysis.

Results

In the study 108 patients were enrolled, of which 60 (55,6%) were men. The average age of

patients was 71,8±13,5 years, 27 (25,0%) patients had diabetes mellitus (DM), and 85 (78,7%)

arterial hypertension (AH). Before a stroke onset 54 (50,0%) were on aspirin. Before an IS 28

(25,9%) patients were on statins. The average NIHSS score on admission was 9,3±6,1. The

average MRS score for clinical outcome at discharge was 2,8±1,9. Cardioembolic stroke

occurred in 29 (26,9%) patients, noncardioembolic in 79 (73,1%). Patients with cardioembolic

strokes were significantly older (P<0,001) compared to patients with noncardioembolic strokes.

Cardioembolic stroke occurred more frequently in women (P=0,030). NIHSS score in

12

cardioembolic stroke was statistically significantly higher than in noncardioembolic stroke

(P=0,002), a clinical outcome assessed by MRS was worse in cardioembolic strokes, but did

not achieve a statistically significant difference. There were also no statistically significant

differences between cardioembolic and noncardioembolic stroke in relation to the presence of

DM, AH, intake of aspirin and statins. The patients were further divided according to the

adapted TOAST criteria into four main groups, those with cardioembolic stroke (N=29

(26,9%)), with large artery atherosclerosis (N=31 (28,7%)), with small vessel disease (N=28

(25,9%)) and cryptogenic stroke, with an undetermined etiology (N=20 (18,5%)).

The levels of VWF:Ag and VWF:RCO were significantly higher in patients with DM, and in

patients with AH. The level of VWF:Ag was lower in patients on statins, whereas the

VWF:RCO was higher, but both were statistically insignificant. Patients who were prior to

stroke on aspirin had statistically insignificantly lower levels of VWF:Ag and VWF:RCO. The

level of VWF:Ag was significantly higher in group with cardioembolic stroke compared with

noncardioembolic stroke (P=0,020). Also VWF:RCO was higher in group with cardioembolic

stroke compared to noncardioembolic stroke (P=0,024). Lower levels of VWF:Ag were in a

group with lacunar stroke, the lowest in a group of undetermined etiology, in cryptogenic stroke.

Additional multivariate analysis confirmed increased levels of VWF:Ag in patients assessed by

NIHSS on admission as the most disabled, as well as in those with higher scores on MRS at

discharge.

Statistically insignificantly lower levels of DD were found in patients with DM, also

insignificantly higher levels of DD in patients who had AH were found. Patients on statins had

insignificantly lower levels of DD. Patients on aspirin had significantly higher levels of DD

compared to patients who were not on aspirin before a stroke (P=0,02). Significantly higher

levels of DD were present in cardioembolic stroke, in comparison to other types of ischemic

stroke (P=0,01). DD levels were higher in severe forms IS as assessed by NIHSS scale, but did

not achieve a statistically significant difference. DD was associated with a poor clinical

outcome, as assessed by MRS. Patients assessed by MRS with score ≥ 3 had significantly higher

levels of DD than patients who had scores from 0 to 2. The highest levels of DD were found in

patients who died (2471,1±1607,2 µg/L) (P=0,02). Additional multivariate analysis did not

confirm an association of DD with stroke subtype, severity of stroke, and with clinical outcome.

Statistically insignificantly higher levels of FG were found in patients with DM, insignificantly

higher levels of FG (3,9±1,2 g/L) were found in patients with AH as compared to patients who

did not have AH (3,7±0,6 g/L). Patients on statins had insignificantly higher levels of FG.

Statistically insignificantly lower levels of FG were found in patients on aspirin, as compared

to patients who were not on aspirin. Insignificantly higher levels of FG were found in a small

vessel disease, as compared to the other subtypes of IS. Furthermore, insignificantly higher

levels of FG were found in severe strokes (NIHSS≥8). FG was associated with poor clinical

outcome, as assessed by MRS. Patients with scores ≥ 3 by MRS, had significantly higher levels

of FG as patients with scores from 0 to 2. The highest levels of FG (4,5±1,7 g/L) were

determined in patients who died (P=0,04). Additional multivariate analysis did not confirm an

association of FG with stroke subtype, severity of stroke, and with clinical outcome.

Statistically insignificantly lower levels of HC were found in patients with DM and

insignificantly higher levels of HC in patients with AH. Patients on statins had minimally,

statistically insignificantly higher levels of HC. Patients on aspirin before a stroke, had

insignificantly higher levels of HC (P=0,05). Patients on aspirin were older (P=0,003), had

significantly higher levels of HC (P=0,02), more often AH (P=0,01), more frequently were on

statins (P<0,001). Statistically insignificantly higher levels of HC in lacunar stroke

13

(18,6±10,4μmol/L) were found in comparison to other types of IS. Furthermore, we found

slightly, statistically insignificantly higher levels of HC in severe strokes. HC level was

insignificantly increased in the group of patients with the worst clinical outcome (MRS≥3).

Additional multivariate analysis did not confirm an association of HC with stroke subtype,

severity of stroke, and with clinical outcome.

Statistically significantly lower levels of NT-proBNP were found in patients with DM (P=0,01)

and significantly higher levels of NT-proBNP (245,0 pmol/L vs 78,8 pmol/L) in patients with

AH (P=0,01). Patients on statins had lower levels of NT-proBNP, which was statistically

insignificant. Patients on aspirin before a stroke, had statistically insignificantly higher levels

of NT-proBNP (P=0,09). Significantly higher levels of NT-proBNP were found in

cardioembolic stroke, in comparison to other types of ischemic stroke (P<0,001). The level of

NT-proBNP was the highest in cardioembolic IS (560,6 pmol/L) and the lowest in small vessel

disease (71,1 pmol/L). Furthermore, we found higher level of NT-proBNP in severe IS

(NIHSS≥8). Statistically significantly higher levels of NT-proBNP in severe strokes were

determined (326,4 pmol/L vs 97,1 pmol/L) (P=0,02). NT-proBNP was associated with poor

clinical outcome, as assessed by MRS. Patients assessed by MRS as equal or above 3, had

significantly higher levels of NT-proBNP than patients who had scores from 0 to 2 (P<0,01).

The highest levels of NT-proBNP were determined in patients who died, as assessed by MRS

with score 6 (617,6 pmol / L). Additional multivariate analysis demonstrated an association of

NT-proBNP with cardioembolic stroke subtype, severity of stroke; however an association with

clinical outcome was not found.

Statistically insignificantly lower levels of platelet aggregation (PA) were found in patients with

DM, and those patients were more likely on aspirin, which was statistically insignificant

(P=0,27). In patients with AH, we found significantly lower levels of PA for AA (40,9%) as

compared to patients who did not have AH (58,1%) (P=0,04). Patients with AH were more

frequently on aspirin therapy before stroke (P=0,01). Patients on statins had significantly lower

levels of PA for AA (P=0,01), and those patients were more likely on aspirin (P<0,001), which

reduced the levels of PA for AA. Patients on aspirin before stroke, had significantly lower PA

for agonists: AA (P<0,001), epinephrine (P<0,001), collagen (P<0,001), only for adenosine

diphosphate (ADP) there was a statistically insignificant difference (P=0,07). According to the

type of stroke (cardioembolic vs noncardioembolic) there were no significant differences in PA.

Also, there were insignificant differences between four subtypes of IS according to aspirin

intake. Furthermore, we found increased levels of PA in the severe IS assessed by NIHSS.

Levels of PA in severe strokes were statistically insignificantly higher for all PA agonists, but

only PA for AA achieved a statistically significant difference (P<0,01). Patients on aspirin had

slightly milder strokes and lower NIHSS scores, which was statistically insignificant. In this

study, we found that higher PA was associated with a poor clinical outcome, which was assessed

by MRS. Patients assessed by MRS≥3, had higher levels of PA as compared to patients with

scores from 0 to 2, but differences were not statistically significant. The highest levels of PA

were observed in patients who died (PA of AA 64,6%, epinephrine 68,6%, collagen 77,8%, and

ADP 86,1%). In patients on aspirin before stroke, better clinical outcome was observed, as

assessed by MRS, but not with statistically significant difference. However, additional

multivariate analysis did not find an association of PA with stroke subtype, severity of stroke,

and with clinical outcome.

Conclusions

High levels of VWF were predictors of both stroke severity as well as poor clinical outcome,

14

but not for stroke subtype. Therefore VWF could serve as a prognostic factor of clinical

outcome in IS.

DD, FG and HC levels were not associated with stroke subtype, stroke severity and with clinical

outcome; therefore DD, FG and HC have no important diagnostic roles for particular stroke

subtypes or prognostic values for clinical outcome after IS.

High levels of NT-proBNP were associated with cardioembolic IS and stroke severity, but not

with poor clinical outcome, therefore NT-proBNP can be used as a diagnostic predictor for

cardioembolic IS.

Measurement of PA correlated with the intake of aspirin prior to stroke, which was not

clinically significant; despite low PA patients suffered IS. PA levels were not predictors of

particular stroke subtype, severity of stroke or unfavourable clinical outcome.

Multivariate regression analysis using generalized linear model showed that the only

significant independent predictors among biochemical markers and PA were:

1. for cardioembolic stroke: NT-proBNP;

2. for stroke severity assessed by NIHSS: NT-proBNP and VWF:Ag;

3. for clinical outcome assessed by MRS: VWF:Ag.

Key words: acute ischemic stroke, TOAST classification, biochemical markers, platelet

aggregation, NIHSS, MRS

UDK: 616.831-005.1-072.5:577.1 (043.3)

15

1. UVOD

1.1. ISHEMIČNA MOŽGANSKA KAP

Ishemična možganska kap je nenaden nastanek nevroloških simptomov in znakov zaradi

ishemije možganov. Klinično se pokaže kot žariščni nevrološki izpad, ki odgovarja povirju

določene možganske arterije, v trajanju več kot 24 ur (1).

Kadar je nevrološki žariščni izpad prehoden in klinično traja manj kot 24 ur, govorimo o

prehodnem ishemičnem možgansko-žilnem dogodku (angl. transient ischemic attack – TIA).

Pravi prehodni ishemični dogodek brez možganske kapi se pokaže kot skupek simptomov v

trajanju nekaj minut. Daljši dogodki so pogosto povezani tudi s kapjo in bi se morali

obravnavati kot MK (2). Pri ishemični možganski kapi (IMK) pride do zapore možganske

arterije zaradi različnih vzrokov, ki jih je potrebno natančno opredeliti, zaradi zdravljenja IMK,

napovedi kliničnega izhoda in preprečevanja ponovnega ishemičnega dogodka.

IMK lahko razdelimo na več načinov, lahko upoštevamo anatomsko, patološko ali klinično

klasifikacijo (3). Pogosto se uporablja Oxfordska razdelitev IMK na štiri podskupine:

1. kompletna kap sprednje cirkulacije (KKS),

2. delna kap sprednje cirkulacije (DKS),

3. lakunarna kap (LK),

4. kap zadnje cirkulacije (KZ) (4).

Za odločitev glede zdravljenja je pomembnejša klasifikacija TOAST (Trial of Org 10172 in

Acute Stroke Treatment), ki razdeli IMK po vzrokih na tiste, ki nastanejo zaradi:

1. ateroskleroze velikih arterij,

2. kardioembolije,

3. zapore malih žil,

4. IMK zaradi drugega opredeljenega vzroka,

5. IMK nejasnega vzroka (5).

Prve štiri se delijo še v verjetno in možno podskupino. Pri IMK zaradi ateroskleroze velikih

arterij s slikovnimi preiskavami ugotovimo vsaj 50% zožitev možganske arterije, ki je

povzročila IMK. Pri kardioembolični IMK ugotovimo srčni vzrok kapi bodisi atrijsko

fibrilacijo ali s preiskavami dokažemo tromb v eni od srčnih votlin. Pri IMK zaradi zapore

malih žil, ugotovimo z računalniško tomografijo (CT) ishemijo v subkortikalni beli

možganovini ali možganskem deblu, ki je manjša od 1,5 cm premera oziroma manjša od 2 cm,

če opravimo magnetno resonanco (MR). Zelo malo, okrog 5% IMK je opredeljenih, da

nastanejo zaradi drugega jasnega vzroka, kot so disekcija, vaskulitis ali spazem možganskih žil.

Tako ostane približno ena četrtina IMK nepojasnjenih, potem, ko smo:

1. s preiskavami izključili vse možne vzroke,

2. opravili nepopolno diagnostiko,

3. s preiskavami ugotovili dva ali več možnih vzrokov (5).

Nepojasnjene IMK imenujemo tudi kriptogene kapi (6). Za približno polovico od teh se je v

uveljavil izraz ESUS (Embolic Stroke of Undetermined Source) (7). Zaradi napredka v

slikovnih preiskavah se je v zadnjih letih odstotek nepojasnjenih IMK zmanjšal. Vzrok za

16

nepojasnjeno IMK je pogosto trombembolični. Tromb lahko izvira iz srca, iz ven preko

paradoksnih embolizmov, iz aterosklerotičnih plakov aortnega loka, iz plakov vratnih ali

možganskih arterij. Nejasne oz. kriptogene kapi so opredeljene kot nelakunarne, brez

pomembne arterijske zožitve ustrezne arterije in brez kardioemboličnega vzroka za ishemijo

(6). Ker embolija nastopi zaradi tromboze, so antikoagulanti v preprečevanju ponovne

ishemične kapi bolj učinkoviti, kot so antitrombotična zdravila (7). Trenutno poteka dvojno

slepa randomizirana, multicentrična raziskava, pri kateri se primerjajo antikoagulantna in

antiagregacijska zdravila v preprečevanju ponovne IMK pri bolnikih, ki so utrpeli kap

nepojasnjenega vzroka (Randomized Evaluation in Secondary stroke Prevention Comparing

the Thrombin inhibitor dabigatran etexilate versus ASA in Embolic Stroke of Undetermined

Source, RE-SPECT ESUS) (8).

Na osnovi TOAST razdelitve (5) se za preprečevanje IMK uporabljajo antiagregacijska ali

antikoagulantna zdravila. Antikoagulantna zdravila uporabljamo pri kardioembolični IMK, pri

vseh ostalih vrstah IMK pa antiagregacijska zdravila. Meta-analiza več raziskav narejena leta

2002 je odkrila relativno zmanjšanje tveganja za IMK za 25% pri uporabi antiagregacijskih

zdravil (9).

Pri obravnavi IMK še vedno ni na voljo splošno uporabnega, hitrega in občutljivega

laboratorijskega testa, zato obravnava in ocenjevanje bolnika z IMK temelji na anamnestičnih

podatkih, klinični sliki ter slikovnih preiskavah.

Anamneza je pogosto nezanesljiva in pri bolnikih z govornimi motnjami tudi nemogoča. Tudi

klinična ocena ni vedno zanesljiva, saj bolnika vsaj na začetku IMK pregleda dežurni zdravnik,

ki pa ni nujno nevrolog. Preiskava CT možganov je občutljiva slikovna metoda predvsem za

hemoragično MK, pri bolnikih z IMK pa je v prvih urah po dogodku lahko še brez vidnih

ishemičnih sprememb, kar je sicer eden od pogojev za trombolitično zdravljenje. CT pogosto

ne razkriva manjših ishemičnih sprememb, ki pa lahko povzročijo težko klinično sliko, npr. pri

IMK v možganskem deblu. Preiskava MR možganov je bistveno bolj občutljiva slikovna

preiskava, vendar ni vedno dosegljiva, je časovno zamudnejša od CT preiskave, poleg tega

nekateri bolniki niso ustrezni kandidati za to preiskavo, ker so nemirni ali imajo

kontraindikacije za MR (npr. kovinske vsadke, srčni spodbujevalnik ali globoko možgansko

stimulacijo).

Nevrološka prizadetost pri IMK je pogosto bolj odraz anatomske lokalizacije kot pa velikosti

možganske okvare. Samo na osnovi CT-ja, predvsem na začetku bolezni, težko ločimo

simptome možganske ishemije od bolezni, ki se kažejo podobno kot IMK, npr. parcialni

epileptični napadi, sinkopa, komplicirana migrena, presnovni ter vnetni vzroki nevrološke

prizadetosti (Tabela 1) (10).

17

Tabela 1. Značilnosti najpogostejših posnemovalcev IMK

Posnemovalec Značilnost

Epileptični napad

Govorne motnje, oslabelost okončin, motnje zavesti,

pogrižen jezik, krči, inkontinenca za vodo ali blato

Hipoglikemija Govorne motnje, oslabelost okončin, zmedenost,

potenje, bledica, tremor

Metabolične encefalopatije

(hiperglikemija,

hiponatriemija, hepatalna

encefalopatija)

Motnje zavesti, oslabelost okončin, tremor, motnje

orientacije, pozornosti, spomina

Psihogene in psihiatrične

motnje

Konverzivno vedenje, pogosto pridružene

psihiatrične diagnoze, bizarna klinična slika

Migrena Scintilacijski skotomi, fono- in fotofobija,

odrevenelost, oslabelost okončin, govorne motnje

Težko ločimo tudi med prehodnim ishemičnim dogodkom (angl. transient ischemic attack, TIA)

in IMK, predvsem pri blažjih simptomih ter v prvih urah po ishemičnem dogodku (10).

Z določanjem biokemijskih označevalcev v serumu, ki kažejo na poškodbo možganskega tkiva,

bi lahko potrdili IMK ter izključili TIA, podobno kot pri drugih urgentnih stanjih (11). Poznani

so specifični in občutljivi označevalci pri srčni ishemiji (troponin, CKMB), pri globoki venski

trombozi in pljučni emboliji (D-dimer), ter pri srčnem popuščanju (natriuretični peptidi).

Težave pri določanju biokemijskih označevalcev (BKO) pri IMK so zaradi različne populacije

celic v osrednjem živčevju (OŽ), njihove različne tolerance na ishemijo, zaradi različne

razporeditve celic, zaradi kompleksnosti ishemične kaskade in prisotnosti krvno-možganske

pregrade (KMP), ki preprečuje hitro sproščanje označevalcev okvarjenih nevronov v kri. Šele

ko je KMP prekinjena, se lahko posamezni označevalci sprostijo v kri.

Čeprav so z raziskavami ugotovili, da so posamezni BKO povezani z IMK, se doslej še noben

označevalec sam po sebi ni izkazal za klinično uporabnega (11, 12).

1.2. BIOKEMIJSKI OZNAČEVALCI

Poznani so številni biokemijski označevalci, ki jih lahko določamo pri bolnikih s srčnimi in

možgansko žilnimi obolenji. Nekateri označevalci imajo lahko diagnostični, drugi prognostični

pomen. Takšni označevalci so npr. von Willebrandov faktor, natriuretični peptid, D-dimer,

homocistein, protein S – 100, fibrinogen. BKO lahko govorijo v prid kardioembolično pogojeni

IMK, napovedujejo zgodnje klinično poslabšanje, maligni možganski edem, hemoragično

transformacijo po trombolizi. BKO bi lahko podpirali klinično diagnozo IMK, z njimi bi lahko

tudi usmerjali zdravljenje in napovedali klinični izhod. Uporaben BKO v klinični praksi bi se

moral določati iz periferne krvi, preiskava bi morala biti hitra, cenovno dostopna, specifična in

občutljiva kot je troponin pri ugotavljanju srčnega infarkta. Številne beljakovine, ki so povezane

z IMK, so v klinični praksi neuporabne. IMK je zelo heterogena bolezen, povezana je s

prizadetostjo možganskega tkiva, endotelija, z vnetjem, z agregacijo trombocitov in trombozo

(11, 12).

18

Pri IMK bi lahko določali označevalce okvare možganskih celic, kot so protein S – 100,

nevronsko specifična enolaza (NSE), mielinski bazični protein (MBP) in glialni nitkasti kisli

protein (GFAP). Možganski BKO niso specifični za IMK, ker lahko tudi druge bolezni

povzročijo okvaro možganskega tkiva, poleg tega KMP upočasnjuje izločanje teh označevalcev

v sistemsko cirkulacijo, zato ne korelirajo s prizadetostjo pri kapi (11, 12). Zaradi

patofiziološkega mehanizma pri akutni IMK, so povišane tudi beljakovine, ki so sicer prisotne

pri trombozi, kot so fibrinogen, D – dimer, von Willebrandov faktor, homocistein. Tudi

aktivacija in agregacija trombocitov sta pomembna dejavnika pri razvoju ateroskleroze in

tromboze, kar ima glavno vlogo v patofiziologiji IMK (13, 14).

1.2.1. Von Willebrandov faktor

Von Willebrandov faktor (VWF) je plazemski glikoprotein, ki omogoča lepljenje trombocitov

na poškodovano žilno steno (15). VWF ima pomembno vlogo pri adheziji in agregaciji

trombocitov in s tem tudi pri nastanku tromba.

Večina VWF se sprošča iz endotelijskih celic pod vplivom različnih sprožilcev, zato povišan

nivo VWF kaže na endotelijsko disfunkcijo (15). Poškodba endotelija pri aterosklerozi poveča

sproščanje VWF, kar lahko vodi v nenaden nastanek tromba v arteriji (16). Tudi visoke strižne

sile, ki so prisotne v področju aterosklerotičnega plaka, povečajo tveganje za nastanek tromba.

VWF je glavni dejavnik kopičenja in aktivacije trombocitov v področju stenotične arterije, kar

lahko vodi do akutne trombotične zapore (17).

VWF ima tako dvojno vlogo, sodeluje pri normalni hemostazi kot tudi pri patološkem procesu

nastanka tromboze v arterijah (15).

S številnimi raziskavami so ugotovili povezavo med plazemskim nivojem VWF in

tromboemboličnimi kardiovaskularnimi dogodki. VWF napoveduje srčne dogodke, vključno s

smrtjo. VWF poraste v poteku akutnega koronarnega sindroma in je tudi neodvisni napovednik

za neugoden klinični izhod pri teh bolnikih. Povezava med VWF in koronarno srčno boleznijo

je znana (18, 19), manj je znanega o kliničnem pomenu VWF pri akutni ishemični možganski

kapi. Z Rotterdamsko raziskavo so ugotovili, da povišane vrednosti VWF, povečajo tveganje

za možgansko kap (20). Povišan VWF je tudi neodvisni dejavnik tveganja za smrtnost po kapi

(21). Z nekaterimi raziskavami so ugotovili, da se nivoji VWF razlikujejo pri različnih

etioloških podskupinah kapi (22, 23), druge tega niso potrdile (24).

Zaradi pomembne vloge pri trombozi predstavlja VWF novo tarčo v zdravljenju in

preprečevanju ishemične možganske kapi (25). VWF ima vezavna mesta za faktor VIII, za

trombocitni glikoprotein 1b (GP1b), GP2b/3a, heparin in kolagen. Nekateri od teh so odvisni

od strižnih sil, ki povzročijo konformacijske spremembe na VWF (25, 26).

Z raziskavami so ugotovili, da se z blokado vezave trombocitnega receptorja GP1b na VWF,

lahko prepreči nastanek tromba, s čimer se zmanjša tveganje za nastanek akutne IMK (26, 27,

28).

1.2.2. D-dimer

D-dimer (DD) je najmanjši razgradni produkt, ki nastane po delovanju plazmina na prečno

vezani fibrin. Pri žilni poškodbi nastane fibrinsko – trombocitni strdek na mestu poškodbe v

žilni steni, kar prepreči izgubo krvi in obnovi žilno integriteto (14). Fibrin, ki nastane na žilni

steni premreži in stabilizira faktor XIIIa. Tako nastane stabilen premreženi fibrin. Fibrinska

vlakna učvrstijo tromb, da se krvavitev zaustavi. Sočasno s koagulacijo se aktivira fibrinolitični

sistem. Iz endotelijskih celic se sprošča tkivni aktivator plazminogena, ki aktivira plazminogen

v plazmin, ta pa razgrajuje fibrin v končne, topne razgradne produkte DD. Zvišana fibrinogen

in fibrin sta neposreden dokaz zvišane aktivnosti fibrinolize (29).

19

DD odraža znotrajžilni nivo fibrinskega obrata (30). Zvišana koncentracija DD je znak, da je

prišlo do nastajanja fibrina in do sekundarne fibrinolize, kar pa je prisotno pri številnih

bolezenskih stanjih, kot so arterijska in venska tromboza, diseminirana intravaskularna

koagulacija, malignomi, možganska kap, srčni infarkt, infekcije, ledvična odpoved, krvavitve,

jetrne bolezni. DD je lahko povišan tudi pri nekaterih fizioloških stanjih, kot so nosečnost, pri

kajenju, po porodu in operaciji (31).

V zadnjih letih je bilo opravljenih več raziskav s katerimi so ugotavljali, ali je določanje DD

uporabno tudi pri bolnikih z IMK. S številnimi raziskavami so ugotovili povišan nivo DD

predvsem v akutni fazi IMK (32, 33).

DD je bil zvišan do 6 mesecev po preboleli IMK (34). DD je bil pomembno zvišan pri bolnikih

s kardioembolično IMK (35, 36, 37) ter pri tistih bolnikih, ki so prejeli trombolitično zdravljenje

(38), kar kaže na dejstvo, da fibrinolitična zdravila povišajo nivo DD. Prav tako so bili nivoji

DD pomembno višji v skupini bolnikov z IMK, pri katerih je prišlo do kliničnega poslabšanja

in neugodnega kliničnega izhoda (39, 40).

Določanje nivoja DD ima številne prednosti, ker je relativno stabilen, ima dolgo razpolovno

dobo, poleg tega je določanje DD poceni in se lahko opravi v standardno opremljenih

laboratorijih (41).

1.2.3. Fibrinogen

Fibrinogen (FG) ima pomembno vlogo pri agregaciji trombocitov in pri nastanku tromba (14).

Med akutno fazo IMK pride do porasta vnetnih proteinov, med katerimi je tudi FG. Poveča se

tvorba jetrnega FG ter pride do aktivacije kaskade koagulacije (42). Malo raziskav je

proučevalo povezavo med FG in IMK. Poraja se vprašanje, ali je FG dejavnik tveganja za IMK,

ali je porast njegovega nivoja posledica, ne pa vzrok kapi.

Z nekaterimi prospektivnimi raziskavami so ugotovili, da imajo bolniki z višjimi nivoji

plazemskega FG povečano tveganje za IMK v primerjavi s tistimi z nižjimi nivoji (43, 44). V

drugi raziskavi pa niso ugotovili pomembne razlike v nivojih FG med bolniki z IMK in med

kontrolno skupino (45). Turaj s sodelavci so ugotavljali, da so nivoji FG najvišji pri IMK zaradi

ateroskleroze velikih žil (46), vendar v nekaterih drugih raziskavah niso našli pomembne

razlike v nivojih FG med različnimi podtipi IMK (36, 47).

Z raziskavami so ugotovili, da ima FG tudi prognostično vrednost. Povišane vrednosti FG pri

IMK so bile napovedniki slabe prognoze (48). Zaradi pomembne vloge pri nastanku tromba

predstavlja FG tarčo zdravljenja akutne IMK (49). V raziskavi STAT (The Stroke Treatment

with Ancrod Trial) so ugotavljali učinkovitost zdravila Ancrod, ki znižuje FG pri akutni IMK

(50). Ugotovili so, da je bil v akutni fazi klinični izhod boljši v zdravljeni skupini, napram

placebu, vendar je bilo več krvavitev. Po treh mesecih ni bilo razlike v kliničnem izhodu med

skupinama, zato zdravilo ni bilo odobreno za zdravljenje akutne IMK (50).

1.2.4. Homocistein

Homocistein (HC) je aminokislina, ki je povezana z aterosklerozo. Hiperhomocisteinemija

najpogosteje nastane zaradi pomanjkanja vitaminov B skupine (B-6 in B-12), zaradi

pomanjkanja folne kisline, pri nekaterih genetskih motnjah, pri jemanju določenih zdravil in pri

ledvičnih boleznih (51). Povišana vrednost HC pospešuje aterosklerozo, tako da povečuje

oksidativni stres ter povzroči endotelijsko disfunkcijo (51). Številne raziskave so pokazale

povezavo med HC in pojavnostjo IMK (52). Visoka vrednost HC predstavlja dejavnik tveganja

za IMK. Meta-analiza več raziskav je pokazala, da je povezava med HC ter boleznimi ožilja

vzročna (52). Na podlagi tega bi znižanje koncentracije HC za 3 µmole/L (kar je mogoče doseči

20

s povečanjem vnosa folne kisline) zmanjšalo tveganje za ishemične bolezni srca za 16%,

globoke venske tromboze za 25% in možganske kapi za 24% (52). Visok plazemski nivo HC

je tudi neodvisen dejavnik tveganja za slabo prognozo po preboleli IMK ter napovednik

slabšega kliničnega izhoda (53). Z nekaterimi raziskavami so ugotovili povezavo med

povišanim nivojem HC in slabim kliničnim izhodom (53, 54), druge raziskave tega niso

potrdile (55, 56).

1.2.5. NT-proBNP

NT-proBNP možganski natriuretični peptid (BNP-brain natriuretic peptide) je kazalec srčnega

popuščanja (57). BNP je srčni hormon, ki ima protifibrotično vlogo v srcu in nastane iz

prohormona pro-BNP, pri tem pa se sprosti tudi enaka količina NT-proBNP (N-terminal peptid)

(57). Če pride do povečane napetosti v steni srčne mišice, se BNP začne izločati iz miocitov

(57, 58). BNP je povišan pri srčnem popuščanju. Če je BNP >500 pg/ml ali NT-proBNP >2000

pg/ml, je srčno popuščanje zelo verjetno (59).

Tudi pri atrijski fibrilaciji (AF) so lahko povišane vrednosti BNP/NT-proBNP (60). To je

posledica aritmije, ki vpliva na srčno funkcijo (61). Po konverziji AF v sinusni ritem vrednosti

natriuretičnih peptidov upadejo (62). Povišane vrednosti natriuretičnih peptidov so prisotne tudi

pri IMK (63). Zaradi povezave med BNP in AF sta povišana BNP in NT-proBNP predvsem pri

kardioembolični kapi (64).

NT-proBNP in BNP sta prisotna v krvi v ekvimolarnih vrednostih, vendar je NT-proBNP bolj

primeren za laboratorijske teste kot BNP, ker ima daljšo razpolovno dobo. Njegova plazemska

koncentracija je stabilnejša kot koncentracija BNP, zato je NT-proBNP občutljivejši kazalec

srčne okvare. Določanje NT-proBNP je enostavno, specifično in ima veliko občutljivost (65).

1.3. AGREGACIJA TROMBOCITOV

Trombociti imajo glavno vlogo pri nastanku IMK (13). Pri poškodbi žile se trombociti prilepijo

na žilno steno, različni agonisti kot so adenozin difosfat (ADP), trombin, epinefrin in

tromboksan A2 (TXA2) ojačajo sam proces in privabijo še več trombocitov, da pride do

nastanka tromba. Trombociti izločajo številne substrate kot so ADP, serotonin, fibrinogen,

VWF, fibronektin, tromboksan. Naslednja pomembna stopnja je agregacija, to je povezovanje

posameznih trombocitov (13, 14).

Malo je poznanih raziskav, ki proučujejo agregacijo trombocitov med akutno IMK, v primerjavi

z raziskavami pri srčnem infarktu (66). Povišana agregacija trombocitov je povezana z večjim

tveganjem za ponovni žilni dogodek (66, 67) in z obsežnostjo IMK (68, 69). V

kardiovaskularnih raziskavah je bila pospešena agregacija pri akutnem koronarnem sindromu

povezana s slabšim odzivom na antitrombotično zdravljenje (66, 67). V akutni fazi možganske

kapi je agregacija trombocitov pospešena (70). Visoka agregacija trombocitov še po 3 mesecih

je bila napovednik povečanega tveganja za ponovno IMK ali TIA (70). Za preprečevanje IMK

je zato najpomembnejše antiagregacijsko zdravljenje, ki zavira aktivacijo in agregacijo

trombocitov (71, 72). Meta-analiza več raziskav iz leta 2002 je pokazala relativno zmanjšanje

tveganja za IMK pri uporabi antiagregacijskih zdravil za 25% (9). Najpogosteje uporabljeno

antiagregacijsko zdravilo je aspirin, ki zavira ciklooksigenazo – 1 (COX -1) trombocitov in s

tem njihovo sposobnost za sintezo TXA2, ki je močan agonist za aktivacijo trombocitov (13).

Čeprav je aspirin učinkovit v preprečevanju IMK (9), še vedno veliko bolnikov doživi IMK

kljub jemanju antitrombotične terapije. Slabša odzivnost na aspirin je pogostejša pri bolnikih,

ki imajo sladkorno bolezen (73, 74, 75), s prekomerno telesno težo (76), pri kadilcih (75), pri

bolnikih, ki jemljejo zaviralce protonske črpalke (77). Bolniki z AF imajo 7-krat večje tveganje

za neodzivnost na aspirin. AF vodi do povečane aktivacije trombocitov (78), kar se odraža z

21

visoko stopnjo aspirinske neodzivnosti. Neodzivnost na aspirin je bila povezana z večjo

kratkoročno in dolgoročno umrljivostjo po IMK (79).

Merjenje agregacije trombocitov je ključnega pomena za razumevanje učinkovitosti zdravljenja

z aspirinom. Z merjenjem agregacije trombocitov bi lahko še pred nastankom možganske kapi

odkrili bolnike, ki so neodzivni na zdravljenje z aspirinom (80). Obstajajo številni testi za

merjenje antiagregacijskega učinka aspirina, kot je ugotavljanje prisotnosti metabolita

tromboksana v urinu (11-dehidro-tromboksan B2) in merjenje od tromboksana odvisne

trombocitne funkcije, npr. optična agregometrija. Testi za merjenje trombocitne funkcije pa

niso dovolj standardizirani in je prisotna precejšnja variabilnost med testi in laboratoriji (81).

Mnenja glede potrebe po merjenju agregacije trombocitov za ugotavljanje aspirinske

neodzivnosti so sicer deljena. Ker na agregacijo vplivajo številni dejavniki, ne samo aspirin,

samo laboratorijsko merjenje učinka aspirina ne daje klinično pomembne informacije o

morebitnem tveganju za ponovni žilni dogodek (82).

1.4. KLINIČNA OCENA NEVROLOŠKE PRIZADETOSTI PRI

MOŽGANSKI KAPI

Pri akutni možganski kapi je potrebna takojšnja ocena nevrološke prizadetosti, zaradi

nadaljnega ustreznega zdravljenja in rehabilitacije. Klinično stopnjo nevrološke prizadetosti

najpogosteje ocenjujemo z NIHSS lestvico (National Institutes of Neurological Disorders and

Stroke Scale) (83). Ocena po NIHSS je merilo za velikost možganske okvare in ima napovedno

vrednost (84).

Ocenjevanje bolnika po tej lestvici je standardizirano, primerljivo in ponovljivo. Z oceno

dobimo podatke o velikosti možganske kapi, kar nam je v pomoč pri odločitvi glede nadaljnega

zdravljenja. Ocenitev stopnje nevrološke prizadetosti se lahko ponovi po določeni vrsti

zdravljenja, npr. po trombolizi in trombektomiji, da objektivno izmerimo izboljšanje ter

učinkovitost zdravljenja. Tudi tekom bolnišnične obravnave se lahko bolnika ponovno oceni,

predvsem pri nenadnih spremembah nevrološkega stanja, kar nam pomaga pri odločitvi glede

nadaljnega ukrepanja.

NIHSS lestvico so največkrat uporabljali za merjenje učinkovitosti trombolitičnega zdravljenja

(83). V primeru zdravljenja s trombolizo bolnika najprej ocenimo neposredno pred

zdravljenjem, takoj po prejeti trombolizi, naslednji dan ter en teden po zdravljenju. Zdravljenje

je uspešnejše pri nižjih vrednostih NIHSS. S pomočjo NIHSS ocene se odločamo o tem, kateri

bolnik je ustrezen kandidat za trombolizo, kadar je ocena 4 ali manj, ali kadar je 25 ali več, se

običajno za trombolizo ne odločamo. Pod 4 je verjetnost spontanega izboljšanja brez trombolize

velika, nad 25 pa je verjetnost za rekanalizacijo s trombolizo zelo majhna, povečano pa je

tveganje za hemoragično transformacijo (85).

Po NIHSS oceni ima bolnik lahko 0 – 42 točk, višja kot je ocena, težja je nevrološka prizadetost

(Tabela 2). Ocenjujemo: stanje zavesti, parezo pogleda, vidno polje, okvaro obraznega živca,

motorično funkcijo zgornjih okončin, motorično funkcijo spodnjih okončin, ataksijo,

senzibilitetne motnje, govorne motnje – afazijo, govorne motnje – dizartrijo, motnje pozornosti

(83).

Težja IMK ustreza oceni NIHSS≥17, pri zmerni IMK je ocena NIHSS od 8 do 16, pri blagi

možganski kapi je NIHSS<8. Glede na to, katera stran možganov je prizadeta, se ocena po

NIHSS nekoliko razlikuje. Pri približno 98% bolnikov je govorno dominantna leva hemisfera,

zato je v povprečju za 5 točk več ocenjena prizadetost leve hemisfere (86). Z NIHSS lestvico

se ocenjuje govor v 4 različnih kategorijah in sicer govor kot afazija in dizartrija, sledenje

ukazom ter odgovarjanje na vprašanja. Že samo govorne motnje brez druge nevrološke

prizadetosti, lahko dajo dovolj visoko oceno, da bolnika zdravimo s trombolizo.

22

Začetna ocena po NIHSS je dober napovednik kliničnega izhoda po možganski kapi (84). Če

je začetna ocena več kot 16 točk, ima bolnik slabo prognozo, večja je verjetnost smrtnega izzida,

ali težje nevrološke prizadetosti, ocena pod 6 pa napoveduje dober klinični izhod (87). Za

dodatno točko na NIHSS lestvici, se verjetnost dobrega izhoda zmanjša za 17% (87). Ocena po

NIHSS je dober napovednik, katero arterijsko povirje je prizadeto in kje je mesto zapore. Višji

seštevek na lestvici pomeni manjšo verjetnost rekanalizacije s trombolizo (88). Seštevek več

kot 12 točk pomeni zaporo večje možganske arterije in manjšo verjetnost rekanalizacije po

trombolizi (88).

23

Tabela 2. Lestvica NIHSS za oceno nevrološke prizadetosti pri možganski kapi

LESTVICA NIHSS

1.a Stanje zavesti

0 - Buden

1 - Somnolenten

2 - Soporozen

3 - Komatozen

4. Okvara obraznega živca

0 - Ni prisotna

1 - Blaga asimetrija pri smejanju

2 - Pareza sp. polovice obraza

3 - Popolna ohromelost

7. Ataksija okončin

0 - Ni prisotna

1 - Prisotna v eni okončini

2 - Prisotna v dveh ali več

okončinah

* - Ni možno testirati

1.b Stanje zavesti - vprašanja

0 - Dva pravilna odgovora

1 - En pravilen odgovor

2 - Ni pravilnega odgovora

5. Motorika desne zg. okončine

0 - Ne poveša v prvih 10s

1 - Poveša v prvih 10s

2 - Postopoma spusti na posteljo

3 - Se ne upira težnosti

4 - Gibi niso možni


8. Senzibiliteta

0 - Ni prizadeta

1 - Delni izpad

2 - Popolni izpad

1.c Stanje zavesti - ukazi

0 - Pravilno izvede obe nalogi

1 - Pravilno izvede eno nalogo

2 - Ne izvede pravilno nobene

naloge

5. Motorika leve zg. okončine







9. Afazija

0 - Afazija ni prisotna

1 - Blaga do zmerna afazija

2 - Huda afazija

3 - Globalna afazija

2. Pogled/Bulbomotorika

0 - Ni pareze

1 - Delna pareza

2 - Popolna pareza

6. Motorika desne sp. okončine







10. Dizartrija

0 - Normalen govor

1 - Nekatere besede nerazumljive

2 - Govor skoraj povsem

nerazumljiv


3. Vidno polje

0 - Ni okrnjeno

1 - Delna hemianopsija

2 - Popolna hemianopsija

3 - Popolna slepota

6. Motorika leve sp. okončine







11. Neglekt/Motnja pozornosti

0 - Ni prisoten

1 - Delen; za vidne ali tipne

dražljaje

2 - Popoln; za več kot eno

področje

24

1.5. OCENA KLINIČNEGA IZHODA PO MOŽGANSKI KAPI

V raziskavah se za oceno kliničnega izhoda bolnikov po možganski kapi pogosto uporablja

modificirana Rankinova lestvica (MRL), ki ocenjuje bolnikovo neodvisnost v vsakodnevnih

aktivnostih. Prednost MRL pred drugimi lestvicami je v tem, da je kratka, enostavna,

standardizirana, tudi zanesljivost ocenjevanja, ki so jo primerjali med posameznimi ocenjevalci,

je bila dobra (89). Po preboleli IMK ocenimo klinični izhod bolnika ob odpustu. Ocena je lahko

0 – 6 točk. Ocene ≤2 pomenijo dober klinični izhod, bolnik je neodvisen in ne potrebuje pomoči.

Višje ocene pomenijo slabši klinični izhod, bolnik je odvisen od pomoči. Pri oceni 6 pomeni,

da je umrl (Tabela 3).

Tabela 3. Modificirana Rankinova lestvica (MRL) za oceno kliničnega izhoda po IMK

Ocena Opis

0 Brez nevroloških simptomov ali znakov

1 Bolnik ima manjše nevrološke izpade, lahko opravlja vse dnevne aktivnosti

2 Ne more opravljati vseh prejšnjih aktivnosti, vendar lahko skrbi sam zase

3 Zmerna prizadetost - bolnik potrebuje pomoč, vendar še lahko hodi

4 Srednje huda prizadetost - ne zmore hoje brez pomoči

5 Huda prizadetost – bolnik je vezan na posteljo, je inkontinenten in potrebuje stalno nego

in pozornost

6 Bolnik je umrl

25

1.6. NAMEN DELA

Ker je še veliko odprtih vprašanj glede kliničnega pomena BKO in agregacije trombocitov pri

akutni IMK, želimo ugotoviti, ali so nivoji BKO in agregacija trombocitov povezani z arterijsko

hipertenzijo in sladkorno boleznijo ter z jemanjem statinov in aspirina, s podvrsto IMK, s težo

kapi ter s kliničnim izhodom po možganski kapi.

1. Ugotoviti želimo zgodnjo diagnostično vrednost biokemijskih označevalcev (von

Willebrandov faktor, fibrinogen, D-dimer, NT-proBNP, homocistein) pri IMK, predvsem za

razlikovanje posameznih podvrst IMK.

2. V raziskavi želimo ugotoviti, kateri biokemijski označevalci (von Willebrandov faktor,

fibrinogen, D-dimer, NT-proBNP, homocistein) so potencialni napovedniki prognoze pri akutni

IMK.

3. Ugotoviti želimo, če ima v akutni fazi IMK agregacija trombocitov diagnostično in

prognostično vrednost.

1.7. HIPOTEZE DELA

1. BKO imajo diagnostični pomen pri IMK, predvsem za razlikovanje posameznih podvrst

IMK.

2. BKO so povezani s stopnjo prizadetosti pri IMK in imajo napovedno vrednost glede

kliničnega izhoda.

3. Agregacija trombocitov ima diagnostično vrednost za razlikovanje posameznih vrst IMK ter

tudi prognostično vrednost glede kliničnega izhoda po IMK.

26

2. BOLNIKI IN METODE

2.1. BOLNIKI

V prospektivno raziskavo je bilo vključenih 108 bolnikov z akutno ishemično možgansko kapjo

(AIMK), ki so bili sprejeti na Oddelek za nevrološke bolezni Univerzitetnega Kliničnega Centra

Maribor, v obdobju od 1. januarja 2013 do 30. 6. 2015.

60 bolnikov (55,6 %) je bilo moških. Povprečna starost bolnikov je bila 72 let, razpon od 27 do

99 let.

Vključitveni kriteriji so bili akutna ishemična možganska kap ter odvzem krvi znotraj 24 ur po

nastanku simptomov možganske kapi. Izključitveni kriteriji so bili hemoragična možganska

kap, starost manj kot 18 let, znana motnja koagulacije ali bolezen trombocitov, znano jetrno,

ledvično, maligno ali infekcijsko obolenje, nezmožnost opraviti laboratorijske preiskave znotraj

24ih ur po nastanku AIMK, predhodno jemanje antikoagulacijskih zdravil.

Ob sprejemu smo od bolnikov ali svojcev pridobili podatke o jemanju zdravil ter dejavnikih

tveganja.

Iz anamneze in heteroanamneze smo dobili podatke o sedanji bolezni in dosedanjih boleznih

(arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen, predhodna možganska kap), o jemanju zdravil ter

razvadah (kajenje).

Arterijska hipertenzija je bila opredeljena pri bolniku, če je pred sprejemom jemal

antihipertenzivna zdravila in sladkorna bolezen, če je bolnik pred sprejemom jemal peroralne

antidiabetike ali pa je bil zdravljen z inzulinom.

2.2. METODE

Nevrološko stanje smo pri bolnikih ob sprejemu in odpustu ocenili z lestvicami NIHSS (83) in

ob odpustu z MRL (89). Ob sprejemu smo s pomočjo NIHSS lestvice ocenili: stanje zavesti,

parezo pogleda, vidno polje, okvaro obraznega živca, motorično funkcijo zgornjih okončin,

motorično funkcijo spodnjih okončin, ataksijo, senzibilitetne motnje, govorne motnje – afazijo,

govorne motnje – dizartrijo, motnje pozornosti. Ob odpustu smo bolnikovo neodvisnost ocenili

s pomočjo MRL (89) z ocenami od 0 (brez nevroloških znakov ali simptomov) do 6 (smrt).

Bolnikom smo opravili laboratorijske preiskave krvi, CT možganov, EKG, 24-urni Holter

monitoring, možgansko-žilne preiskave (UZ vratnega ožilja in/ali CTA možganskega in

vratnega ožilja).

AIMK je bila opredeljena kot nenadno nastali žariščni nevrološki deficit žilnega vzroka v

trajanju več kot 24 ur, brez znakov za krvavitev na slikovnih preiskavah (1). Glede na vzrok

AIMK smo bolnike razvrstili v dve skupini, s kardioembolično kapjo in v skupino z

nekardioembolično kapjo. Podrobneje smo po prilagojenih TOAST kriterijih (5) bolnike

razdelili v štiri sledeče skupine: kardioembolična kap (K), kap zaradi ateroskleroze velikih žil

(A), lakunarna kap oz. bolezen malih žil (L), kap nejasnega vzroka (N). Kap nejasnega vzroka

oz. kriptogena kap je bila opredeljena kot AIMK, pri kateri kljub obširni diagnostiki nismo našli

vzroka (6).

27

2.3. LABORATORIJSKE PREISKAVE KRVI

Laboratorijske preiskave so bile opravljene ob sprejemu na oddelek v prvih 24 urah po nastopu

nevroloških simptomov in znakov AIMK. Opravljene so bile osnovne laboratorijske preiskave

krvi, dodatno smo določili še VWF:Ag in aktivnost VWF-ja, D-dimer, fibrinogen, NT-pro-BNP,

homocistein, in agregacijo trombocitov. Bolnikom smo sicer določali tudi cistatin C, protein S

– 100 ter troponin, vendar zaradi tehničnih vzrokov (pomanjkanje izvidov pri nekaterih

bolnikih), rezultatov nismo vključili v nalogo.

2.3.1. Določanje VWF

Nivo VWF:Ag je bil določen s standardno metodo in kalibriran napram referenčni plazmi.

Venska kri je bila odvzeta v epruveto z antikoagulantom natrijevim citratom (0,11 mol/L),

vzorec je bilo potrebno centrifugirati pri 4000 obratih/min, 15 minut pri 4°C, da smo pridobili

plazmo za testiranje z analizatorjem BCS XP – Behring Coagulation System (proizvajalec

Siemens) in reagentom (proizvajalec Siemens), ki je vseboval lateks (suspenzija majhnih

polistirenskih delcev prevlečenih z zajčjimi protitelesi proti humanemu VWF) ter raztopino z

glicinom za dilucijo lateks reagenta. Uporabili smo imunoturbidimetrično metodo. Princip testa

je vezava VWF na njegov receptor glikoprotein 1b (GP1b). GP1b je glavni VWF receptor na

trombocitih. Polistirenski delci so prevlečeni s protitelesi proti GP1b. Dodani rekombinantni

GP1b se veže tako na protitelo kot na VWF iz vzorca. Vezava povzroči aglutinacijo delcev, kar

zazna analizator. Sprememba v aglutinaciji je proporcionalna koncentraciji VWF antigena v

plazmi izraženi v % od normale. S pomočjo standardnih plazem (Standard Human Plasma

proizvajalca Siemens) z znano koncentracijo VWF:Ag in izmerjenih časov smo dobili

umeritveno krivuljo oz. kalibracijo za določeni lot reagenta. Referenčna vrednost za VWF:Ag

je 50 – 160 %.

Normalna prisotnost VWF:Ag ne pomeni vedno tudi normalne aktivnosti VWF, ki jo

imenujemo ristocetinski kofaktor (VWF:RCO). Za določanje VWF:RCO je bila odvzeta venska

kri, in sicer v epruvete, ki so vsebovale natrijev citrat (0,11 mol/L). Vzorec je bilo potrebno

centrifugirati pri 4000 obratih/min, 15 minut pri 4°C, da smo pridobili plazmo za testiranje z

analizatorjem BCS XP – Behring Coagulation System (proizvajalec Siemens) in reagentom BC

von Willebrandov reagent (proizvajalec Siemens), ki vsebuje trombocite, ristocetin in EDTA.

Uporabili smo aglutinacijsko – turbidimetrično metodo, pri kateri stopnjo aglutinacije

analizator zazna kot spremembo v optični gostoti. VWF (ristocetinski kofaktor) v vzorcu

plazme povzroči aglutinacijo stabiliziranih trombocitov (prisotnih v von Willebrandovem

reagentu) v prisotnosti dodanega ristocetina. Rezultat je aglutinacija trombocitov in zmanjšana

motnost reakcijske suspenzije. Aparat meri spremembo v absorbciji in avtomatsko določi

aktivnost ristocetinskega kofaktorja v odstotkih. S pomočjo standardnih plazem (Standard

Human Plasma proizvajalca Siemens) z znano koncentracijo VWF in izmerjenih časov smo

dobili umeritveno krivuljo oz. kalibracijo za določeni lot reagenta. Referenčna vrednost za

VWF:RCO je 50 – 150 %.

2.3.2. Določanje D-dimerja

Vzorec krvi je bil odvzet v epruveto z antikoagulantom natrijevim citratom (0,11 mol/L), nato

je bilo potrebno centrifugirati pri 4000 obratih/min 10 minut pri 4°C, da smo pridobili plazmo

za testiranje z analizatorjem BCS XP – Behring Coagulation System (proizvajalec Siemens).

28

Uporabili smo reagent, ki je vseboval: solno raztopino z detergentom in polimernimi

karbohidrati, polistirenske delce, prevlečene z monoklonalnimi mišjimi protitelesi, solno

raztopino s proteini, ter solno raztopino z detergentom (proizvajalec Siemens). Uporabili smo

imunoturbidimetrično metodo za kvantitativno določitev prečno vezanih fibrinskih razgradnih

produktov (D-Dimer) v humani plazmi, kot porast v turbidimetriji. Princip testa je, da

polistirenski delci, ki so prevlečeni z monoklonskimi protitelesi proti DD, v prisotnosti DD-ja,

agregirajo. S pomočjo standardnih plazem (Innovance D-dimer kalibrator proizvajalca

Siemens) z znano koncentracijo DD in izmerjenih časov dobimo umerjeno krivuljo oz.

kalibracijo za določeni lot reagenta. Referenčna vrednost znaša < 500 g/L.

2.3.3. Določanje fibrinogena

Vzorec krvi je bil odvzet v epruveto z antikoagulantom natrijevim citratom (0,11 mol/L), nato

je bilo potrebno centrifugirati pri 4000 obratih/min 10 minut pri 4°C, da smo pridobili plazmo

za testiranje. Uporabili smo analizator BCS XP – Behring Coagulation System (proizvajalec

Siemens) ter reagent Multifibren U, ki vsebuje goveji trombin (50 IU/ml); (proizvajalec

Siemens). Uporabljena je bila metoda s koagulometrično- fotometričnim optičnim sistemom,

ki zazna ob nastanku strdka spremembo v svetlobni prepustnosti žarka. Vzorec je presvetljen s

svetlobnim žarkom, ki se prekine, ko nastane strdek. Princip testa je modificirana metoda po

Claussu. Citratna plazma se razredči, da je koncentracija fibrinogena 1,0 – 1,5 g/L. Nato sledi

koagulacija z dodatkom sorazmerno velike koncentracije trombina. Čas strjevanja je

sorazmeren koncentraciji fibrinogena v plazmi. S pomočjo standardnih plazem (Fibrinogen

Calibrator Kit – kalibratorji proizvajalca Siemens) z znano koncentracijo fibrinogena in

izmerjenih časov dobimo umeritveno krivuljo oz. kalibracijo za določen lot reagenta.

Referenčna vrednost znaša 2,2 -4,2 g/L.

2.3.4. Določanje homocisteina

Vzorec krvi je bil odvzet v epruveto brez antikoagulanta z gelom, centrifugirali smo ga 10 minut

pri 3500 obratih/min ter določili vrednost homocisteina v serumu. Uporabili smo enostopenjski

imunokemični test (CMIA-chemiluminescent magnetic microparticle immunoassay, Abbott

ArchitectHomocistein-CMIA Abbott). Oksidirana oblika dimera homocisteina se reducira s

pomočjo ditiotreitola (DTT) v reagentu in se nato pretvori v S-adenozil homocistein (SAH) pod

vplivom rekombinantnega encima S-adenozil homocistein hidrolaze (rSAHH) ob prisotnosti

adenozina. SAH nato tekmuje z S-adenozil cisteinom označenim z akridinijem za vezavo na

monoklonalna protitelesa, ki so vezana na mikro-delce. Sledi spiranje in ločevanje delcev s

pomočjo magneta, dodata se vodikov peroksid in natrijev hidroksid za sprožitev

kemiluminescence akridinija. Kemiluminescenco merimo v relativnih enotah (RLU), količina

homocisteina je obratno sorazmerna izmerjeni kemiluminescenci (več kot je prisotnega

homocisteina, manj SAH-a se veže na monoklonalna protitelesa, manjša je kemiluminescenca).

Referenčna vrednost laboratorija znaša: 5-15 µmol/L.

2.3.5. Določanje NT-pro-BNP

Vzorec krvi je bil odvzet v epruveto brez antikoagulanta z gelom, centrifugirali smo ga 10 minut

pri 3500 obratih/min ter določili vrednost NT-proBNP v serumu. Za določanje NT-proBNP

uporabimo enostopenjski imunokemični test z LOCI tehnologijo (luminescent oxygen

channeling immunoassay), proizvajalca Siemens Vista, Nemčija. LOCI reagent vsebuje dva

29

sintetična nosilca ter biotiniliran fragment z monoklonalnimi protitelesi za epitop na N-

terminalnem delu proBNP-ja. Prvi nosilec (Sensibead) je obdan s streptavidinom in vsebuje

fotosenzitivno barvilo. Drugi nosilec (Chemibead) pa je obdan s sekundarnimi protitelesi proti

NT-proBNP-ju in vsebuje kemiluminescenčno barvilo. Vzorec se inkubira pri 37ºC z

Chemibead-om in biotiniliranimi protitelesi. Nastane kompleks Chemibead-NT-proBNP iz

vzorca-biotinilirano protitelo. K reakcijski zmesi se nato doda še Sensibead, ki se po inkubaciji

veže na biotin in tvori dvojni imunski kompleks. Osvetlitev kompleksa s svetlobo valovne

dolžine 680 nm povzroči sprostitev kisika iz Sensibead-a in njegovo difuzijo v Chemibead, kjer

stimulira nastanek kemiluminescenčne reakcije. Signal kemiluminescence merimo pri 612 nm

in je sorazmeren koncentraciji NT-proBNP v vzorcu. Referenčna vrednost laboratorija znaša:

do 20 pmol/L.

2.3.6. Določanje agregacije trombocitov

Vzorec krvi odvzamemo v epruveto z antikoagulantom natrijevim citratom (0,11 mol/L), nakar

centrifugiramo pri 800 obratih/min 15 minut pri sobni temperaturi, da pridobimo plazmo

bogato s trombociti - PRP plazmo (Platelets Rich Plasma). Nato odpipetiramo zadostno količino

PRP plazme v plastično epruveto in pustimo toliko časa na sobni temperaturi, da pripravimo

PPP plazmo (Platelets Poor Plasma). Neposredno pred testiranjem ponovno zadostno količino

PRP plazme odpipetiramo v merilne kivete in inkubiramo v inkubacijskih kanalih na 37°C tri

minute. Preostali vzorček krvi centrifugiramo pri 4000 obratih/min 10 minut pri 4°C, da

pridobimo plazmo revno s trombociti – PPP plazmo (za umeritev kanalov za posameznega

pacienta). Uporabimo analizator Agregometer: BioData Platelet Aggregation Profiler; model

PAP-8E, s spektrofotometrično metodo, katere osnova je sprememba svetlobne prepustnosti v

časovni enoti. Princip testa je, da plazmi bogati s trombociti, ob stalnem mešanju dodamo

agonist (ADP - adenozin difosfat, kolagen, epinefrin, arahidonsko kislino ali ristocetin), ki

aktivira trombocite. Aktiviranje trombocitov povzroči vezavo fibrinogena na GP2b/3a in s tem

agregacijo. Agregacija poteka ob prisotnosti kalcija (Ca++), ki ga je dovolj v citratni krvi in

plazmi. Ko pride do agregacije trombocitov, se spremeni prepustnost svetlobe skozi plazmo s

trombociti. Aparat spremembo optične prepustnosti plazme beleži v odstotkih v obliki krivulje.

Pri optični agregometriji uporabimo reagente: ADP (adenosine-5'-diphosphate), kolagen,

epinefrin, arahidonsko kislino (Arachidonic Acid - AA), ter ristocetin (AggRecetin - Ristocetin

A Sulfate). Da dobimo umeritvena krivuljo, je potrebno vsak kanal pred testiranjem umeriti s

PPP plazmo določenega pacienta, ki smo jo pripravili po predhodno opisanem protokolu.

Referenčne vrednosti disagregacije in največje agregacije so prikazane v tabeli 4.

Tabela 4. Referenčne vrednosti disagregacije in največje agregacije trombocitov po metodi optične agregometrije

Kratica Pomen ADP

(%)

Kolagen

(%)

Epinefrin

(%)

Arahidonska

kislina (%)

Ristocetin

(%)

DA Disagregacija < 5% < 5% < 5% < 5% /

MA Maksimalna agregacija 63-89 % 61-99 % 54-101 % 65-90 % 68-106 %

30

2.4. STATISTIČNA ANALIZA

Kontinuirane numerične spremenljivke so prikazane kot srednje vrednosti s standardnim

odklonom. Kategorične spremenljivke so prikazane v odstotkih. Ugotavljali smo povezave med

nivoji BKO ter AT z naslednjimi demografskimi ter kliničnimi značilnostmi: bolnikova starost,

spol, klasifikacija po TOAST, ocena po NIHSS, MRL, jemanje aspirina oz. statina pred kapjo,

komorbidnost (arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen). P-vrednosti za primerjavo med

različnimi skupinami po TOAST smo dobili iz analize Kruskal-Wallis testa in iz χ2-testa.

Student t-test smo uporabili za ugotavljanje statističnih razlik pri parametrično porazdeljenem

vzorcu, pri neparametričnem vzorcu pa smo uporabili Mann-Whitney U test. Normalnost

porazdelitve vzorca smo analizirali s Kolmogorov-Smirnovim testom.

Zaradi razlik v starosti in spolu med skupinami TOAST smo izvedli multivariatno regresijsko

analizo, ki je vključila neodvisne spremenljivke: starost, spol, posamezne BKO ter AT z

uporabo posplošenega linearnega regresijskega modela in binominalno odvisno spremenljivko

(kardioembolična/nekardioembolična IMK). Podobna analiza je bila izvedena z uporabo

NIHSS (dihotomna razdelitev pri 8 na blažjo in težjo kap) ter MRL (dihotomna razdelitev pri

3 na dober in slab klinični izhod). Z multivariatno analizo smo odkrili neodvisne napovedne

dejavnike za diagnozo kardioembolične možganske kapi, za težo kapi in klinični izhod. Za

primerjavo diagnostičnih vrednosti posameznih BKO in AT za razlikovanje določenih podvrst

IMK smo uporabili AUROC (area under receiver operating characteristic curve) metodo.

AUROC metodo smo uporabili tudi za ugotavljanje pokazateljev teže kapi in kliničnega izhoda.

Za statistično značilno razliko smo določili vrednost P<0,05. Podatke smo statistično analizirali

s pomočjo programa SPSS 23 (SPSS, Inc, Chicago, Illinois, ZDA).

Raziskavo je odobrila Komisija Republike Slovenije za medicinsko etiko (odločba štev.

53/12/12).

31

3. REZULTATI

3.1. REZULTATI - SPLOŠNO: demografske in klinične značilnosti bolnikov ter

primerjava med skupinami glede na vrsto ishemične možganske kapi

V raziskavo je bilo vključenih 108 bolnikov, od tega 60 (55,6%) moških in 48 (44,4%) žensk.

Povprečna starost bolnikov je bila 71,8±13,5 let, razpon od 27 do 99 let. Sladkorno bolezen

(SB) je imelo 27 (25,0%) bolnikov, arterijsko hipertenzijo (AH) 85 (78,7%) bolnikov. Pred

nastopom IMK jih je 54 (50,0%) jemalo aspirin ter 28 (25,9%) statin. Povprečna NIHSS ocena

ob sprejemu je bila 9,3±6,1. Povprečna ocena po MRL za klinični izhod ob odpustu je bila

2,8±1,9. Značilnosti vključenih bolnikov so prikazane v Tabeli 5.

Kardioembolična kap smo ugotovili pri 29 (26,9%) bolnikih, nekardioembolično pri 79

(73,1%). Bolniki s kardioembolično kapjo so bili statistično pomembno starejši (P<0,001) v

primerjavi z bolniki z nekardioembolično kapjo. Kardioembolična kap je bila pogostejša pri

ženskah (P=0,030). NIHSS ocena je bila pri bolnikih s kardioembolično kapjo statistično

pomembno višja kot pri bolnikih z nekardioembolično kapjo (P=0,002), tudi klinični izhod,

ocenjen po MRL, je bil pri bolnikih s kardioembolično kapjo slabši, vendar ocena ni dosegala

statistično pomembne razlike (Tabela 5). Prav tako ni bilo statistično pomembne razlike med

kardioembolično in nekardioembolično kapjo glede na prisotnost SB, AH, jemanje aspirina in

statina.

32

Tabela 5. Značilnosti bolnikov ter plazemski nivoji laboratorijskih parametrov pri vseh bolnikih z IMK ter pri skupinah

bolnikov s kardioembolično ter nekardioembolično kapjo

Značilnost Vsi

bolniki z

IMK

N = 108

Bolniki s

kardioembolično

kapjo

N = 29 (26,9%)

Bolniki z

nekardioembolično

kapjo

N = 79 (73,1%)

P

Starost, povprečje v letih

(SD)

71,8

(13,5)

80,2 (10,7) 69,3 (13,1) <0,0011

Spol (m/ž) 60/48 11/18 49/30 0,0302

SB (da/ne) 27/81 8/21 19/60 0,8032

AH (da/ne) 85/23 26/3 59/20 0,1152

Aspirin (da/ne) 52/56 16/13 36/43 0,6982

Statin (da/ne) 28/80 7/22 21/58 1,0002

VWF:Ag (%), povprečje

(SD)

202,3

(85,5)

234,3 (96,4) 191,3 (79,1) 0,0303

VWF:RCO (%), povprečje

(SD)

187,2

(86,7)

217,3 (91,2) 175,7 (81,3) 0,0243

NIHSS, povprečje (SD) 9,3 (6,1) 12,1 (6,5) 8,2 (5,6) 0,0023

MRL, povprečje (SD) 2,8 (1,9) 3,3 (2,1) 2,6 (1,8) 0,0823

Trombociti (109/L),

povprečje (SD)

225,9

(75,4)

220,6 (95,9) 227,9 (66,9) 0,2103

Dnevi hospitalizacije,

povprečje (SD)

18,6

(11,5)

19,24 (13,0) 18,39 (10,9) 0,8163

SD: standardno odstopanje, SB: sladkorna bolezen, AH: arterijska hipertenzija, NIHSS:

National Institutes of Health Stroke Scale, MRL: modificirana Rankinova lestvica, 1Student t-

test, 2Fisher test, 3Neparametrični Mann Whitney U test

Bolnike smo dodatno po prilagojenih TOAST kriterijih razvrstili v štiri glavne skupine

(Tabela 6), bolniki s kardioembolično kapjo (N = 29 (26,9 %)), zaradi ateroskleroze velikih

arterij (N = 31 (28,7 %)), v skupino bolnikov z boleznijo malih žil (N = 28 (25,9 %)) in v

skupino kriptogene kapi oz. s kapjo nejasnega vzroka (N = 20 (18,5 %)).

33

Tabela 6. Razdelitev bolnikov po prilagojeni TOAST klasifikaciji

TOAST klasifikacija Število bolnikov (N) %

Kardioembolična kap 29 26,9

Ateroskleroza velikih arterij 31 28,7

Bolezen malih žil 28 25,9

Kriptogena kap 20 18,5

Skupaj 108 100

TOAST: Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment

3.2. REZULTATI - VWF:Ag IN VWF:RCO

3.2.1. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO pri bolnikih z akutno ishemično možgansko kapjo

Nivo VWF:Ag je bil pomembno višji v skupini s kardioembolično kapjo (234±96 %) v

primerjavi z nekardioembolično kapjo (191±79 %) (P=0,030). Tudi VWF:RCO je bila višja v

skupini s kardioembolično kapjo (217±91%) v primerjavi z nekardioembolično kapjo (175±81

%) (P=0,024) (Tabela 5).

3.2.2. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO glede na prisotnost SB in AH

Nivoja VWF:Ag in VWF:RCO sta bila statistično pomembno višja pri bolnikih s SB (Tabela

7), in pri bolnikih z AH (Tabela 8).

Tabela 7. Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na prisotnost SB

Sladkorna bolezen Da (N = 27) Ne (N = 81) P


(SD)

231,2 (84,3) 193,1 (84,4) 0,0151


(SD)

218,7 (80,2) 176,8 (85,4) 0,0101

SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SB: sladkorna bolezen

34

Tabela 8. Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na prisotnost AH

Arterijska hipertenzija Da (N = 85 ) Ne (N = 23 ) P


(SD)

213,3 (88,4) 160,1 (58,3) 0,0051


(SD)

197,1 (89,7) 147,4 (58,2) 0,0111

SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, AH: arterijska

hipertenzija

3.2.3. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO glede na jemanje aspirina in statinov

Bolniki, ki so pred kapjo jemali aspirin, so imeli nižja nivoja VWF:Ag in VWF:RCO, vendar

je bilo oboje statistično nepomembno (Tabela 9).

Tabela 9. Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na jemanje aspirina

Aspirin Da (N=54) Ne (N=54) P


(SD)

199,1 (72,3) 203,6 (90,2) 0,7801


(SD)

175,2 (77,5) 195,1 (92,5) 0,2721

SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test

Nivo VWF:Ag je bil statistično nepomembno nižji pri bolnikih, ki so jemali statine, ne pa tudi

VWF:RCO, ki je bila statistično nepomembno višja (Tabela 10).

Tabela 10. Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na jemanje statinov

Statini Da (N=28) Ne (N=80) P


(SD)

199,4 (72,5) 203,7 (90,4) 0,8391


(SD)

199,1 (80,4) 182,3 (88,1) 0,2631

SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test

3.2.4. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO pri različnih podskupinah kapi

Ugotavljali smo razlike med nivoji VWF:Ag in VWF:RCO med posameznimi skupinami

akutne IMK (Tabela 11). Najprej smo primerjali dve skupini in sicer bolnike s kardioembolično

in nekardioembolično kapjo. Nivo VWF:Ag je bil statistično pomembno višji v skupini s

kardioembolično kapjo (234±96%) v primerjavi z nekardioembolično kapjo (191±79%)

(P=0,030). Tudi VWF:RCO je bila višja v skupini s kardioembolično kapjo (217±91%) v

primerjavi z nekardioembolično kapjo (175±81%) (P=0,024). Dodatno smo opravili bivariatno

35

analizo vseh štirih skupin po prilagojenih TOAST kriterijih. Nižji nivoji VWF so bili v skupini

z lakunarno kapjo, najnižji pa v skupini nejasne etiologije, pri kriptogeni kapi. Primerjava

nivojev VWF:Ag med kardioembolično in kriptogeno kapjo je pokazala statistično pomembne

razlike (P=0,022).

Tabela 11. Plazemski nivoji VWF:Ag, VWF:RCO ter ostalih laboratorijskih parametrov, pri različnih podvrstah akutne IMK,

razvrščenih po prilagojenih TOAST kriterijih

Značilnost K-IMK

N = 29

(26,9%)

A-IMK

N = 31

(28,7%)

L-IMK

N = 28

(25,9%)

N-IMK

N = 20 (18,5%)

P

Starost, povprečje v

letih (SD)

80,2 (10,7) 70 (12) 69 (11) 66 (18) 0,0011

Spol (m/ž) 11/18 19/12 21/7 9/11 0,2532

SB (da/ne) 8/21 7/24 7/21 5/15 0,8762

AH (da/ne) 26/3 23/8 23/5 13/7 0,0922

Aspirin (da/ne) 16/13 14/17 16/12 6/14 0,2232

Statin (da/ne) 7/22 7/24 10/18 4/16 0,8562

VWF:Ag (%),

povprečje (SD)

234,3 (96,4) 198,1 (83,5) 196,5 (73,2) 171,7 (80,2) 0,1051

VWF:RCO (%),

povprečje (SD)

217,3 (91,2) 183,7 (95,4) 175,3 (76,2) 163,8 (67,7) 0,1321

NIHSS, povprečje

(SD)

12,1 (6,5) 9,2 (5,7) 6,2 (3,6) 9,5 (7,1) 0,0031

MRL, povprečje (SD) 3,3 (2,1) 3,0 (1,8) 1,9 (1,8) 2,7 (1,7) 0,0361

Trombociti (109/L),

povprečje (SD)

220,6 (95,9) 239,8 (73,2) 215,0 (72,5) 227,8 (44,9) 0,3171

Dnevi hospitalizacije,

povprečje (SD)

19,2 (13,0) 21,1 (14,0) 16,4 (8,8) 16,9 (7,3) 0,7571

SD: standardno odstopanje, SB: sladkorna bolezen, AH: arterijska hipertenzija, NIHSS:

National Institutes of Health Stroke Scale, MRL: modificirana Rankinova lestvica, K-IMK:

kardioembolična ishemična možganska kap, A-IMK: aterosklerotična ishemična možganska

kap, L-IMK: lakunarna ishemična možganska kap, N-IMK: ishemična možganska kap

nejasne etiologije, 1Hi kvadrat test, 2Kruskal-Wallis test

36

3.2.5. Nivoji VWF:Ag in VWF:RCO glede na težo kapi ob sprejemu in klinični izhod ob

odpustu

Statistično pomembno višji nivoji VWF:Ag in VWF:RCO so bili pri bolnikih z višjo oceno po

NIHSS ob sprejemu (Tabela 12) in višjo oceno po MRL ob odpustu (Tabela 13, 14).

Tabela 12. Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na težo kapi ocenjeno po NIHSS

Ocena po NIHSS NIHSS ≤ 7 (N=55) NIHSS ≥ 8 (N=53) P


(SD)

181,1 (76,7) 225,3 (89,2) 0,0031


(SD)

161,2 (68,6) 214,1 (94,4) 0,0021

SD: standardno odstopanje, NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale, 1Neparametrični Mann-Whitney U test

Tabela 13. Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na klinični izhod po MRL

Ocena po MRL MRL ≤ 2 (N=53) MRL ≥ 3 (N=55) P


(SD)

183,5 (85,7) 221,3 (82,4) 0,0051


(SD)

169,1 (81,4) 203,7 (87,8) 0,0311

SD: standardno odstopanje, MRL: modificirana Rankinova lestvica, 1Neparametrični Mann-Whitney U test

Tabela 14. Povprečne vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO glede na klinični izhod po MRL

Ocena po MRL MRL ≤ 4 (N=82) MRL ≥ 5 (N=26) P


(SD)

191,1 (83,6) 236,5 (86,8) 0,0161


(SD)

175,6 (83,2) 222,1 (87,3) 0,0151

SD: standardno odstopanje, MRL: modificirana Rankinova lestvica, 1Neparametrični Mann-Whitney U test

3.2.6. Multivariatna regresijska analiza napovednikov za kardioembolično IMK

Univariatna analiza je pokazala višje nivoje VWF:Ag pri K-IMK, vendar smo z dodatno

multivariatno regresijsko analizo ugotovili, da visoka raven VWF ni napovednik za K-IMK.

Edini pomemben dejavnik, ki je napovedoval K-IMK, je bila starost (B=0,077; SE=0,026;

P=0,003) (Tabela 15).

37

Tabela 15. Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih s K-IMK

Spremenljivka Β SE P

Starost 0,077 0,026 0,003

Spol -0,768 0,497 0,122

AH 0,885 0,766 0,248

SB 0,179 0,581 0,758

VWF:Ag 0,001 0,003 0,852

Odvisna spremenljivka: K-IMK: kardioembolična ishemična možganska kap, B: ocenjen

regresijski koeficient, SE: standardna napaka, SB: sladkorna bolezen, AH: arterijska

hipertenzija

3.2.7. Multivariatna regresijska analiza nivoja VWF:Ag kot napovednika za težo kapi ob

sprejemu

Multivariatna analiza je bila izvedena s pomočjo posplošenega linearnega regresijskega modela

za binominalno porazdelitev vzorca. V analizo smo vključili starost, spol, SB, AH in nivo

VWF:Ag, bolnike smo razdelili v dve skupini glede na NIHSS oceno na blažjo (NIHSS≤7) in

težjo kap (NIHSS≥8). Multivariatna analiza je pokazala, da je bil edini pomemben napovednik

za težo kapi VWF:Ag (B=0,006; SE=0,0028; P=0,045) (Tabela 16).

Tabela 16. Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z NIHSS

Spremenljivka B SE P

Starost 0,006 0,017 0,717

Spol -0,479 0,412 0,245

AH 0,214 0,536 0,689

SB -0,038 0,496 0,939

VWF:Ag 0,006 0,003 0,045

Odvisna spremenljivka: NIHSS-National Institutes of Health Stroke Scale, B: ocenjen

regresijski koeficient, SE: standardna napaka, SB: sladkorna bolezen, AH: arterijska

hipertenzija

38

3.2.8. Multivariatna regresijska analiza nivoja VWF:Ag kot napovednika za klinični

izhod ob odpustu

Multivariatna analiza je bila opravljena tudi za klinični izhod po IMK, kot ga ocenjujemo z

MRL oceno (Tabela 17). Tisti z neugodnim izhodom (MRL≥3), so imeli bistveno višje nivoje

VWF:Ag ob sprejemu (B=0,006; SE=0,003; P=0,028), ostali testirani neodvisni dejavniki niso

bili napovedniki za klinični izhod.

Tabela 17. Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z MRL


Starost 0,008 0,017 0,645

Spol 0,155 0,415 0,709

AH -1,034 0,547 0,059

SB 0,322 0,494 0,515

VWF:Ag 0,006 0,003 0,028

Odvisna spremenljivka: MRL-modificirana Rankinova lestvica, B: ocenjen regresijski

koeficient, SE: standardna napaka, SB: sladkorna bolezen, AH: arterijska hipertenzija

39

3.3. REZULTATI: NT-PROBNP, D-DIMER, FIBRINOGEN, HOMOCISTEIN

3.3.1. Nivoji BKO glede na vrsto kapi

V tabeli 18 so prikazane posamezne vrednosti BKO glede na vrsto kapi. Razlike med skupinami

z različnimi vrstami kapi (Tabela 18) so dosegale nivo statistične pomembnosti pri vrednostih

za DD (P=0,01) in pri vrednostih NT-proBNP (P<0,001). Statistično pomembnih razlik v

vrednostih za FG in HC nismo uspeli dokazati.

Tabela 18. Vrednosti BKO glede na vrsto kapi

Vrsta kapi

Vsi

bolniki z IMK

(N=108)

K-IMK

(N=29)

A-IMK

(N=31)

L-IMK

(N=28)

N-IMK

(N=20)

P1

NT-

proBNP,

pmol/L,

povprečje

(SD)

209,6 (500,6) 530,6

(852,6)

126,2

(251,4)

68,7 (74,3) 71,1

(119,3)

< 0,001

DD, µg/L,

povprečje

(SD)

1377,6

(1528,5)

2133,2

(1398,8)

937,9

(950,8)

1060,3

(1389,3)

1377,6

(1528,5)

0,01

FG, g/L,

povprečje

(SD)

3,9 (1,1) 3,6 (0,8) 3,8 (1,17) 4,1 (1,4) 3,9 (1,1) SN

HC,

µmol/L,

povprečje

(SD)

17,0 (7,9) 17,9 (8,6) 16,1 (5,3) 18,6 (10,4) 14,9 (5,8) SN

SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično

nepomembno, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid (BNP-brain natriuretic peptide),

DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein, K-IMK: kardioembolična ishemična

možganska kap, A-IMK: aterosklerotična ishemična možganska kap, L-IMK: lakunarna

ishemična možganska kap, N-IMK: ishemična možganska kap nejasne etiologije

40

3.3.2. Nivoji posameznih BKO glede na prisotnost SB

V tabeli 19 so prikazani nivoji posameznih BKO glede na prisotnost SB.

Tabela 19. Nivoji posameznih BKO glede na prisotnost SB

SB VSI (N=108) DA (N=27) NE (N=81) P1

NT-proBNP,

pmol/L,

povprečje (SD)

209,6 (500,6) 166,9 (216,6) 223,9 (564,9) 0,01

DD, µg/L,

povprečje (SD)

1377,6 (1528,5) 1154,2 (960,1) 1452,0 (1674,2) SN

FG, g/L,

povprečje (SD)

3,9 (1,1) 3,9 (1,1) 3,8 (1,1) SN

HC, µmol/L,

povprečje (SD)

17,0 (7,9) 16,5 (5,4) 17,2 (8,6) SN


nepomembno, SB: sladkorna bolezen, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid (BNP-brain

natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein

Razlike med skupinama glede na prisotnost SB (Tabela 19) so dosegale nivo statistične

pomembnosti le v vrednostih NT-proBNP. Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotavljali

pomembno nižje nivoje NT-proBNP (P=0,01).

Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno nižje nivoje DD,

nepomembno višje nivoje FG ter statistično nepomembno nižje nivoje HC v primerjavi z

bolniki, ki SB niso imeli.

41

3.3.3. Nivoji posameznih BKO glede na prisotnost AH

V tabeli 20 so prikazani nivoji posameznih BKO glede na prisotnost AH.

Tabela 20. Nivoji posameznih BKO glede na prisotnost AH

AH Vsi bolniki z IMK

(N=108)

DA (N=85) NE (N=23) P1

NT-proBNP,

pmol/L,

povprečje (SD)

209,6 (500,6) 245,0 (556,8) 78,8 (109,9) 0,01

DD, µg/L,

povprečje (SD)

1377,6 (1528,5) 1418,0 (1490,8) 1228,3 (1687,6) SN

FG, g/L,

povprečje (SD)

3,9 (1,1) 3,9 (1,2) 3,7 (0,6) SN

HC, µmol/L,

povprečje (SD)

17,0 (7,9) 17,5 (6,7) 15,4 (8,7) SN


nepomembno, AH: arterijska hipertenzija, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid (BNP-

brain natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein

Razlike med skupinama glede na prisotnost AH dosegajo nivo statistične pomembnosti v

vrednostih NT-proBNP (P=0,01).

Pri bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili statistično nepomembno višje nivoje DD, FG in HC

v primerjavi z bolniki, ki niso imeli AH.

3.3.4. Nivoji posameznih BKO glede na jemanje aspirina pred kapjo

V tabeli 21 so prikazane demografske značilnosti bolnikov, pridružene bolezni, ocena

prizadetosti, nivoji posameznih BKO, podskupine kapi glede na jemanje aspirina pred IMK.

42

Tabela 21. Demografski podatki, pridružene bolezni, ocena prizadetosti, nivoji posameznih BKO, podskupine kapi glede na

jemanje aspirina

Značilnost

Vsi bolniki z

IMK

N=108

Na aspirinu

N=54

Brez aspirina

N=54

t (C pri

binarnih

podatkih)

P1

Starost, leta,

povprečje (SD) 71,8 (13,5) 75,6 (10,4) 68,0 (15,2) 0,305 0,003

Ženski spol, N (%) 48 (44,4) 23 (42,6) 25 (46,3) C=0,04 0,70

SB, N (%) 27 (25) 16 (29,6) 11 (20,4) C=0,11 0,27

AH, N (%) 85 (78,7) 48 (88,9) 37 (68,5) C=0,20 0,01

Statini, N (%) 28 (25,9) 25 (46,3) 3 (5,6) C=0,42 <0,001

NIHSS, ocena,

povprečje (SD) 9,28 (6,1) 8,9 (6,0) 9,7 (6,2) -0,72 0,47

MRL, ocena,

povprečje (SD) 2,78 (1,9) 2,6 (1,8) 2,9 (2,1) -0,79 0,43

NT-proBNP, pmol/L,

povprečje (SD) 209,6 (500,6) 291,5 (677,2) 127,8 (183,4) 1,71 0,09

DD, µg/L, povprečje

(SD)

1377,6

(1528,5)

1708,7

(1881,0)

1046,5

(977,4) 2,29 0,02

FG, g/L, povprečje

(SD) 3,9 (1,1) 3,8 (0,9) 4,0 (1,3) -0,88 0,38

HC, povprečje (SD),

µmol/L 17,0 (7,9) 18,5 (8,7) 15,5 (6,8) 1,99 0,05

Trombociti, 109/L,

povprečje (SD) 225,9 (75,4) 231,6 (67,3) 220,4 (83,0) -0,77 0,44

Število dni

hospitalizacije, (SD) 18,6 (11,5) 17,6 (11,4) 19,7 (11,7) C=-0,96 0,34

K-IMK, N (%) 29 (26,9) 16 (29,6) 13 (24,1) C=0,06 0,51

A-IMK, N (%) 31 (28,7) 16 (29,6) 15 (27,8) C=0,02 0,83

L-IMK, N (%) 28 (25,9) 16 (29,6) 12 (22,2) C=0,08 0,38

N-IMK, N (%) 20 (18,5) 6 (11,1) 14 (25,9) C=0,18 0,05

SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SB: sladkorna bolezen,

AH: arterijska hipertenzija, NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale, MRL:

modificirana Rankinova lestvica, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid (BNP-brain

natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein, K-IMK: kardioembolična

ishemična možganska kap, A-IMK: aterosklerotična ishemična možganska kap, L-IMK:

lakunarna ishemična možganska kap, N-IMK: ishemična možganska kap nejasne etiologije

43

Bolniki, ki so pred kapjo jemali aspirin, so bili starejši (P=0,003), pogosteje so imeli AH

(P=0,01), pogosteje so jemali statine (P<0,001), imeli so statistično pomembno višje vrednosti

DD v primerjavi z bolniki, ki aspirina niso jemali (P=0,02). Bolniki na aspirinu so imeli višje

nivoje HC (P=0,05). Aspirin so pogosteje jemali bolniki s kardioembolično in lakunarno kapjo,

najredkeje pa bolniki z nejasno kapjo.

3.3.5. Nivoji posameznih BKO glede na jemanje statinov pred kapjo

V tabeli 22 so prikazani nivoji posameznih BKO glede na jemanje statinov.

Tabela 22. Nivoji posameznih BKO glede na jemanje statinov

Jemanje statina Vsi bolniki z IMK

(N=108)

DA (N=28) NE (N=80) P1

NT-proBNP,

pmol/L,

povprečje (SD)

209,6 (500,6) 129,0 (174,1) 237,9 (570,9) SN

DD, µg/L,

povprečje (SD)

1377,6 (1528,5) 1237,9 (1065,9) 1426,5 (1663,4) SN

FG, g/L,

povprečje (SD)

3,9 (1,1) 4,2 (1,5) 3,8 (0,9) SN

HC, µmol/L,

povprečje (SD)

17,0 (7,9) 17,5 (8,6) 16,9 (7,7) SN


nepomembno, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid (BNP-brain natriuretic peptide),

DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein

Razlike med skupinama glede na jemanje statina niso dosegale statistične pomembnosti pri

nobeni vrednosti. Bolniki, ki so jemali statine, so imeli statistično nepomembno nižje vrednosti

NT-proBNP in DD ter statistično nepomembno višje vrednosti FG in HC.

44

3.3.6. Nivoji posameznih BKO glede na težo kapi

V tabeli 23 so prikazani nivoji posameznih BKO glede na težo kapi, ocenjeno po NIHSS.

Tabela 23. Nivoji posameznih BKO glede na težo kapi

Teža kapi Vsi bolniki z IMK

(N=108)

Blažja (N=55)

NIHSS≤7

Težja (N=53)

NIHSS≥8

P1

NT-proBNP,

pmol/L,

povprečje (SD)

209,6 (500,6) 97,1 (150,9) 326,4 (681,7) 0,02

DD, µg/L,

povprečje (SD)

1377,6 (1528,5) 1205,4 (1568,2) 1556,3 (1479,9) SN

FG, g/L,

povprečje (SD)

3,9 (1,1) 3,7 (0,9) 4,0 (1,3) SN

HC, µmol/L,

povprečje (SD)

17,0 (7,9) 16,4 (7,6) 17,7 (8,3) SN


nepomembno, NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale, NT-proBNP: možganski

natriuretični peptid (BNP-brain natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC:

homocistein

Razlike med skupinama glede na težo kapi (Tabela 23) so dosegale nivo statistične

pomembnosti le v vrednostih NT-proBNP. Pri težjih kapeh (NIHSS≥8) smo ugotavljali

pomembno višje nivoje NT-proBNP (P=0,02).

Pri bolnikih s težjo kapjo so bili nivoji DD, FG in HC statistično nepomembno višji.

3.3.7. Nivoji posameznih BKO glede na klinični izhod

V tabeli 24 so prikazani nivoji posameznih BKO glede na klinični izhod ocenjen po MRL.

Bolnike smo razdelili v tri skupine glede na stopnjo prizadetosti po MRL V skupino 1 smo

vključili bolnike z ocenami od 0 do 2, v skupino 2 bolnike z ocenami od 3 do 5 in v skupino 3

bolnike z oceno 6.

45

Tabela 24. Nivoji posameznih BKO glede na izhod po MRL (skupine 1 (0, 1, 2); 2 (3-5); 3 (6 oz. smrt)

Izhod glede na

MRL

Vsi bolniki z

IMK (N=108)

MRL-1 (N=53) MRL-2 (N=43) MRL-3 (N=12) P1

NT-proBNP,

pmol/L,

povprečje (SD)

209,6 (500,6) 111,5 (171,3) 216,8 (592,9) 617,6 (853,4) 0,01

DD,µg/L,

povprečje (SD)

1377,6 (1528,5) 1134,3 (1398,4) 1372,3 (1561,5) 2471,1 (1607,2) 0,02

FG,g/L,

povprečje (SD)

3,9 (1,1) 3,7 (0,9) 3,9 (1,0) 4,5 (1,7) 0,04

HC,µmol/L,

povprečje (SD)

17,0 (7,9) 16,5 (7,8) 18,0 (8,2) 15,8 (7,1) 0,54

SD: standardno odstopanje, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, MRL: modificirana

Rankinova lestvica MRL:1 (1, 2); 2 (3-5), 3 (6 oz.smrt), NT-proBNP: možganski natriuretični

peptid (BNP-brain natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein

Razlike med skupinami glede na klinični izhod (Tabela 24) so dosegale nivo statistične

pomembnosti pri vrednostih NT-proBNP (P<0,01), DD (F (P=0,02) in v vrednostih FG

(P=0,04). Razlik v vrednostih HC nismo uspeli dokazati (P=0,54).

3.3.8. Multivariatna regresijska analiza nivojev BKO kot napovednikov za K-IMK

Opravili smo multivariatno regresijsko analizo neodvisnih spremenljivk, povezanih s K-IMK,

kot odvisno spremenljivko, ob upoštevanju starosti in spola kot neodvisnih spremenljivk

(Tabela 25). Ugotovili smo, da je samo NT-proBNP diagnostični napovednik za K-IMK, vsi

ostali BKO niso bili statistično pomembno povezani s K-IMK.

Tabela 25: Multivariatna regresijska analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih s K-IMK


NT-proBNP, pmol/L 0,004 0,0013 0,003

DD, µg/L 0,0001 0,0002 0,112

FG, g/L 0,560 0,3262 0,086

HC, µmol/L 0,004 0,0299 0,883

Odvisna spremenljivka: K-IMK-kardioembolična ishemična kap, B: ocenjen regresijski

koeficient, SE: standardna napaka, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid (BNP-brain


46

3.3.9. Multivariatna regresijska analiza nivojev BKO kot napovednikov za težo kapi

Opravili smo multivariatno regresijsko analizo neodvisnih spremenljivk, povezanih z odvisno

spremenljivko NIHSS, in z dihotomno razdelitvijo na blažje (NIHSS≤7) in težje kapi

(NIHSS≥8); ob upoštevanju starosti in spola kot neodvisnih spremenljivk (Tabela 26).

Ugotovili smo, da je samo NT-proBNP prognostični napovednik za težo kapi, vsi ostali BKO

niso bili statistično pomembno povezani z NIHSS.

Tabela 26. Multivariatna regresijska analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z NIHSS


NT-proBNP, pmol/L -0,003 0,0012 0,042

DD, µg/L -7,650 0,0001 0,590

FG, g/L -0,256 0,1877 0,172

HC, µmol/L -0,015 0,0264 0,563

Odvisna spremenljivka: NIHSS-National Institutes of Health Stroke Scale, B: ocenjen

regresijski koeficient, SE: standardna napaka, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid

(BNP-brain natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein

3.3.10. Multivariatna regresijska analiza nivojev BKO za klinični izhod ob odpustu

Opravili smo multivariatno regresijsko analizo neodvisnih spremenljivk, povezanih z odvisno

spremenljivko MRL, in z dihotomno razdelitvijo na dober (MRL≤2) in slab izhod (MRL≥3);

ob upoštevanju starosti in spola kot neodvisnih spremenljivk (Tabela 27). Ugotovili smo, da

testirani BKO niso bili statistično pomembno povezani z MRL.

Tabela 27. Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z MRL


NT-proBNP, pmol/L -0,002 0,0011 0,105

DD, µg/L 0,0001 0,0002 0,196

FG, g/L -0,332 0,1987 0,095

HC, µmol/L -0,012 0,0258 0,639

Odvisna spremenljivka: MRL-modificirana Rankinova lestvica, B: ocenjen regresijski

koeficient, SE: standardna napaka, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid (BNP-brain


47

3.4. REZULTATI: AGREGACIJA TROMBOCITOV

3.4.1. Nivoji agregacije trombocitov glede na vrsto kapi

V tabeli 28 so prikazani nivoji agregacije trombocitov glede na vrsto kapi, razdeljeno na

kardioembolično in nekardioembolično kap.

Tabela 28. Nivoji AT glede na vrsto kapi, razdelitev na K-IMK ter ostalo

Vrsta kapi Vsi bolniki z

IMK (N=108)

Kardioembolična

IMK (N=29)

Nekardioembolična

IMK (N=79)

P1

AK, %,

povprečje (SD) 44,6 (36,1) 47,6 (32,8) 43,4 (37,4) SN

ADP, %,

povprečje (SD) 77,7 (22,2) 75,6 (19,5) 78,5 (23,2) SN

Kolagen, %,

povprečje (SD) 66,5 (26,5) 65,8 (25,4) 66,7 (27,1) SN

Epinefrin, %,

povprečje (SD) 51,8 (31,9) 55,8 (27,9) 50,4 (33,3) SN

SD: standardno odstopanje, AK: arahidonska kislina, ADP: adenozin difosfat, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično nepomembno, IMK: ishemična

možganska kap

Statistično pomembnih razlik v AT med skupinami z različnimi vrstami kapi (Tabela 28) nismo

ugotovili. Nivo AT za AK je bil statistično nepomembno višji v skupini s kardioembolično kapjo

(47,6%) v primerjavi z ostalimi vrstami kapi (43,4%).

3.4.2. Nivoji agregacije trombocitov pri TOAST podskupinah kapi

V tabeli 29 so prikazani nivoji agregacije trombocitov glede na podvrsto kapi.

48

Tabela 29. Nivoji AT glede na podvrsto kapi po TOAST kriterijih

Podvrsta kapi

Vsi bolniki z

IMK

(N=108)

K-IMK

(N=29)

A-IMK

(N=31)

L-IMK

(N=28)

N-IMK

(N=20)

P1

AK, %,

povprečje

(SD)

44,6 (36,1) 47,6 (32,8) 42,9 (39,5) 38,0 (33,2) 51,8 (39,6) SN

ADP, %,

povprečje

(SD)

77,7 (22,2) 75,6 (19,5) 79,0 (21,9) 79,4 (25,5) 76,5 (23,0) SN

Kolagen, %,

povprečje

(SD)

66,5 (26,5) 65,8 (25,4) 64,9 (266,6) 65,0 (30,4) 72,0 (23,2) SN

Epinefrin, %,

povprečje

(SD)

51,8 (31,9) 55,8 (27,9) 49,8 (33,9) 54,3 (29,8) 45,8 (38,0) SN

SD: standardno odstopanje, AK: arahidonska kislina, ADP: adenozin difosfat, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično nepomembno, K-IMK:

kardioembolična ishemična možganska kap (IMK), A-IMK: aterosklerotična IMK, L-IMK:

lakunarna IMK, N-IMK: nejasna IMK

Statistično pomembnih razlik v agregaciji trombocitov med različnimi podskupinami kapi

nismo ugotovili (Tabela 29).

3.4.3. Nivoji agregacije trombocitov glede na prisotnost SB

V tabeli 30 so prikazani nivoji agregacije trombocitov glede na prisotnost SB.

Tabela 30. Nivoji AT glede na prisotnost SB

SB Vsi bolniki z

IMK (N=108)

DA (N=27) NE (N=81) P1

AK, %,

povprečje (SD) 44,6 (36,1) 39,7 (32,79) 46,2 (37,19) SN

ADP, %,

povprečje (SD) 77,7 (22,2) 76,9 (19,72) 78,0 (23,11) SN

Kolagen, %,

povprečje (SD) 66,5 (26,5) 61,5 (26,56) 68,1 (26,45) SN

Epinefrin, %,

povprečje (SD) 51,8 (31,9) 47,2 (27,95) 53,4 (33,16) SN

SD: standardno odstopanje, AK: arahidonska kislina, ADP: adenozin difosfat, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično nepomembno, SB: sladkorna bolezen,

IMK: ishemična možganska kap

49

Razlik med nivoji AT glede na prisotnost SB (Tabela 30) nismo uspeli dokazati.

3.4.4. Nivoji agregacije trombocitov glede na prisotnost AH

V tabeli 31 so prikazane povprečne vrednosti AT glede na prisotnost AH.

Tabela 31. Nivoji AT glede na prisotnost AH

AH Vsi bolniki z

IMK (N=108)

DA (N=85) NE (N=23) P1

AK, %,

povprečje (SD) 44,6 (36,1) 40,9 (35,1) 58,1 (37,1) 0,04

ADP, %,

povprečje (SD) 77,7 (22,2) 76,3 (22,2) 83,0 (21,9) SN

Kolagen, %,

povprečje (SD) 66,5 (26,5) 65,0 (27,1) 72,09 (23,9) SN

Epinefrin, %,

povprečje (SD) 51,8 (31,9) 46,3 (31,7) 61,2 (31,8) SN

SD: standardno odstopanje, AK: arahidonska kislina, ADP: adenozin difosfat, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično nepomembno, AH: arterijska

hipertenzija, IMK: ishemična možganska kap

Razlike med skupinama glede na prisotnost arterijske hipertenzije (Tabela 31) so dosegale nivo

statistične pomembnosti le v vrednostih AT za AK (P=0,04).

3.4.5. Nivoji agregacije trombocitov glede na jemanje aspirina

V tabeli 32 so prikazani nivoji AT glede na jemanje aspirina.

Tabela 32. Nivoji AT glede na jemanje aspirina

Jemanje aspirina

Vsi bolniki

z IMK

N=108

Na aspirinu

N=54

Brez aspirina

N=54

P1

AK, %, povprečje (SD) 44,6 (36,1) 19,2 (21,2) 69,9 (29,6) <0,001

ADP, %, povprečje (SD) 77,7 (22,2) 73,8 (21,4) 81,6 (22,5) 0,070

Kolagen, %, povprečje (SD) 66,5 (26,5) 55,3 (26,5) 77,7 (21,5) <0,001

Epinefrin, %, povprečje

(SD) 51,8 (31,9) 36,4 (23,9) 67,3 (31,6) <0,001

Trombociti, 109/L,

povprečje (SD) 225,9 (75,4) 231,6 (67,3) 220,4 (83,0) 0,440

SD: standardno odstopanje, AK: arahidonska kislina, ADP: adenozin difosfat, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, IMK: ishemična možganska kap

50

Razlike med skupinama glede na jemanje aspirina (Tabela 32) so dosegale nivo statistične

pomembnosti v vrednostih agregacije za AK (P<0,001), za kolagen (P<0,001) ter za epinefrin

(P<0,001). Jemanje aspirina pred IMK je imelo pomemben učinek na znižanje AT z vsemi

različnimi agonisti (Tabela 32), razen za ADP (P=0,070), ugotovili smo tudi statistično

nepomemben učinek na povečanje števila trombocitov.

3.4.6. Nivoji agregacije trombocitov glede na jemanje statina

V tabeli 33 so prikazani nivoji AT glede na jemanje statinov.

Tabela 33. Povprečne vrednosti AT glede na jemanje statinov

Jemanje statina Vsi bolniki z

IMK (N=108)

DA (N=28) NE (N=80) P1

AK, %,

povprečje (SD) 44,6 (36,1) 28,1 (27,5) 50,3 (37,1) 0,01

ADP, %,

povprečje (SD) 77,7 (22,2) 76,2 (20,1) 78,2 (23,0) SN

Kolagen, %,

povprečje (SD) 66,5 (26,5) 65,2 (22,5) 66,9 (27,9) SN

Epinefrin, %,

povprečje (SD) 51,8 (31,9) 46,5 (27,3) 53,7 (33,3) SN

SD: standardno odstopanje, AK: arahidonska kislina, ADP: adenozin difosfat, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično nepomembno, IMK: ishemična

možganska kap

Razlike med skupinama glede jemanja statina (Tabela 33) so dosegale nivo statistične

pomembnosti le v vrednostih AK (P=0,01).

3.4.7. Nivoji agregacije trombocitov glede na težo kapi

Bolnike smo glede na težo kapi ocenjeno po NIHSS razdelili v dve skupini.V skupino z

ocenami od 0 do vključno 7, kar je bilo opredeljeno kot blažja kap (N=55) ter v skupino z

ocenami nad 7 po NIHSS kot težja kap (N=53). V tabeli 34 so prikazani nivoji AT glede na

težo kapi.

51

Tabela 34. Nivoji AT glede na težo kapi, ocenjeno po NIHSS

Teža kapi Vsi bolniki z

IMK (N=108)

Blažja (N=55) Težja (N=53) P1

AK, %,

povprečje (SD) 44,6 (36,1) 35,5 (33,92) 54,0 (36,19) <0,01

ADP, %,

povprečje (SD) 77,7 (22,2) 74,4 (24,4) 81,2 (19,3) SN

Kolagen, %,

povprečje (SD) 66,5 (26,5) 63,9 (26,4) 69,2 (26,6) SN

Epinefrin, %,

povprečje (SD) 51,8 (31,9) 46,2 (30,9) 57,6 (32,2) 0,06

SD: standardno odstopanje, AK: arahidonska kislina, ADP: adenozin difosfat, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično nepomembno, NIHSS: National

Institutes of Health Stroke Scale, IMK: ishemična možganska kap

Razlike med skupinama v nivojih agregacije glede na težo kapi (Tabela 34) so dosegale nivo

statistične pomembnosti le v vrednostih AK (P<0,01).

3.4.8. Nivoji agregacije trombocitov glede na klinični izhod

V tabeli 35 so prikazani nivoji AT glede na izhod po MRL. Bolnike smo razdelili v tri skupine

glede na stopnjo prizadetosti po MRL. V skupino 1 smo vključili bolnike z ocenami od 0 do 2,

v skupino 2 bolnike z ocenami od 3 do 5 in v skupino 3 bolnike z oceno 6.

Tabela 35. Nivoji AT glede na izhod po MRL, skupine: 1 (0, 1, 2); 2 (3-5); 3 (6 oz. smrt)

Izhod glede na

MRL

Vsi bolniki z

IMK (N=108)

MRL-1

(N=53)

MRL-2

(N=43)

MRL-3

(N=12)

P1

AK, %,

povprečje (SD) 44,6 (36,1) 38,2 (35,0) 46,9 (33,8) 64,6 (42,9) 0,06

ADP, %,

povprečje (SD) 77,7 (22,2) 75,8 (23,4) 77,8 (18,4) 86,1 (28,8) SN

Kolagen, %,

povprečje (SD) 66,5 (26,5) 65,4 (27,3) 64,6 (23,6) 77,8 (32,1) SN

Epinefrin, %,

povprečje (SD) 51,8 (31,9) 50,1 (30,7) 49,3 (31,0) 68,6 (38,0) SN

SD: standardno odstopanje, AK: arahidonska kislina, ADP: adenozin difosfat, 1Neparametrični Mann-Whitney U test, SN: statistično nepomembno, MRL: modificirana

Rankinova lestvica, skupine glede na vrednosti:MRL-1 (1, 2); MRL-2 (3-5), MRL-3 (6

oz.smrt), IMK: ishemična možganska kap

Med skupinami glede na klinični izhod (Tabela 35) nismo uspeli dokazati statistično

pomembnih razlik v merjenih parametrih.

52

3.4.9. Multivariatna regresijska analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih s težo kapi

ob sprejemu in kliničnim izidom ob odpustu

Multivariatna analiza je bila izvedena s pomočjo posplošenega linearnega regresijskega

modela. Kot neodvisne spremenljivke smo vključili starost, spol, SB, AH, jemanje aspirina in

statina, kot odvisna spremenljivka je bil opredeljena resnost kapi (ocena NIHSS, razdelitev v

dve skupini, z razmejitvijo pri oceni 8) (Tabela 36). Z multivariatno analizo smo ugotovili, da

nobena spremenljivka ni dosegla statistično pomembnih značilnosti napovednika resnosti kapi,

mejno pomembno značilnost je dosegla le AT pri AK (B=0,017; SE=0,0088; P=0,051).

Multivariatna analiza je bila opravljena tudi za izhod kapi, kot ga ocenjujemo po MRL (Tabela

36). Z multivariatno analizo smo ugotovili, da nobena spremenljivka ni dosegla statistično

pomembnih značilnosti napovednika izhoda po IMK.

Tabela 36. Multivariatna analiza neodvisnih spremenljivk, povezanih z NIHSS, dihotomno razdeljenih pri oceni 8; in MRL,

dihotomno razdeljenih pri oceni 3

NIHSS MRL

Spremenljivka B SE P B SE P

Starost 0,023 0,017 0,172 0,025 0,016 0,130

Spol -0,523 0,425 0,219 0,109 0,413 0,792

AH 0,751 0,577 0,193 -0,694 0,546 0,204

SB 0,159 0,504 0,752 0,572 0,487 0,240

Aspirin 0,157 0,688 0,819 -0,183 0,655 0,780

Statin -0,459 0,537 0,393 -0,222 0,519 0,669

AT-AK 0,017 0,008 0,051 0,008 0,008 0,351

Odvisni spremenljivki: NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale in MRL:

modificirana Rankinova lestvica; B: ocenjen regresijski koeficient, SE: standardna napaka,

SB: sladkorna bolezen, AH: arterijska hipertenzija, AT-AK: agregacija trombocitov za

arahidonsko kislino

3.4.10. Povprečne vrednosti NIHSS in MRL glede na etiologijo IMK in jemanje aspirina

Ocena po NIHSS ob sprejemu je bila statistično neznačilno nižja v vseh skupinah bolnikov, ki

so bili na aspirinu, razen pri bolnikih z L-IMK (Tabela 37).

Ocena po MRL ob odpustu je bila statistično neznačilno nižja pri bolnikih, ki so bili pred

kapjo na aspirinu in so utrpeli K-IMK, A-IMK, ali N-IMK in statistično neznačilno višja pri

bolnikih z L-IMK v primerjavi z bolniki, ki pred kapjo niso bili na aspirinu (Tabela 37).

53

Tabela 37. Srednje vrednosti NIHSS in MRL glede na etiologijo IMK in jemanje aspirina

K-IMK

(N=29)

A-IMK (N=31) L-IMK (N=28) N-IMK (N=20)

NIH

SS

Asp, Me

(Q1-Q3)

8,0 (6,0-20,8) 5,5 (5,0-12,0) 5,5 (3,2-8,8) 6,5 (4,5-14,8)

nAsp, Me

(Q1-Q3)

14,0 (7,5-17,0) 9,0 (5,0-13,0) 5,0 (3,2-8,2) 7,5 (4,0-13,5)

P1 0,700 0,290 0,710 0,930

MR

L

Asp, Me

(Q1-Q3)

2,0 (1,0-4,8) 2,5 (2,0-4,0) 2,0 (1,0-4,0) 2,5 (2,0-3,8)

nAsp, Me

(Q1-Q3)

5,0 (2,5-6,0) 3,0 (2,0-5,0) 1,0 (0,0-3,0) 2,5 (1,0-4,2)

P1 0,090 0,360 0,220 0,580 1 Neparametrični Mann-Whitney U test za dva neodvisna vzorca, K-IMK: kardioembolična

ishemična kap, A-IMK: aterosklerotična ishemična kap, L-IMK: lakunarna ishemična

možganska kap, N-IMK: ishemična možganska kap nejasne etiologije, Asp: bolniki na

aspirinu, nAsp: bolniki niso bili na aspirinu, NIHSS: National Institutes of Health Stroke

Scale, MRL: modificirana Rankinova lestvica, Me: mediana, Q1-Q3: interkvartilni razmik

3.4.11. Nivoji agregacije trombocitov glede na NIHSS, MRL ter jemanje aspirina

V tabeli 38 so prikazani nivoji AT glede na NIHSS, MRL ter jemanje aspirina pred možgansko

kapjo. Jemanje aspirina pred IMK in znižanje AT ni statistično pomembno vplivalo na NIHSS

in MRL (Tabela 38).

Tabela 38. Nivoji AT glede na NIHSS, MRL ter jemanje aspirina

NIHSS<8 NIHSS≥8 P1 MRL<3 MRL≥3 P1

Asp, Me

(Q1-Q3)

9,0 (5,0-

18,0)

17,0 (8,0-

33,0)

0,060 11,0 (5,0-

21,25)

9,0 (7,25-

23,5)

0,670

nAsp, Me

(Q1-Q3)

72,5 (35,75-

87,75)

76,0 (63,75-

89,25)

0,310 78,0 (38,0-

90,0)

74,0 (63,0-

87,0)

0,890

1Neparametrični Mann-Whitney U test za dva neodvisna vzorca, Asp: aspirin pred IMK,

nAsp: brez aspirina pred IMK, NIHSS - National Institutes of Health Stroke Scale, MRL:

modificirana Rankinova lestvica, Me: mediana, Q1-Q3: interkvartilni razmik

54

3.5. ROC KRIVULJE (RECEIVER OPERATOR CURVES) IN AUC (AREA

UNDER CURVE) ZA POSAMEZNE VRSTE IMK

3.5.1. ROC krivulje in AUC za kardioembolično IMK

Slika 1 prikazuje ROC krivulje pokazateljev za kardioembolično IMK. Ko smo primerjali

diagnostične vrednosti posameznih laboratorijskih parametrov pri kardioembolični IMK, smo

ugotovili, da ima NT-pro-BNP najboljšo diagnostično vrednost (AUC=0,849) (Sliki 1, 2; Tabela

39), dobro diagnostično vrednost ima tudi DD (AUC=0,788) (Sliki 1, 3; Tabela 39).

Slika 1. ROC krivulje za kardioembolično IMK

55

Slika 2. ROC krivulja za NT-proBNP pri kardioembolični IMK

56

Slika 3. ROC krivulja za DD pri kardioembolični IMK

V tabeli 39 so prikazane vrednosti površine pod krivuljo za kardioembolično IMK.

57

Tabela 39. Površina pod krivuljo za kardioembolično IMK

Testna

spremenljivka

Površina pod krivuljo SE 95% CI P

starost 0,771 0,050 0,672-0,869 < 0,0001

VWF:Ag 0,634 0,067 0,503-0,765 0,037

VWF:RCO 0,652 0,065 0,525-0,779 0,018

NT-proBNP 0,849 0,045 0,762-0,937 < 0,0001

DD 0,788 0,050 0,690-0,886 < 0,0001

FG 0,433 0,064 0,307-0,559 0,297

HC 0,535 0,068 0,403-0,668 0,584

AT-ADP 0,461 0,062 0,339-0,582 0,541

AT-kolagen 0,486 0,063 0,363-0,610 0,831

AT-epinefrin 0,553 0,060 0,437-0,670 0,407

AT-AK 0,544 0,058 0,430-0,659 0,493

SE: standardna napaka, CI: interval zaupanja, VWF:Ag: von Willebrandov faktor-antigen,

VWF:RCO: von Willebrandov faktor-aktivnost, NT-proBNP: možganski natriuretični peptid

(BNP-brain natriuretic peptide), DD: D-dimer, FG: fibrinogen, HC: homocistein, AT:

agregacija trombocitov, ADP: adenozin difosfat, AK: arahidonska kislina

3.5.2. ROC krivulje in AUC za aterosklerotično IMK

Slika 4 prikazuje ROC krivulje za aterosklerotično IMK. Ko smo primerjali diagnostične

vrednosti posameznih laboratorijskih parametrov za aterosklerotično IMK, smo ugotovili, da

nima nobeden od testiranih laboratorijskih parametrov dobre diagnostične vrednosti za A-IMK

(Slika 4, Tabela 40).

58

Slika 4. ROC krivulje za aterosklerotično IMK

V tabeli 40 so prikazane vrednosti površine pod krivuljo diagnostičnih pokazateljev za

aterosklerotično IMK.

59

Tabela 40. Površina pod krivuljo za aterosklerotično IMK

Testna spremenljivka Površina po krivuljo SE 95% CI P

starost 0,432 0,059 0,316-0,548 0,290

VWF:Ag 0,449 0,064 0,324-0,574 0,429

VWF:RCO 0,427 0,062 0,305-0,549 0,258

NT-proBNP 0,372 0,059 0,258-0,487 0,047

DD 0,388 0,058 0,273-0,503 0,082

FG 0,451 0,062 0,330-0,572 0,444

HC 0,506 0,059 0,390-0,622 0,922

AT-ADP 0,513 0,064 0,387-0,639 0,842

AT-kolagen 0,478 0,064 0,353-0,602 0,727

AT-epinefrin 0,468 0,067 0,337-0,599 0,621

AT-AK 0,468 0,068 0,335-0,601 0,621





3.5.3. ROC krivulje in AUC za lakunarno IMK

Slika 5 prikazuje ROC krivulje za lakunarno IMK. Ko smo primerjali diagnostične vrednosti

posameznih laboratorijskih parametrov pri lakunarni IMK, smo ugotovili, da nima nobeden od

testiranih laboratorijskih parametrov dobre diagnostične vrednosti za to vrsto IMK (Slika 5,

Tabela 41).

60

Slika 5. ROC krivulje za lakunarno IMK

V tabeli 41 so prikazane vrednosti površine pod krivuljo za lakunarno IMK.

Tabela 41. Površina pod krivuljo za lakunarno IMK

Testna spremenljivka Površina pod krivuljo SE 95% CI P

starost 0,384 0,061 0,265-0,504 0,073

VWF:Ag 0,479 0,061 0,360-0,598 0,744

VWF:RCO 0,460 0,063 0,336-0,583 0,531

NT-proBNP 0,373 0,058 0,259-0,487 0,048

DD 0,416 0,063 0,293-0,539 0,192

FG 0,535 0,065 0,407-0,664 0,582

HC 0,523 0,065 0,395-0,652 0,716

AT-ADP 0,546 0,066 0,417-0,675 0,474

AT-kolagen 0,485 0,068 0,351-0,618 0,810

AT-epinefrin 0,552 0,061 0,432-0,671 0,061

AT-AK 0,441 0,063 0,317-0,565 0,360





61

3.5.4. ROC krivulje in AUC za nejasno IMK

Slika 6 prikazuje ROC krivulje za nejasno (kriptogeno) IMK. Ko smo primerjali diagnostične

vrednosti posameznih laboratorijskih parametrov za nejasno IMK, smo ugotovili, da nima

nobeden od testiranih laboratorijskih parametrov dobre diagnostične vrednosti za to vrsto IMK

(Slika 6, Tabela 42).

Slika 6. ROC krivulje za nejasno (kriptogeno) IMK

62

V tabeli 42 so prikazane vrednosti površine pod krivuljo za nejasno IMK.

Tabela 42. Površina pod krivuljo za nejasno IMK

Testna

spremenljivka


starost 0,381 0,080 0,225-0,537 0,114

VWF:Ag 0,414 0,070 0,277-0,551 0,256

VWF:RCO 0,446 0,070 0,309-0,584 0,477

NT-proBNP 0,370 0,067 0,239-0,501 0,085

DD 0,374 0,076 0,226-0,523 0,095

FG 0,611 0,072 0,469-0,752 0,141

HC 0,411 0,079 0,257-0,565 0,238

AT-ADP 0,473 0,078 0,321-0,626 0,722

AT-kolagen 0,571 0,071 0,431-0,710 0,348

AT-epinefrin 0,400 0,089 0,226-0,574 0,184

AT-AK 0,564 0,084 0,399-0,729 0,397





63

3.6. ROC KRIVULJE IN AUC ZA NIHSS

Slika 7 prikazuje ROC krivulje različnih BKO in AT kot pokazateljev teže kapi, kar smo ocenili

z NIHSS in dihotomno razdelili bolnike na skupino s težjo (NIHSS≥8) in lažjo kapjo

(NIHSS<8). Ko smo primerjali prognostične vrednosti posameznih laboratorijskih parametrov

za težjo kap, smo ugotovili, da so višji nivoji VWF:Ag, VWF:RCO, NT-proBNP, AT-AK ter

DD povezani s težjo kapjo. Vsi ostali BKO in AT nimajo pomembne povezave s težo kapi,

ocenjeno z NIHSS (Slika 7, Tabela 43).

Slika 7. ROC krivulje pokazateljev za NIHSS

64

V tabeli 43 so prikazane vrednosti površine pod krivuljo za NIHSS.

Tabela 43. Površina pod krivuljo za NIHSS

Testna

spremenljivka


starost 0,637 0,056 0,528-0,746 0,017

VWF:Ag 0,673 0,053 0,568-0,777 0,003

VWF:RCO 0,681 0,053 0,578-0,784 0,002

NT-proBNP 0,665 0,054 0,559-0,770 0,004

DD 0,647 0,055 0,539-0,755 0,010

FG 0,579 0,057 0,467-0,691 0,169

HC 0,557 0,057 0,445-0,669 0,320

AT-ADP 0,582 0,057 0,470-0,694 0,153

AT-kolagen 0,552 0,057 0,440-0,665 0,363

AT-epinefrin 0,588 0,057 0,477-0,699 0,125

AT-AK 0,622 0,056 0,513-0,731 0,034





65

3.7. ROC KRIVULJE IN AUC ZA MRL

Slika 8 prikazuje ROC krivulje različnih BKO in AT za napovedovanje kliničnega izhoda po

IMK, kar smo ocenili z MRL in dihotomno razdelili bolnike na skupino s slabim izhodom

(MRL≥3) in dobrim izhodom (MRL<3). Ko smo primerjali prognostične vrednosti posameznih

laboratorijskih parametrov kot napovednika kliničnega izhoda, smo ugotovili, da so višji nivoji

VWF:Ag, VWF:RCO, DD ter FG napovedniki slabšega kliničnega izhoda. Vsi ostali BKO in

AT nimajo pomembnega vpliva na klinični izhod po IMK, ocenjen z MRL (Slika 8, Tabela 44).

Slika 8. ROC krivulje za MRL

66

V tabeli 44 so prikazane vrednosti površine pod krivuljo za MRL.

Tabela 44. Površina pod krivuljo za MRL

Testna

spremenljivka


starost 0,584 0,057 0,472-0,696 0,144

VWF:Ag 0,647 0,055 0,540-0,754 0,011

VWF:RCO 0,613 0,056 0,503-0,724 0,048

NT-proBNP 0,587 0,057 0,476-0,698 0,130

DD 0,620 0,056 0,511-0,730 0,036

FG 0,651 0,055 0,543-0,759 0,009

HC 0,576 0,057 0,465-0,688 0,185

AT-ADP 0,536 0,058 0,423-0,649 0,529

AT-kolagen 0,513 0,058 0,400-0,626 0,820

AT-epinefrin 0,513 0,058 0,399-0,626 0,828

AT-AK 0,581 0,057 0,469-0,693 0,159





67

4. RAZPRAVA

4.1. RAZPRAVA: VWF

Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili višje vrednosti VWF:Ag in VWF:RCO v primerjavi

z bolniki, ki SB niso imeli. Visok nivo VWF pri SB je posledica endotelijske disfunkcije ali pa

visokih nivojev inzulina (16). Povišane nivoje VWF so ugotovili tudi pri bolnikih s SB, ki so

utrpeli srčni infarkt (90). Povečana raven VWF pri SB je eden glavnih dejavnikov tveganja za

razvoj mikro-žilnih zapletov. Visoki nivoji VWF pri SB so napovedniki napredovanja bolezni

srca in ožilja (91).

Pri bolnikih, ki so imeli AH, smo prav tako ugotovili statistično pomembno višje vrednosti

VWF:Ag in VWF:RCO v primerjavi z bolniki, ki niso imeli AH. V drugih raziskavah so pri

bolnikih z AH ugotovili, statistično pomembno višje nivoje VWF in tudi žilnega endotelijskega

rastnega faktorja v plazmi v primerjavi s kontrolno skupino. Tako je pri bolnikih z AH zaradi

endotelijske poškodbe pospešen proces trombogeneze, hkrati pa tudi tveganje za razvoj srčnega

infarkta ali možganske kapi (92, 93).

V naši raziskavi smo ugotovili, da so imeli bolniki, ki so jemali statine, statistično nepomembno

nižje vrednosti VWF:Ag ter statistično nepomembno višje VWF:RCO. Z metaanalizo več

raziskav so ugotovili, da je znižanje nivoja VWF povezano z odmerkom statina. Nizki odmerki

statina so bili povezani z nepomembnim znižanjem ravni VWF:Ag, pomembnejši učinek so

ugotovili pri visokih odmerkih statina (94). V naši raziskavi so bolniki jemali nizke odmerke

statinov, kar je bil najverjetneje vzrok, da nismo ugotovili statistično pomembnega znižanja

nivoja VWF:Ag, VWF:RCO pa je bila celo višja kot pri tistih, ki niso jemali statinov.

Pri naših bolnikih tudi jemanje aspirina ni pomembno vplivalo na nivo VWF. Bolniki, ki so

jemali aspirin pred kapjo, so imeli statistično nepomembno nižje vrednosti VWF. Nivo VWF

je sicer povečan v akutni fazi ishemične kapi zaradi endotelijske disfunkcije in nastanka

krvnega strdka, kar lahko zmanjša učinkovitost aspirina. V raziskavi Arslan s sodelavci (95) so

ugotovili, da so povišane ravni VWF v akutni fazi kapi povezane z aspirinsko rezistenco.

V prospektivni raziskavi ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities) so ugotovili, da so

imeli bolniki s kardioembolično kapjo višje ravni VWF v primerjavi z bolniki, ki so imeli

lakunarno kap (16). Tudi v naši raziskavi smo ugotovili višje vrednosti VWF pri

kardioembolični kapi, v primerjavi z ostalimi vrstami IMK. V zvezi z akutno fazo, obstaja

študija, v kateri so primerjali ravni VWF med TOAST podtipi in prišli do zaključka, da so imeli

bolniki s kardioembolično kapjo višje nivoje VWF v primerjavi z drugimi podtipi kapi, čeprav

je bila ta razlika statistično nepomembna (96). V primerljivi švedski raziskavi so ugotovili, da

so nivoji VWF v akutni fazi tako pri kardioemboličnih kot pri aterosklerotičnih kapeh bistveno

višji kot pri lakunarnih podskupinah kapi (22). Visok nivo VWF je pri kardioemboličnih in

aterosklerotičnih kapeh najverjetneje odraz velikosti kapi in obsežnosti trombotičnega

dogodka. Poleg tega je prav pri teh vrstah kapi prisoten najizrazitejši akutni odziv, hkrati imajo

tudi najvišjo stopnjo endotelijske poškodbe, še posebej pri aterosklerotični kapi (22). V naši

raziskavi so imeli bolniki s kriptogeno kapjo najnižje vrednosti VWF, kar je bilo pričakovano,

saj so imeli ti bolniki tudi najmanj dejavnikov tveganja za akutno IMK.

Bolniki z višjimi vrednostmi VWF so imeli težjo obliko IMK in slabši klinični izhod. V

68

raziskavi Samai s sodelavci so ugotovili, da povišan hkratni nivo koagulacijskega faktorja FVIII

in VWF napoveduje večjo verjetnost bolnišničnih zapletov, nevrološkega poslabšanja in slabši

funkcionalni klinični izhod pri bolnikih z akutno IMK (97). To je tudi skladno s predhodno

raziskavo pri bolnikih z akutno ishemično in hemoragično možgansko kapjo, ki je pokazala, da

so bile visoke ravni VWF, povezane s slabim kliničnim izhodom, ocenjenim po MRL (98). V

naši raziskavi smo z multivariatno analizo potrdili, da je bil VWF:Ag edini pomemben

napovednik za težo kapi ter neugoden izhod. VWF bi tako lahko služil kot prognostični

napovednik kliničnega izhoda pri bolnikih z AIMK.

4.2. RAZPRAVA: D-DIMER

Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno nižje nivoje DD v

primerjavi z bolniki, ki SB niso imeli. V nasprotju z našimi rezultati so v raziskavi Nwose s

sodelavci (99) ugotovili, da so pri napredovali SB prisotni višji nivoji DD, najverjetneje

posledica razvoja zapletov na velikih žilah. DD bi lahko bil celo označevalec stopnje

aterosklerotične prizadetosti pri SB. Nizke vrednosti DD so bile prisotne pri asimptomatski SB,

višje vrednosti DD pa pri simptomatski SB, ki se je klinično odražala kot bolezen velikih žil

(99).

Pri naših bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili statistično nepomembno višje nivoje DD v

primerjavi z bolniki, ki niso imeli AH.V raziskavi Coban s sodelavci (100) so ugotovili, da so

bile višje vrednosti DD povezane z AH. Tudi v raziskavi Lip s sodelavci (101) so poročali, da

je DD povišan pri bolnikih z AH. Nekateri so ugotovili, da je bil nivo DD povezan s stopnjo

okvare tarčnih organov pri hipertenzivnih bolnikih (102). Pri bolnikih z AH je zaradi

endotelijske poškodbe pospešen proces trombogeneze, hkrati pa tudi povečano tveganje za

razvoj srčnega infarkta ali možganske kapi (92, 93).

V naši raziskavi smo ugotovili, da so imeli bolniki, ki so jemali statine, minimalno nižje

vrednosti DD, kar pa je bilo statistično nepomembno. Metaanaliza randomiziranih kliničnih

raziskav je pokazala, da statini znižujejo nivo DD, vendar le v primeru, da traja zdravljenje več

kot 12 tednov (103). Nivo DD znižujejo le lipofilni statini (atorvastatin in simvastatin), medtem

ko hidrofilni statini (pravastatin in rosuvastatin) nimajo pomembnega vpliva na nivo DD (103).

Ugotovitve naše raziskave so pokazale pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, višje

vrednosti DD v primerjavi z bolniki, ki aspirina niso jemali. Slednje smo pripisali dejstvu, da

so imeli bolniki na aspirinu že predhodno več bolezni in tudi pogosteje kardioembolično kap.

Nivo DD je lahko povečan v akutni fazi ishemične kapi zaradi AF, pri kateri pa je aspirin

neučinkovit. V raziskavi Lip s sodelavci (104) so ugotovili, da varfarin znižuje DD, aspirin pa

na nivo DD nima vpliva. V raziskavi Lowe in Rumley (105) predlagajo, da bi bili bolniki z

visokimi nivoji DD primernejši za antikoagulantna, in ne antiagregacijska zdravila, tudi tisti z

ne-kardioembolično IMK.

Ugotovili smo, da so višje vrednosti DD prisotne pri kardioembolični kapi, v primerjavi z

ostalimi vrstami ishemične možganske kapi. Slednje je skladno z drugo raziskavo (37), kjer so

ugotovili, da so nivoji DD povišani pri akutni IMK. Višji nivoji DD pa so bili predvsem

povezani s kardioembolično podskupino IMK, zato je nivo DD lahko pokazatelj za diagnozo

srčno pogojene IMK (37). DD je bil povezan s kardioembolično kapjo tudi v drugih raziskavah

(35, 106, 107). Izsledki raziskav kažejo na dejstvo, da lahko DD v akutni fazi IMK služi za

69

ugotavljanje kardioembolične kapi. Povišan DD kaže na nastajanje tromba v levem atriju, kar

je ključno za nastanek srčnih embolizmov. Nastanek tromba v srčnih votlinah je v večini

primerov povzročen z upočasnjenim pretokom krvi, kar vodi do nastanka fibrinsko bogatega

tromba, ki je zelo podoben venskemu trombu (108). DD je označevalec sistemske

hiperkoagulabilnosti in kaže na nastajanje tromba znotraj možganskih žil (39). Trombi, ki

nastanejo v hiperkoagulabilnem stanju so bolj odporni na endogeni fibrinolitični sistem (109).

Bolniki z lakunarnimi IMK so imeli nižje nivoje DD, v nekaterih raziskavah celo znotraj

referenčnih območij, kar govori za možnost ne-trombotičnega mehanizma, ki je odgovoren za

zaporo majhnih žil (35). Raziskovalci menijo, da je mehanizem, ki je odgovoren za zaporo

majhnih žil, drugačen, kot pri ostalih podskupinah kapi. V raziskavi Fisher in Francis (110)

navajajo, da so pri bolnikih z boleznijo malih žil trombi premajhni, da bi povzročili povišanje

nivojev DD. Drugi možen vzrok za bolezen malih žil je netrombotični, lipohialinozni,

degenerativni proces žilne stene, ki nastane zaradi AH ali SB. Tradicionalno stališče je, da

bolezen malih žil nastane zaradi lipidno hialinskih sprememb perforantnih arterij zaradi AH in

SB. V zadnjih letih nekateri raziskovalci menijo, da nastane bolezen malih žil delno zaradi

aterosklerotično-trombotične zapore perforantnih arterij, vendar pa je sekundarna fibrinoliza

pri tej skupini izražena v manjši meri kot pri bolnikih z boleznijo velikih arterij. Zato je bil tudi

nivo DD najvišji pri kardioembolični IMK in najnižji pri IMK zaradi bolezni malih žil (36).

Rezultati raziskave Ageno s sodelavci (35) podpirajo klinično uporabo testiranja DD v

urgentnih centrih za diagnostiko podtipa IMK. V omenjeni raziskavi predlagajo, da bi lahko bili

nivoji nad 2,0 μg/mL pokazatelji kardioemboličnega izvora IMK, in nivoji pod 0,54 μg/mL

zanesljivi za diagnozo lakunarne IMK (35).

V raziskavi Zi s sodelavci (37) so ugotovili statistično pomembno višje nivoje DD pri bolnikih

s težjimi oblikami kapi, kar so ocenili klinično z NIHSS lestvico ter s CT/MR izmerili velikost

kapi. Tudi mi smo ugotovili višje nivoje DD pri težjih oblikah IMK z NIHSS oceno ≥8. V drugi

raziskavi (111) so ugotovili, da je bil DD povezan s težjo kapjo ob sprejemu in s slabim izhodom

ob odpustu. Tudi mi smo ugotovili, da je DD povezan s slabim kliničnim izhodom, ki smo ga

ocenili z MRL. Bolniki z ocenami po MRL nad 3, so imeli višje nivoje DD kot bolniki, ki so

imeli ocene od 0 do 2. Najvišje nivoje DD smo ugotovili pri bolnikih, ki so umrli. V drugih

raziskavah so ugotovili pomembno višje nivoje DD v skupini bolnikov z IMK, pri katerih je

prišlo do kliničnega poslabšanja in neugodnega kliničnega izhoda (39, 40).

4.3. RAZPRAVA: FIBRINOGEN

Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno višje nivoje FG v primerjavi

z bolniki, ki SB niso imeli. V nasprotju z našimi rezultati so v drugi raziskavi (112) ugotovili,

da so imeli bolniki s SB statistično pomembno višje nivoje FG, kar so pripisali dejstvu, da je

pri SB prisotno hipofibrinolitično stanje s posledično višjimi nivoji FG in povečanim tveganjem

za srčno-žilni zaplet.

Pri bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili statistično nepomembno višje nivoje FG v

primerjavi z bolniki, ki niso imeli AH. Coban s sodelavci (100) so v raziskavi ugotovili

statistično pomembno višje nivoje FG pri bolnikih z AH. V raziskavi Lip s sodelavci (101) so

ugotovili, da so povišani nivoji FG povezani s hipertrofijo levega prekata pri bolnikih z AH.

Sechi s sodelavci (102) so ugotovili, da je bil nivo FG povezan s stopnjo okvare tarčnih organov

70

zaradi AH.

V naši raziskavi smo ugotovili, da so imeli bolniki, ki so jemali statine, minimalno višje

vrednosti FG, kar pa je bilo statistično nepomembno. Adams s sodelavci so v raziskavi (113)

ugotovili za 2% višje nivoje FG pri bolnikih, ki so jemali statine, v primerjavi z bolniki brez

statinov. V omenjeni raziskavi so imeli bolniki zdravljeni s statini nižje nivoje DD (za 9%),

nižje vrednosti CRP-ja (za 21%), nižji faktor VIII (za 3%), zato so menili, da bi lahko statini

posledično zniževali tveganje za vensko trombozo (113). Metaanaliza, ki je vključila 22

kliničnih raziskav in 2762 bolnikov, je pokazala, da fibrati v primerjavi s statini bistveno bolj

znižujejo nivo FG, še posebej bezafibrat in fenofibrat. Učinek je bil večji v skupini bolnikov,

kjer je zdravljenje trajalo več kot 12 tednov (114).


nepomembno nižje nivoje FG v primerjavi z bolniki, ki aspirina niso jemali, kar je bilo

pričakovano, saj aspirin ne znižuje FG, ker nima fibrinolitičnega učinka (49, 50). Za zniževanje

FG so v raziskavah uporabljali fibrinolitik Ancrod, ki bi lahko predstavljal novo zdravilo pri

akutni IMK, če ne bi povzročal pogostih krvavitev (50).

Ugotovili smo statistično nepomembno višje nivoje FG pri lakunarni kapi, v primerjavi z

ostalimi podvrstami ishemične možganske kapi. V raziskavi Turaj s sodelavci so ugotovili, da

so nivoji FG najvišji pri IMK zaradi ateroskleroze velikih žil (46), vendar v nekaterih drugih

raziskavah niso našli pomembne razlike v nivojih FG med različnimi podtipi IMK (36, 47).

Ugotovili smo statistično nepomembno višje nivoje FG pri težjih kapeh (ocena po NIHSS ≥ 8).

Tudi v nekaterih drugih raziskavah so ugotovili povišane nivoje FG pri bolnikih s težjimi

oblikami kapi (115), kar je bilo povezano s slabim kliničnim izhodom.

Tudi mi smo ugotovili, da je FG povezan s slabim kliničnim izhodom, ocenjenim po MRL.

Bolniki, ki so bili ocenjeni po MRL z višjimi ocenami, so imeli višje nivoje FG kot bolniki, ki

so imeli ocene od 0 do 2. Najvišje nivoje FG smo ugotovili pri bolnikih, ki so umrli. V raziskavi

Del Zoppo s sodelavci (48) so ugotovili, da ima FG prognostično vrednost. Povišana vrednost

FG pri IMK je bila kazalnik slabe prognoze (48).

4.4. RAZPRAVA: HOMOCISTEIN

Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno nižje nivoje HC v

primerjavi z bolniki, ki SB niso imeli. Tudi v raziskavi Wijekoona s sodelavci (116) so ugotovili

pri bolnikih s SB, ki niso imeli ledvične okvare, nižje vrednosti HC v primerjavi s kontrolno

skupino brez SB (116). Drugi raziskovalci so mnenja, da je nivo HC zvišan pri SB, kadar je

prisotna ateroskleroza ali ledvična okvara. Pri začetni SB so ugotovili nižje vrednosti HC, ker

je katabolizem HC pri SB pospešen, razen pri bolnikih, ki so že na inzulinu (117).

Pri bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili statistično nepomembno višje nivoje HC v

primerjavi z bolniki, ki niso imeli AH. V drugi raziskavi so ugotovili, da je visok nivo HC

povezan z AH (118). Po zdravljenje s folno kislino, ki znižuje HC, se je posledično znižal tudi

krvni tlak (118). Mehanizmi, ki naj bi bili odgovorni za povišan HC pri AH, so endotelijska

disfunkcija, znižan je dušikov oksid, žile so manj prožne, pogosta je inzulinska odpornost (118,

119).

71

V naši raziskavi smo ugotovili, da so imeli bolniki, ki so jemali statine, minimalno višje

vrednosti HC, kar pa je bilo statistično nepomembno. Tudi v drugih raziskavah so ugotovili, da

statini nimajo pomembnega vpliva na nivo HC (120, 121).

Pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, smo ugotovili statistično nepomembno višje nivoje

HC v primerjavi z bolniki, ki aspirina niso jemali, kar smo pripisali dejstvu, da so imeli bolniki

na aspirinu že predhodno več bolezni, pogosteje tudi aterosklerotično in kardioembolično kap.

Bolniki na aspirinu so bili starejši, imeli so višje nivoje DD, pogosteje je bila prisotna AH.

Bolniki na aspirinu so imeli tudi pogosteje predpisan statin (P<0,001). Poleg aspirina so lahko

vsi navedeni dejavniki vplivali na nivo HC. Raziskave kažejo, da aspirin ne znižuje HC,

znižanje je možno s folno kislino in vitaminoma B6 ter B12, ki sodelujejo kot kofaktorji pri

metabolizmu HC (122, 123).

Ugotovili smo statistično nepomembno višje nivoje HC pri lakunarni kapi, v primerjavi z

ostalimi vrstami IMK. Nekatere druge raziskave (124, 125) so pokazale, da so nivoji HC

statistično značilno povišani pri lakunarni IMK. Tudi v raziskavi Eikelboom s sodelavci (126)

so poročali o statistično značilno povišanih nivojih HC tako pri aterosklerotični kot lakunarni

kapi v primerjavi s kardioembolično kapjo in kontrolno skupino (126). Po drugi strani nekateri

poročajo o povišanih nivojih HC pri kardioembolični kapi v primerjavi z ostalimi TOAST

podtipi (127), tako da so podatki o pomenu in nivojih HC pri različnih podtipih kapi še vedno

neskladni. Potrebne bodo dodatne velike prospektivne raziskave, da bo glede tega manj

nejasnosti.

Ugotovili smo, da so nivoji HC pri težjih kapeh nekoliko višji, vendar niso dosegali statistično

pomembne razlike. V raziskavi Wu s sodelavci (128) so ugotovili pri težjih kapeh, ocenjenih z

višjo oceno po NIHSS, statistično pomembno višje nivoje HC, prav tako je bil klinični izhod

pri teh bolnikih slabši, slabša je bila tudi prognoza (128).

V naši raziskavi je bil nivo HC nekoliko, statistično nepomembno, povišan v skupini, ki je imela

klinično slabši izhod (MRL≥3), ni pa bil višji v skupini bolnikov, ki so umrli. V raziskavi

Pniewski s sodelavci (129) so poročali, da nivoji HC višji od 15 µmol/L povečajo tveganje za

slab klinični izhod po IMK. Visok plazemski nivo HC je bil neodvisen dejavnik tveganja za

slabo prognozo po preboleli IMK ter napovednik za slab klinični izhod (53). V nekaterih

raziskavah so ugotovili povezavo med povišanim nivojem HC in slabim kliničnim izhodom

(53, 54), druge pa tega niso potrdile (55, 56).

4.5. RAZPRAVA: NT-PRO-BNP

Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili nižje nivoje NT-proBNP v primerjavi z bolniki, ki

SB niso imeli. Izsledki raziskav kažejo, da sama SB ne vpliva na nivo BNP, tudi hiperglikemija

ne zviša BNP (130). SB nima vpliva na sintezo BNP v miocitih (130). Nekateri podatki kažejo,

da je nivo BNP znižan pri SB zaradi debelosti. Znano je, da se z debelostjo zniža BNP, ker je s

strani adipocitov povečan prevzem in očistek natriuretičnih peptidov, motena je tudi njihova

sinteza in sproščanje iz miocitov (131, 132). Zato je pričakovano, da dobimo pri diabetikih nižje

vrednosti BNP, predvsem pri tistih s prekomerno telesno težo (131, 132, 133).

Pri bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili statistično pomembno višje nivoje NT-proBNP v

72

primerjavi z bolniki, ki niso imeli AH. V drugih raziskavah je bil BNP povišan pri bolnikih z

AH, predvsem pri tistih s hipertrofijo levega ventrikla, ki je bil vzrok za povečano sintezo in

izločanje BNP iz miocitov (134, 135).

V naši raziskavi smo ugotovili, da so imeli bolniki, ki so jemali statine, nižje vrednosti NT-

proBNP, kar pa ni bilo statistično pomembno. Metaanaliza randomiziranih kliničnih raziskav je

pokazala, da statini znižujejo nivo BNP pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Nivo BNP bolj

znižujejo lipofilni kot hidrofilni statini (136, 137, 138).


nepomembno višje vrednosti NT-proBNP v primerjavi z bolniki, ki aspirina niso jemali, kar

smo pripisali dejstvu, da so imeli bolniki na aspirinu že predhodno več bolezni, vključno z AH,

za katero je znano, da zvišuje nivo BNP. V raziskavi Meune s sodelavci so ugotovili, da aspirin

zvišuje nivo BNP pri srčnem popuščanju, za razliko od klopidogrela, najverjetneje zaradi

učinka na metabolizem prostaglandinov (139). Zaradi inhibicije prostaglandinov, pride do

slabšega učinka s strani angiotenzinskih zaviralcev (ACE inhibitorjev) (139, 140, 141).

Ugotovili smo višje vrednosti NT-proBNP pri kardioembolični kapi, v primerjavi z ostalimi

vrstami ishemične možganske kapi. Slednje je skladno z rezultati metaanalize raziskav, ki je

vključila 2834 bolnikov in so ugotovili, da so nivoji NT-proBNP/BNP statistično značilno

povišani pri kardioembolični IMK (142), zato je visok nivo NT-proBNP/BNP zanesljiv

pokazatelj za diagnozo srčno pogojene IMK. NT-proBNP/BNP je bil povezan s

kardioembolično kapjo tudi v drugi metaanalizi raziskav, ki so jo opravili Yang s sodelavci

(143). NT-proBNP/BNP je pomemben označevalec kardioembolične IMK ter napovednik,

kateri bolniki bodo kandidati za antikoagulantno zdravljenje.

V naši raziskavi je bil nivo NT-proBNP najvišji pri kardioembolični IMK in najnižji pri IMK

zaradi bolezni malih žil.

Rezultati raziskave, so jo izpeljali Rodriguez-Yanez s sodelavci, podpirajo klinično uporabo

testiranja NT-proBNP/BNP ob sprejemu za potrditev kardioembolične IMK (144). V omenjeni

raziskavi predlagajo, da bi lahko bili nivoji NT-proBNP nad 360 pg/mL zanesljivi pokazatelji

kardioemboličnega izvora IMK (144).

Ugotovili smo, da so nivoji NT-proBNP višji pri težjih kapeh z oceno po NIHSS ≥8. Tudi v

drugih raziskavah so ugotovili statistično pomembno višje nivoje NT-proBNP/BNP pri bolnikih

s težjimi oblikami kapi, kar so ocenili klinično z NIHSS in/ali izmerili volumen kapi z MR

preiskavo (145, 146). Višji NT-proBNP je bil v omenjenih raziskavah povezan tudi s slabim

kliničnim izhodom ob odpustu (145, 146). Pri naših bolnikih z IMK smo ugotovili, da je NT-

proBNP povezan s slabim kliničnim izhodom, ki smo ga ocenili z MRL. Bolniki, ki so bili

ocenjeni po MRL z ocenami ≥ 3, so imeli višje nivoje NT-proBNP kot bolniki z ocenami od 0

do 2. Najvišje nivoje NT-proBNP smo ugotovili pri bolnikih, ki so umrli (MRL=6). Tudi v

drugih raziskavah so ugotovili pomembno višje nivoje NT-proBNP/BNP v skupini bolnikov z

IMK, pri katerih je prišlo do kliničnega poslabšanja in neugodnega kliničnega izhoda (145-

150).

73

4.6. RAZPRAVA: AGREGACIJA TROMBOCITOV

Pri bolnikih, ki so imeli SB, smo ugotovili statistično nepomembno nižje nivoje AT v primerjavi

z bolniki brez SB, kar smo pripisali dejstvu, da so bili bolniki s SB pogosteje na aspirinu. Z

raziskavami so ugotovili, da je SB povezana s povečano reaktivnostjo trombocitov (74, 151).

Dejavniki, ki neposredno prispevajo k večji reaktivnosti trombocitov, vključujejo presnovne

motnje, kot so hiperglikemija (152), hiperlipidemija (153), pomankanje inzulina (154),

oksidativni stres (155), vnetje in endotelijska disfunkcija (156). Zaradi povečane reaktivnosti

trombocitov, je pri bolnikih s SB, potrebno antiagregacijsko zdravljenje ter ustrezen nadzor

hiperglikemije (74, 151).

Pri bolnikih, ki so imeli AH, smo ugotovili nižje nivoje AT za AK v primerjavi z bolniki, ki niso

imeli AH, kar je bila posledica dejstva, da so imeli bolniki z AH pogosteje predpisan aspirin.

Ugotovitve drugih raziskav kažejo na dejstvo, da je AH povezana z večjim tveganjem za

aterotrombotično bolezen (157, 158). Med dejavniki, ki prispevajo k temu, je povečana

aktivnost trombocitov. Možni mehanizmi, ki prispevajo k aktivaciji trombocitov pri AH,

vključujejo disfunkcijo endotelija, spremenjena je nevrohumoralna aktivnost, manj je

dušikovega oksida, dodatna trombocitna aktivacija pa nastane tudi zaradi povečanih strižnih sil

pri AH (157, 158).

Pri bolnikih, ki so jemali statine, smo ugotovili nižje vrednosti AT za AK, kar je bilo posledica

dejstva, da so bolniki na statinu statistično pogosteje jemali aspirin, kar je znižalo nivoje AT za

AK. V raziskavi Sikora s sodelavci (159) so ugotovili, da zdravljenje s statini, ne glede na vrsto

statinov, znižuje z ADP sproženo AT pri bolnikih s hiperlipidemijo, brez spremljajočih bolezni.

Vendar pa statini niso vplivali na AT, sproženo s strani drugih agonistov (AK, epinefrin in

kolagen).

V naši raziskavi smo pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, ugotovili nižjo AT v

primerjavi z bolniki, ki aspirina niso jemali. Slednje je veljalo za različne agoniste: AK

(P<0,001), epinefrin (P<0,001), kolagen (P<0,001), le pri ADP ni bilo statistično pomembne

razlike (P=0,07). Aspirin ireverzibilno zavira COX-1 v trombocitih, in s tem prepreči pretvorbo

AK v prostaglandin in naprej v tromboksan, ki je močan agonist za aktivacijo trombocitov (13),

zato smo pričakovali pri bolnikih na aspirinu največji učinek na AT za AK. Delovanje aspirina

na ADP je v manjši meri izraženo, preko tromboksana, ki sprošča ADP. Direktno trombocitne

ADP receptorje P2Y12 zavirajo druga antiagregacijska zdravila: klopidogrel, prasugrel in

tikagrelor, ki se uporabljajo v klinčni praksi, predvsem pri srčnožilnih boleznih ter po

endovaskularnih posegih s stentiranjem (160, 161).

V raziskavi nismo ugotovili razlik med posameznimi podtipi IMK glede na jemanje aspirina,

razen pri kriptogeni IMK, kjer je bilo brez aspirina več bolnikov (P=0,05), pri vseh ostalih

podvrstah IMK je bilo na aspirinu statistično nepomembno več bolnikov. V raziskavi Jung s

sodelavci (162), v katero so vključili 1190 bolnikov, so ugotovili, statistično pomembne razlike

v podskupinah IMK glede na predhodno jemanje aspirina. Bolniki, ki so imeli lakunarno IMK

ali kardioembolično IMK so pogosteje jemali aspirin pred kapjo (za lakunarno kap (P<0,001)

in kardioembolično kap (P=0,05)), v primerjavi z aterosklerotično IMK (162).

Ugotovili smo tudi, da se nivoji AT povišajo pri težjih oblikah IMK z oceno po NIHSS ≥ 8.

Nivoji AT pri težjih kapeh (NIHSS ≥ 8) so bili statistično pomembno višji le za AK, za ostale

74

agoniste pa so bile vrednosti statistično nepomembno višje.

Ugotovili smo, da so imeli bolniki na aspirinu statistično nepomembno blažje kapi z nižjo

NIHSS oceno. Rezultati različnih raziskav nakazujejo na dejstvo, da povečana AT vpliva na

težo kapi. V raziskavi Kalra s sodelavci (163) so ugotovili pri bolnikih, ki so pred IMK jemali

aspirin, manj obsežne kapi, še posebej tisti, pri katerih je kap nastala zaradi ateroskleroze

velikih arterij (163). V naši raziskavi so bili bolniki na aspirinu starejši, imeli so več

kardiovaskularnih dejavnikov tveganja, pogosteje so jemali statine, kar celokupno lahko vse

vpliva na težo kapi in neugoden klinični izhod. Prav tako so imeli pogosteje kardioembolične

kapi, kar je tesno povezano s težjo obliko IMK (164). Z raziskavo, ki so jo izvedli Kim s

sodelavci (165), so ugotovili ugoden učinek antiagregacijske terapije na težo kapi pri bolnikih,

ki so utrpeli aterosklerotično IMK. Kot možen mehanizem za ugoden učinek antiagregacijske

terapije na težo kapi naj bi bila tvorba manjšega tromba in hitrejša rekanalizacija, saj 50%

tromba namreč sestavljajo trombociti (166). Tudi izsledki nekaterih drugih raziskav podpirajo

dejstvo, da jemanje aspirina pred IMK, zmanjša težo kapi (167, 168, 169). V raziskavi

Bembenek s sodelavci (170) so ugotovili, da so imeli bolniki z IMK, predhodno na aspirinu,

nižje NIHSS ocene ob sprejemu (P=0,008) in ob odpustu boljši izhod, manjša je bila tudi

znotrajbolnišnična umrljivost (170).

V raziskavi IST (International Stroke Trial), v katero je bilo vključenih 17.850 bolnikov, niso

ugotovili ugodnega učinka aspirina na težo kapi (171). Tudi v raziskavi Agayeva s sodelavci

(172) niso ugotovili ugodnega vpliva antiagregacijske terapije na težo kapi, tudi po prilagoditvi

dejavnikov, ki vplivajo na možgansko kap, kot so starost, srčnožilni dejavniki tveganja,

podvrste kapi ter interakcije zaradi drugih zdravil, ki so jih bolniki jemali. Prav tako niso

dokazali, da bi bolniki, ki so bili pred kapjo na antiagregacijski terapiji, imeli manjši volumen

akutne ishemične lezije (172). Slednje je bilo v nasprotju z rezultati raziskave Ovbiagele s

sodelavci (173), s katero so ugotovili, da imajo bolniki na antiagregacijski terapiji manjši

volumen ishemične lezije, kar so merili z DWI (angl. Diffusion Weighted Imaging) MR

preiskavo (173).

V raziskavi smo ugotovili, da je bila povišana AT povezana s slabšim kliničnim izhodom, ki

smo ga ocenili z MRL. Bolniki z MRL ocenami ≥ 3, so imeli višje nivoje AT kot bolniki z

nižjimi ocenami, kar pa ni dosegalo statistično pomembne razlike. Statistično nepomembno

višje nivoje AT smo ugotovili pri bolnikih, ki so umrli, pri AT za AK, epinefrin, kolagen, in

ADP.

Pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin, smo ugotovili statistično neznačilno boljši klinični

izhod, ocenjen z MRL le pri bolnikih z K-IMK ter A-IMK. V raziskavi Park s sodelavci (168)

so ugotovili boljši klinični izhod pri bolnikih, ki so pred kapjo jemali aspirin. V raziskavi

Karlikaya s sodelavci (174) so pri 2509 bolnikih z IMK primerjali zgodnjo umrljivost pri

bolnikih s predhodno uporabo aspirina v primerjavi z bolniki brez aspirina. Kar 20,1% bolnikov

brez aspirina je umrlo v prvih 3 tednih po kapi ter 11,5% bolnikov, ki so bili pred kapjo na

aspirinu, je umrlo v istem obdobju. Razlika v zgodnji umrljivosti med obema skupinama je bila

statistično pomembna (P=0,0008). Logistična regresijska analiza je pokazala, da je bila

neuporaba aspirina pomemben in neodvisni napovednik zgodnje umrljivosti zaradi IMK.

Dnevni nizki odmerki aspirina (100-300 mg) imajo zaščitni učinek na zmanjšanje tveganja za

zgodnjo smrt po kapi (174). Tudi v raziskavi Sanossian s sodelavci (175) so ugotovili boljši

klinični izhod pri bolnikih, ki so pred IMK jemali antiagregacijska zdravila (OR 2,105;

75

P=0,0073). V raziskavi Myint s sodelavci (176), v katero so vključili 250104 bolnikov s kapjo,

so ugotovili boljši klinični izhod pri tistih, ki so bili pred kapjo na antiagregacijskih zdravilih,

manjša je bila tudi znotrajbolnišnična umrljivost. Po drugi strani v raziskavi Zuliani s sodelavci

(177) niso ugotovili ugodnega učinka aspirina na kratkoročno umrljivost pri bolnikih, starejših

od 65 let. Povezava med jemanjem aspirina, težo kapi in kliničnim izhodom je zelo kompleksna.

Še vedno ni trdnega dokaza, da jemanje aspirina pred IMK zmanjšuje obsežnost kapi,

posledično težo kapi in klinični izhod. Pri interpretaciji rezultatov je potrebno upoštevati

podtipe kapi, pridružene bolezni in zdravila.

76

5. ZAKLJUČEK

Z multivariatno regresijsko analizo smo ugotovili, da so visoki nivoji VWF napovedniki tako

teže možganske kapi kot tudi slabega kliničnega izhoda, ne pa podvrste IMK. VWF bi lahko

služil kot prognostični napovednik kliničnega izhoda pri IMK.

Nivoji DD, FG in HC niso bili povezani s podvrsto IMK, ne s težo možganske kapi in ne s

kliničnim izhodom, zato DD, FG in HC nimajo pomembne diagnostične vrednosti za določeno

vrsto IMK ali prognostične vrednosti za klinični izhod po IMK.

Visoki nivoji NT-proBNP so bili povezani s kardioembolično IMK ter s težo možganske kapi,

ne pa tudi s slabim kliničnim izhodom, zato bi lahko NT-proBNP služil kot diagnostični

napovednik za kardioembolično ishemično kap.

Merjenje AT je koreliralo z jemanjem aspirina, kar pa ni imelo kliničnega pomena; kljub nizki

AT so bolniki utrpeli IMK. Nivoji AT niso bili napovedniki podvrste IMK, teže kapi ali slabega

kliničnega izhoda.

Z multivariatno regresijsko analizo s posplošenim linearnim modelom smo ugotovili, da so med

vsemi BKO in AT edini pomembni napovedniki:

1. kardioembolične IMK: NT-proBNP;

2. za težo kapi, ocenjeno z NIHSS: NT-proBNP in VWF:Ag;

3. za klinični izhod, ocenjen z MRL: VWF:Ag.

77

6. ODGOVORI NA ZASTAVLJEN NAMEN DELA

1. Ugotoviti želimo zgodnjo diagnostično vrednost biokemijskih označevalcev (von

Willebrandov faktor, fibrinogen, D-dimer, NT-proBNP, homocistein) pri IMK, predvsem za

razlikovanje posameznih podvrst IMK.

Nivoji VWF, DD, FG in HC niso bili povezani s podvrsto IMK, zato VWF, DD, FG in HC

nimajo pomembne diagnostične vrednosti za določeno vrsto IMK.

Visoki nivoji NT-proBNP so bili povezani s kardioembolično IMK, zato bi lahko NT-proBNP

služil kot diagnostični napovednik za kardioembolično ishemično kap.

Z multivariatno regresijsko analizo smo ugotovili, da je med vsemi BKO edini pomemben

napovednik kardioembolične IMK: NT-proBNP.

2. V raziskavi želimo ugotoviti, kateri biokemijski označevalci (von Willebrandov faktor,

fibrinogen, D-dimer, NT-proBNP, homocistein) so potencialni napovedniki prognoze pri

akutni IMK.

Z multivariatno regresijsko analizo smo ugotovili, da so visoki nivoji VWF napovedniki tako

teže možganske kapi kot tudi slabega kliničnega izhoda. VWF bi lahko služil kot prognostični

napovednik kliničnega izhoda pri AIMK.

Nivoji DD, FG in HC niso bili povezani s s težo možganske kapi in ne s kliničnim izhodom,

zato DD, FG in HC nimajo pomembne prognostične vrednosti za klinični izhod po AIMK.

Visoki nivoji NT-proBNP so bili povezani s težo možganske kapi, ne pa tudi s slabim

kliničnim izhodom.

Z multivariatno regresijsko analizo smo ugotovili, da so med vsemi BKO edini pomembni

napovedniki za težo kapi, ocenjeno z NIHSS: NT-proBNP in VWF:Ag; in za klinični izhod,

ocenjen z MRL: VWF:Ag.

3. Ugotoviti želimo, če ima v akutni fazi IMK agregacija trombocitov diagnostično in

prognostično vrednost.

Z multivariatno regresijsko analizo smo ugotovili da AT ni povezana z določenim podtipom

IMK, zato nima diagnostičnega pomena v akutni fazi IMK. Nivoji AT niso bili povezani s težo

kapi ali slabim kliničnim izhodom, zato AT nima prognostične vrednosti za napoved kliničnega

izhoda po IMK.

78

7. OMEJITVE RAZISKAVE

Omejitev raziskave predstavlja majhno število preiskovancev.

Na Oddelku za nevrološke bolezni Univerzitetnega kliničnega centra Maribor sicer vsako leto

sprejmemo okrog 650 bolnikov z ishemično možgansko kapjo, vendar smo v raziskavo vključili

samo tiste, ki so imeli akutno ishemično možgansko kap in nevrološko simptomatiko kapi, ki

je nastala znotraj 24-ih ur. Tudi laboratorijske preiskave smo opravili znotraj tega časovnega

obdobja. Želeli smo namreč ugotoviti, kateri biokemijski označevalci so najboljši napovedniki

akutne ishemične možganske kapi in bi bili torej diagnostični pokazatelji za določeno vrsto kapi

ter napovedniki teže kapi in slabega kliničnega izhoda in bi predstavljali prognostične kazalce.

Upoštevali smo veliko izključitvenih kriterijev, da na testirane laboratorijske parametre ne bi

sočasno vplivale akutne ali kronične bolezni. Tako smo izključili vse bolnike, ki so imeli znano

motnjo koagulacije ali bolezen trombocitov, znano jetrno, ledvično, maligno ali infekcijsko

obolenje, ali so jemali antikoagulantna zdravila. Veliko bolnikov je bilo izključenih, ker so že

prejeli trombolitično terapijo. Tromboliza namreč močno spremeni stanje koagulacijskih testov.

Trend v nevrologiji sicer je, da seveda čim več bolnikov dobi tovrstno zdravljenje. V raziskavo

pa teh bolnikov nismo mogli vključiti, ne samo zaradi vpliva trombolize na koagulacijske teste

temveč tudi zaradi vpliva na NIHSS in MRL. Želeli smo imeti čimbolj homogeno skupino.

Vključili smo tudi bolnike, ki smo jih lahko po prilagojenih TOAST kriterijih razvrstili v eno

od 4 skupin (kardioembolična, aterosklerotična, lakunarna in kriptogena kap). Bolnikov, ki so

imeli druge redke in jasno opredeljene vzroke za kap, nismo vključili.

79

8. LITERATURA

1. Sacco RL, Kasner SE, Broderick JP, Caplan LR, Connors JJ, Culebras A, et al. An updated

definition of stroke for the 21st century: a statement for healthcare professionals from the

American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2013;44:2064–89.

2. TIA Working Group. Transient ischemic attack--proposal for a new definition. N Engl J Med

2002;347(21):1713-6.

3. Bamford J, Sandercock P, Dennis M, Burn J, Warlow C. Classification and natural history of

clinically identifiable subtypes of cerebral infarction. Lancet 1991;337:1521–6.

4. Pittock SJ, Meldrum D, Hardiman O, Thornton J, Brennan P, Moroney JT. The Oxfordshire

Community Stroke Project classification: correlation with imaging, associated complications,

and prediction of outcome in acute ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2003;12(1):1-7.

5. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, et al. Classification

of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST.

Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993;24(1):35-41.

6. Saver JL. Clinical practice. Cryptogenic Stroke. N Engl J Med 2016;374(21):2065-74.

7. Hart RG, Diener HC, Coutts SB, Easton JD, Granger CB, O'Donnell MJ, et al. Embolic

strokes of undetermined source: the case for a new clinical construct. Lancet Neurol 2014; 13:

429–38.

8. Diener HC, Connolly S, Easton J, Smith J, Duff y C, Bruckmann M. Rationale, objectives

and design of a secondary stroke prevention study of dabigatran etexilate versus acetylsalicylic

acid in patients with embolic stroke of undetermined source (RE-SPECT-ESUS). Cerebrovasc

Dis 2014; 37: 261.

9. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of

antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk

patients. BMJ 2002;324(7329):71-86.

10. Nadarajan V, Perry RJ, Johnson J, Werring DJ. Transient ischaemic attacks: mimics and

chameleons. Pract Neurol 2014;14(1):23-31.

11. Whiteley W, Chong WL, Sengupta A, Sandercock P. Blood markers for the prognosis of

ischemic stroke: A systematic review. Stroke 2009;40:380–e389.

12. Jickling GC, Sharp FR. Blood biomarkers of ischemic stroke. Neurotherapeutics

2011;8:349–60.

13. del Zoppo GJ. The role of platelets in ischemic stroke. Neurology 1998;51(3 Suppl 3):S9-

14.

14. Furie B, Furie BC. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med 2008;359(9):938-

49.

15. Ruggeri ZM. The role of von Willebrand factor in thrombus formation. Thromb Res

2007;120(Suppl.1):S5-9.

80

16. Conlan MG, Folsom AR, Finch A, Davis CE, Sorlie P, Marcucci G, et al. Associations

of factor VIII and von Willebrand factor with age, race, sex, and risk factors for atherosclerosis.

The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Thromb Haemost 1993;70(3):380-5.

17. Reininger AJ, Heijnen HF, Schumann H, Specht HM, Schramm W, Ruggeri ZM.

Mechanism of platelet adhesion to von Willebrand factor and microparticle formation under

high shear stress. Blood 2006;107(9):3537-45.

18. Spiel AO, Gilbert JC, Jilma B. Von Willebrand Factor in Cardiovascular Disease. Focus on

Acute Coronary Syndromes. Circulation 2008; 117:1449-59.

19. Vischer UM. von Willebrand factor, endothelial dysphunction, and cardiovascular disease.

J Thromb Haemost 2006;4:1186-93.

20. Wieberdink RG, van Schie MC, Koudstaal PJ, Hofman A, Witteman JC, de Maat MP, et al.

High von Willebrand factor levels increase the risk of stroke: the Rotterdam study.

Stroke 2010;41(10):2151-6.

21. Carter AM, Catto AJ, Mansfield MW, Bamford JM, Grant PJ. Predictive variables for

mortality after acute ischemic stroke. Stroke 2007;38:1873-80.

22. Hanson E, Jood K, Karlsson S, Nilsson S, Blomstrand C, Jern C. Plasma levels of von

Willebrand factor in the etiologic subtypes of ischemic stroke. J Thromb

Haemost 2011;9(2):275-81.

23. Sonneveld MA, van Dijk AC, van den Herik EG, van Loon JE, de Lau LM, van der Lugt

A, et al. Relationship of Von Willebrand Factor with carotid artery and aortic arch calcification

in ischemic stroke patients. Atherosclerosis 2013;230(2):210-5.

24. Kraft P, Drechsler C, Gunreben I, Nieswandt B, Stoll G, Heuschmann PU, et al. Von

Willebrand factor regulation in patients with acute and chronic cerebrovascular disease: a pilot,

case-control study. PLoS One 2014;9(6):e99851.

25. De Meyer SF, Stoll G, Wagner DD, Kleinschnitz C. von Willebrand factor: an emerging

target in stroke therapy. Stroke 2012;43(2):599-606.

26. Kleinschnitz C, Pozgajova M, Pham M, Bendszus M, Nieswandt B, Stoll G. Targeting

platelets in acute experimental stroke: impact of glycoprotein Ib, VI, and IIb/IIIa blockade on

infarct size, functional outcome, and intracranial bleeding. Circulation 2007;115(17):2323-30.

27. Le Behot A, Gauberti M, Martinez De Lizarrondo S, Montagne A, Lemarchand E, Repesse

Y, et al. GpIbα-VWF blockade restores vessel patency by dissolving platelet aggregates formed

under very high shear rate in mice. Blood 2014;123(21):3354-63.

28. Momi S, Tantucci M, Van Roy M, Ulrichts H, Ricci G, Gresele P. Reperfusion of cerebral

artery thrombosis by the GPIb-VWF blockade with the Nanobody ALX-0081 reduces brain

infarct size in guinea pigs. Blood 2013;121(25):5088-97.

29. Marder V, Francis C. Plasmin degradation of cross-linked fibrin. Ann N Y Acad

Sci 1983;408:397–406.

30. Lip G, Lowe G. Fibrin D-dimer: a useful clinical marker of thrombogenesis? Clin Sci

1995;89:205–14.

81

31. Haapaniemi E, Tatlisumak T. Is D-dimer helpful in evaluating stroke patients? A systematic

review. Acta Neurol Scand 2009;119(3):141-50.

32. Kataoka S, Hirose G, Hori A, Shirakawa T, Saigan T. Activation of thrombosis and

fibrinolysis following brain infarction. J Neurol Sci 2000;181:82–8.

33. Tombul T, Atbas C, Anlar O. Hemostatic markers and platelet aggregation factors as

predictive markers for type of stroke and neurological disability following cerebral infarction. J

Clin Neurosci 2005;12:429–34.

34. Reganon E, Vila V, Martinez-Sales V, Voya A, Lago A, Alonso P, Aznar J. Association

between inflammation and hemostatic markers in atherothrombotic stroke. Thromb Res

2003;112:217–21.

35. Ageno W, Finazzi S, Steidl L, Biotti MG, Mera V, Melzi D'Eril G, et al. Plasma measurement

of D-dimer levels for the early diagnosis of ischemic stroke subtypes. Arch Intern Med

2002;162:2589–93.

36. Liu LB, Li M, Zhuo WY, Zhang YS, Xu AD. The role of hs-CRP, D-dimer and fibrinogen

in differentiating etiological subtypes of ischemic stroke. PloS One 2015 :10(2):e0118301.

37. Zi WJ, Shuai J. Plasma D-dimer levels are associated with stroke subtypes and infarction

volume in patients with acute ischemic stroke. Plos One 2014:9(1):e86465.

38. Hsu PJ, Chen CH, Yeh SJ, Tsai LK, Tang SC, Jeng JS. High Plasma D-Dimer Indicates

Unfavorable Outcome of Acute Ischemic Stroke Patients Receiving Intravenous Thrombolysis.

Cerebrovasc Dis 2016;42(1-2):117-21.

39. Barber M, Langhorne P, Rumley A, Lowe G, Stott D. Hemostatic function and progressing

ischemic stroke. Stroke 2004;35:1421–5.

40. Yang XY, Gao S, Ding J, Chen Y, Zhou XS, Wang JE. Plasma D-dimer predicts short-term

poor outcome after acute ischemic stroke. PLoS One 2014 ;9(2):e89756.

41. Lowe G. Fibrin D-dimer and cardiovascular risk. Semin Vasc Med 2005;5:387–98.

42. Emsley HC, Smith CJ, Tyrrell PJ, Hopkins SJ. Inflammation in acute ischemic stroke and

its relevance to stroke critical care. Neurocrit Care 2008;9:125-38.

43. Eidelman RS, Hennekens CH. Fibrinogen: a predictor of stroke and marker of

atherosclerosis. EurHeart J 2003;24(6): 499–500.

44. Rothwell PM, Howard SC, Power DA, Gutnikov SA, Algra A, van Gijn J, et al.

Fibrinogen concentration and risk of ischemic stroke and acute coronary events in 5113 patients

with transient ischemic attack and minor ischemic stroke. Stroke 2004;35(10):2300-5.

45. Giannopoulos S, Kosmidou M, Hatzitolios AI, Savopoulos CG, Ziakas A, Karamouzis M.

Measurements of endothelin-1, C-reactive protein and fibrinogen plasma levels in patients with

acute ischemic stroke. Neurol Res 2008;30(7):727–30.

46. Turaj W, Słowik A, Pułyk R, Adamski M, Szczudlik A. Comparison of plasma

concentrations of fibrinogen in patients with ischemic stroke due to large vessel disease and

small vessel disease. NeurolNeurochir Pol 2006;40(4):297–301.

82

47. Vibo R, Kõrv J, Roose M, Kampus P, Muda P, Zilmer K, et al. Acute phase proteins and

oxidised lowdensity lipoprotein in association with ischemic stroke subtype, severity and

outcome. Free Radic Res2007;41(3): 282–87.

48. del Zoppo GJ, Levy DE, Wasiewski WW, Pancioli AM, Demchuk AM, Trammel J, et al.

Hyperfibrinogenemia and functional outcome from acute ischemic stroke.

Stroke 2009;40(5):1687-91.

49. Hao Z, Liu M, Counsell C, Wardlaw JM, Lin S, Zhao X. Fibrinogen depleting agents for

acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2012;(3):CD000091.

50. Sherman DG, Atkinson RP, Chippendale T, Levin KA, Ng K, Futrell N, et al. Intravenous

ancrod for treatment of acute ischemic stroke: the STAT study: a randomized controlled trial.

Stroke Treatment with Ancrod Trial. JAMA 2000;283(18):2395–403.

51. Guthikonda S, Haynes WG. Homocysteine: role and implications in atherosclerosis. Curr

Atheroscler Rep 2006;8(2):100-6.

52. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on

causality from a meta-analysis. BMJ 2002;325(7374):1202.

53. Zhong C, Lv L, Liu C, Zhao L, Zhou M, Sun W, et al. High homocysteine and blood

pressure related to poor outcome of acute ischemia stroke in Chinese population. PLoS

One 2014;9(9):e107498.

54. Wu X-Q, Ding J, Ge A-Y, Liu F-F, Wang X, Fan W. Acute phase homocysteine related to

severity and outcome of atherothrombotic stroke. European journal of internal medicine

2013;24: 362–7.

55. Kalita J, Kumar G, Bansal V, Misra UK. Relationship of homocysteine with other risk

factors and outcome of ischemic stroke. Clinical neurology and neurosurgery 2009;111:364-7.

56. Perini F, Galloni E, Bolgan I, Bader G, Ruffini R, Arzenton E et al. Elevated plasma

homocysteine in acute stroke was not associated with severity and outcome: stronger

association with small artery disease.Neurological Sciences 2005;26:310–8.

57. Tsuruda T, Boerigatter G, Huntley BK, Noser JA, Cataliotti A. BNP is produced in cardiac

fibroblasts and induces matrix metalloproteinases. Circ Res 2002;91:1127–34.

58. de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular

disease. Lancet 2003;362:316–22.

59. Ray P, Delerme S, Jourdain P, Chenevier-Gobeaux C. Differential diagnosis of acute

dyspnea: the value of B natriuretic peptides in the emergency department. QJM 2008;

101(11):831-43.

60. Silvet H, Young-Xu Y, Walleigh D, Ravid S. Brain natriuretic peptide is elevated in

outpatients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2003;92(9):1124-7.

61. Inoue S, Murakami Y, Sano K, Katoh H, Shimada T. Atrium as a source of brain natriuretic

polypeptide in patients with atrial fibrillation. J Card Fail 2000;6(2):92-6.

62. Vinch CS, Rashkin J, Logsetty G, Tighe DA, Hill JC, Meyer TE, et al. Brain natriuretic

peptide levels fall rapidly after cardioversion of atrial fibrillation to sinus rhythm.

83

Cardiology 2004;102(4):188-93.

63. Giannakoulas G, Hatzitolios A, Karvounis H, Koliakos G, Charitandi A, Dimitroulas T, et

al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels are elevated in patients with acute ischemic

stroke. Angiology 2005;56:723–30.

64. Fonseca AC, Matias JS, Pinho e Melo T, Falcão F, Canhão P, Ferro JM. N-terminal probrain

natriuretic peptide as a biomarker of cardioembolic stroke. Int J Stroke 2011;6:398–403.

65. Seino Y, Ogawa A, Yamashita T, Fukushima M, Ogata K, Fukumoto H, et al. Application

of NT-proBNP and BNP measurements in cardiac care: a more discerning marker for the

detection and evaluation of heart failure. Eur J Heart Fail 2004; 6: 295–300.

66. Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, Kelder JC, Ruven HJ, Bal ET, et al. Comparison

of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent

implantation. JAMA 2010;303(8):754-62.

67. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, Johnston M, Yi Q, Yusuf S. Aspirin-resistant thromboxane

biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at

high risk for cardiovascular events. Circulation 2002;105(14):1650-5.

68. Schwammenthal Y, Tsabari R, Shenkman B, Schwartz R, Matetzky S, Lubetsky A et al.

Aspirin responsiveness in acute brain ischaemia: association with stroke severity and clinical

outcome. Cerebrovasc Dis 2008;25:355-61.

69. Coignion C, Poli M, Sagnier S, Freyburger G, Renou P, Debruxelles S, et al. Interest

of Antiplatelet Drug Testing after an Acute Ischemic Stroke. Eur Neurol 2015;74(3-4):135-9.

70. Fateh-Moghadam S, Htun P, Tomandl B, Sander D, Stellos K, Geisler T, et al.

Hyperresponsiveness of platelets in ischemic stroke. Thromb Haemost 2007;97(6):974-8.

71. Niu PP, Guo ZN, Jin H, Xing YQ, Yang Y. Antiplatelet regimens in the long-term

secondary prevention of transient ischaemic attack and ischaemic stroke: an updated network

meta-analysis. BMJ Open 2016;6(3):e009013.

72. Lago A, Parkhutik V, Tembl JI, Vallés J, Santos MT, Moscardó A. Assessment of platelet

function in acute ischemic stroke patients previously treated with aspirin. J Stroke Cerebrovasc

Dis 2014;23(10):2794-9.

73. Fateh-Moghadam S, Plöckinger U, Cabeza N, Htun P, Reuter T, Ersel S, et al. Prevalence

of aspirin resistance in patients with type 2 diabetes. Acta Diabetol 2005;42(2):99-103.

74. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, Ramírez C, Sabaté M, Jimenez-Quevedo P,

et al. Platelet function profiles in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease on

combined aspirin and clopidogrel treatment. Diabetes 2005;54(8):2430-5.

75. Abaci A, Caliskan M, Bayram F, Yilmaz Y, Cetin M, Unal A, et al. A new definition of

aspirin non-responsiveness by platelet function analyzer-100 and its predictors.

Platelets 2006;17(1):7-13.

76. Bordeaux BC, Qayyum R, Yanek LR, Vaidya D, Becker LC, Faraday N, et al. Effect of

obesity on platelet reactivity and response to low-dose aspirin. Prev Cardiol 2010;13(2):56-62.

77. Würtz M, Grove EL, Kristensen SD, Hvas AM. The antiplatelet effect of aspirin is reduced

84

by proton pump inhibitors in patients with coronary artery disease. Heart 2010;96(5):368-71.

78. Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation:

Virchow's triad revisited. Lancet 2009;373(9658):155-66.

79. Ozben S, Ozben B, Tanrikulu AM, Ozer F, Ozben T. Aspirin resistance in patients with acute

ischemic stroke. J Neurol 2011 Nov;258(11):1979-86.

80. Alberts MJ. Platelet function testing for aspirin resistance is reasonable to do: yes! Stroke

2010;41(10):2400-1.

81. Lim ST, Coughlan CA, Murphy SJ, Fernandez-Cadenas I, Montaner J, Thijs V, et al. Platelet

function testing in transient ischaemic attack and ischaemic stroke: A comprehensive systematic

review of the literature. Platelets 2015;26(5):402-12.

82. Eikelboom JW, Emery J, Hankey GJ. The use of platelet function assays may help to

determine appropriate antiplatelet treatment options in a patient with recurrent stroke on baby

aspirin: against. Stroke 2010;41(10):2398-9.

83. The National Institutes of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.

Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. NEJM 1995;333:1581–7.

84. Frankel MR, Morgenstern LB, Kwiatkowski T, Lu M, Tilley BC, Broderick JP, et al.

"Predicting prognosis after stroke: a placebo group analysis from the National Institute of

Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Trial".Neurology 2000;55:952–9.

85. Mishra NK, Lyden P, Grotta JC, Lees KR. Thrombolysis Is Associated With Consistent

Functional Improvement Across Baseline Stroke Severity: A Comparison of Outcomes in

Patients From the Virtual International Stroke Trials Archive (VISTA). Stroke 2010;41(6):

2612–7.

86. Woo D, Broderick JP, Kothari RU, Lu M, Brott T, Lyden PD, et al. Does the National

Institutes of Health Stroke Scale favor left hemisphere strokes? Stroke 1999;30:2355–9.

87. Adams H, Davis P, Leira EC, Chang KC, Bendixen BH, Clarke WR, et al. Baseline NIH

Stroke Scale score strongly predicts outcome after stroke - A report of the Trial of Org 10172

in Acute Stroke Treatment (TOAST). Neurology 1999;53(1):126–31.

88. Fischer U, Arnold M, Nedeltchev K, Brekenfeld C, Ballinari P, Remonda L, et al. NIHSS

score and arteriographic findings in acute ischemic stroke. Stroke 2005;36(10):2121-5.

89. Wilson JT, Hareendran A, Grant M, Baird T, Schulz UG, Muir KW, et al. Improving the

assessment of outcomes in stroke: use of a structured interview to assign grades on the modified

Rankin Scale. Stroke 2002;33(9):2243-6.

90. Zareba W, Pancio G, Moss AJ, Kalaria VG, Marder VJ, Weiss HJ, et al. Increased level of

von Willebrand factor is significantly and independently associated with diabetes in

postinfarction patients. THROMBO Investigators. Thromb Haemost 2001;86(3):791-9.

91. Saboor M, Moinuddin, Ajmal M, Ilyas S. Functional status of vascular endothelium

in diabetes mellitus. J Ayub Med Coll Abbottabad 2014;26(2):239-43.

85

92. Felmeden DC, Spencer CG, Belgore FM, Blann AD, Beevers DG, Lip GY. Endothelial

damage and angiogenesis in hypertensive patients: relationship to cardiovascular risk factors

and risk factor management. Am J Hypertens 2003;16(1):11-20.

93. Felmeden DC, Spencer CG, Chung NA, Belgore FM, Blann AD, Beevers DG, et al.

Relation of thrombogenesis in systemic hypertension to angiogenesis and endothelial

damage/dysfunction (a substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial

[ASCOT]). Am J Cardiol 2003;92(4):400-5.

94. Sahebkar A, Serban C, Ursinus S, Mikhailidis DP, Undas A, Lip GY, et al. Lipid and Blood

Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. The impact of statin therapy on plasma

levels of von Willebrand factor antigen. Systematic review and meta-analysis of randomised

placebo-controlled trials. Thromb Haemost 2015;115(3).

95. Arslan Y, Yoldaş TK, Zorlu Y. Interaction between vWF levels and aspirin resistance in

ischemic stroke patients. Transl Stroke Res 2013;4(5):484-7.

96. Licata G, Tuttolomondo A, Di Raimondo D, Corrao S, Di Sciacca R, Pinto A. Immuno-

inflammatory activation in acute cardio-embolic strokes in comparison with other subtypes of

ischaemic stroke. Thromb Haemost 2009;101(5):929-37.

97. Samai A, Monlezun D, Shaban A, George A, Dowell L, Kruse-Jarres R, et al. Von

Willebrand factor drives the association between elevated factor VIII and poor outcomes in

patients with ischemic stroke. Stroke 2014;45(9):2789-91.

98. Bath PM, Blann A, Smith N, Butterworth RJ. Von Willebrand factor, P-selectin and

fibrinogen levels in patients with acute ischaemic and haemorrhagic stroke, and their

relationship with stroke sub-type and functional outcome. Platelets 1998;9:155–9.

99. Nwose EU, Richards RS, Jelinek HF, Kerr PG. D-dimer identifies stages in the progression

of diabetes mellitus from family history of diabetes to cardiovascular complications.

Pathology 2007;39(2):252-7.

100. Coban E, Ozdoğan M, Akçit F. Levels of plasma fibrinogen and D-dimer in subjects with

white-coat hypertension. J Hum Hypertens 2004;18(4):291-2.

101. Lip GY, Blann AD, Jones AF, Lip PL, Beevers DG. Relation of endothelium,

thrombogenesis, and hemorheology in systemic hypertension to ethnicity and left ventricular

hypertrophy. Am J Cardiol 1997;80(12):1566-71.

102. Sechi LA, Zingaro L, Catena C, Casaccio D, De Marchi S. Relationship of fibrinogen

levels and hemostatic abnormalities with organ damage in hypertension. Hypertension

2000;36(6): 978–85.

103. Sahebkar A, Serban C, Mikhailidis DP, Undas A, Lip GY, Muntner P, et al. Lipid and

Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. Association between statin use

and plasma D-dimer levels. A systematic review and meta-analysis of randomised controlled

trials. Thromb Haemost 2015;114(3):546-57.

104. Lip GY, Lip PL, Zarifis J, Watson RD, Bareford D, Lowe GD, et al. Fibrin D-dimer and

beta-thromboglobulin as markers of thrombogenesis and platelet activation in atrial fibrillation.

Effects of introducing ultra-low-dose warfarin and aspirin. Circulation 1996;94(3):425-31.

86

105. Lowe GD, Rumley A. Use of fibrinogen and fibrin D-dimer in prediction of arterial

thrombotic events. Thromb Haemost 1999;82(2):667-72.

106. Hirano K, Takashima S, Dougu N, Taguchi Y, Nukui T, Konishi H, et al. Study of

hemostatic biomarkers in acute ischemic stroke by clinical subtype. J Stroke Cerebrovasc Dis

2012;21(5):404-10.

107. Isenegger J, Meier N, Lämmle B, Alberio L, Fischer U, Nedeltchev K, et al. D-

dimers predict stroke subtype when assessed early. Cerebrovasc Dis 2010;29(1):82-6.

108. Manning WJ, Weintraub RM, Waksmonski CA, Haering JM, Rooney PS, Maslow AD, et

al. Accuracy of transesophageal echocardiography for identifying left atrial thrombi. A

prospective, intraoperative study. Ann Intern Med 1995;123(11):817-22.

109. Urbach H, Hartmann A, Pohl C, Omran H, Wilhelm K, Flacke S, et al. Local intra-arterial

thrombolysis in the carotid territory: does recanalization depend on the thromboembolus type?

Neuroradiology 2002;44(8):695-9.

110. Fisher M, Francis R. Altered coagulation in cerebral ischemia: platelet, thrombin, and

plasmin activity. Arch Neurol 1990;(47):1075-9.

111. Berge E, Friis P, Sandset PM. Hemostatic activation in acute ischemic stroke. Thromb

Res 2001;101(2):13-21.

112. Coban E, Sari R, Ozdogan M, Akcit F. Levels of plasma fibrinogen and d-dimer in patients

with impaired fasting glucose. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113(1):35-7.

113. Adams NB, Lutsey PL, Folsom AR, Herrington DH, Sibley CT, Zakai NA, et al.

Statin therapy and levels of hemostatic factors in a healthy population: the Multi-Ethnic Study

of Atherosclerosis. J Thromb Haemost 2013;11(6):1078-84.

114. Sahebkar A, Serban MC, Mikhailidis DP, Toth PP, Muntner P, Ursoniu S, et al. Lipid and

Blood Pressure Meta-analysis Collaboration (LBPMC) Group. Head-to-head comparison

of statins versus fibrates in reducing plasma fibrinogen concentrations: A systematic review

and meta-analysis. Pharmacol Res 2016;103:236-52.

115. Di Napoli M, Papa F. Should neurologists measure fibrinogen concentrations? J Neurol

Sci 2006;246:5–9.

116. Wijekoon EP, Brosnan ME, Brosnan JT. Homocysteine metabolism in diabetes. Biochem

Soc Trans 2007;35(Pt5):1175-9.

117. Schalinske KL. Interrelationship between diabetes and homocysteine metabolism:

hormonal regulation of cystathionine beta-synthase. Nutr Rev 2003;61(4):136-8.

118. van Guldener C, Nanayakkara PW, Stehouwer CD. Homocysteine and blood pressure.

Curr Hypertens Rep 2003;5(1):26-31.

119. Tayama J, Munakata M, Yoshinaga K, Toyota T. Higher plasma homocysteine concetration

is associated with more advanced systemic arterial stiffness and greater blood pressure response

to stress in hypertensive patients. Hypertens Res 2006;29(6):403-9.

87

120. MacMahon M, Kirkpatrick C, Cummings CE, Clayton A, Robinson PJ, Tomiak RH et al.

A pilot study with simvastatin and folic acid/vitamin B12 in preparation for the Study of the

Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Nutr

Metab Cardiovasc Dis 2000;10:195–203.

121. Dierkes J, Luley C, Westphal S. Effect of lipid-lowering and anti-hypertensive drugs on

plasma homocysteine levels. Vasc Health Risk Manag 2007;3(1):99–108.

122. Cacciapuoti F. Lowering homocysteine levels may prevent cardiovascular impairments?

Possible therapeutic behaviors. Blood Coagul Fibrinolysis 2012;23(8):677-9.

123. Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, Schirmer H, Tverdal A, Ph.D., Steigen T, et

al. Homocysteine lowering for the prevention of cardiovascular events after acute myocardial

infarction. N Engl J Med 2006;354:1578-88.

124. Khan U, Crossley C, Kalra L, Rudd A, Wolfe CD, Collinson P, et al. Homocysteine and its

relationship to stroke subtypes in a UK black population: the south London ethnicity and stroke

study. Stroke 2008;39:2943–9.

125. Sasaki T, Watanabe M, Nagai Y, Hoshi T, Takasawa M, Nukata M, et al. Association of

plasma homocysteine concentration with atherosclerotic carotid plaques and lacunar

infarction. Stroke 2002;33:1493–6.

126. Eikelboom JW, Hankey GJ, Anand SS, Lofthouse E, Staples N, Baker RI. Association

between high homocyst(e)ine and ischemic stroke due to large- and small-artery disease but not

other etiologic subtypes of ischemic stroke. Stroke 2000;31:1069–75.

127. Ashjazadeh N, Fathi M, Shariat A. Evaluation of Homocysteine Level as a Risk Factor

among Patients with Ischemic Stroke and Its Subtypes. Iran J Med Sci 2013;38(3):233–9.

128. Wu XQ, Ding J, Ge AY, Liu FF, Wang X, Fan W. Acute phase homocysteine related to

severity and outcome of atherothrombotic stroke. Eur J Intern Med 2013;24(4):362-7.

129. Pniewski Ja, Chodakowska-Zebrowska M, Wozniak R, Stêpieñ K, Stafiej A. Plasma

homocysteine level and the course of ischemic stroke. Acta neurobiologiae experimentalis

2002;63:127–30.

130. Fang ZY, Schull-Meade R, Leano R, Mottram PM, Prins JB, Marwick TH. Screening for

heart disease in diabetic subjects. Am Heart J 2005;149(2):349-54.

131. Wang TJ, Larson MG, Levy D. Impact of obesity on plasma natriuretic peptide levels

Circulation 2004;109:594-600.

132. Mehra MR, Uber PA, Park MH. Obesity and suppressed B-type natriuretic peptide levels

in heart failure J Am. Coll. Cardiol 2004;43:1590-5.

133. Madamanci C, Alhosaini H, Sumida A, Runge MS. Obesity and natriuretic peptides, BNP

and NT-proBNP: mechanisms and diagnostic implications for heart failure. Int J Cardiol

2014;176(3):611-7.

134. Takeda T, Kohno M. Brain natriuretic peptide in hypertension. Hypertens Res

88

1995;18(4):259-66.

135. Uusimaa P, Tokola H, Ylitalo A, Vuolteenaho O, Ruskoaho H, Risteli J, et al. Anglo-

Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators. Plasma B-type natriuretic peptide reflects

left ventricular hypertrophy and diastolic function in hypertension. Int J Cardiol

2004;97(2):251-6.

136. Bonsu KO, Reidpath DD, Kadirvelu A. Effects of Statin Treatment on Inflammation and

Cardiac Function in Heart Failure: An Adjusted Indirect Comparison Meta-Analysis of

Randomized Trials. Cardiovasc Ther 2015;33(6):338-46.

137. Bonsu KO, Reidpath DD, Kadirvelu A. Lipophilic Statin Versus Rosuvastatin

(Hydrophilic) Treatment for Heart Failure: a Meta-Analysis and Adjusted Indirect Comparison

of Randomised Trials. Cardiovasc Drugs Ther 2016;30(2):177-88.

138. Bonsu KO, Owusu IK, Buabeng KO, Reidpath DD, Kadirvelu A. Review of novel

therapeutic targets for improving heart failure treatment based on experimental and clinical

studies.Ther Clin Risk Manag 2016;12:887-906.

139. Meune C, Wahbi K, Fulla Y, Cohen-Solal A, Duboc D, Mahé I, et al. Effects of aspirin and

clopidogrel on plasma brain natriuretic peptide in patients with heart failure receiving ACE

inhibitors. Eur J Heart Fail 2007;9(2):197-201.

140. Meune C, Mahé I, Mourad JJ, Cohen-Solal A, Levy B, Kevorkian JP, et al. Aspirin alters

arterial function in patients with chronic heart failure treated with ACE inhibitors: a dose-

mediated deleterious effect. Eur J Heart Fail 2003;5(3):271-9.

141. Jug B, Sebestjen M, Sabovic M, Keber I. Clopidogrel is associated with a lesser increase

in NT-proBNP when compared to aspirin in patients with ischemic heart failure. J Card Fail

2006;12:446e51.

142. Llombart V, Antolin-Fontes A, Bustamante A, Giralt D, Rost NS, Furie K, et al. B-type

natriuretic peptides help in cardioembolic stroke diagnosis: pooled data meta-analysis.

Stroke 2015;46(5):1187-95.

143. Yang HL, Lin YP, Long Y, Ma QL, Zhou C. Predicting cardioembolic stroke with the B-

type natriuretic peptide test: a systematic review and meta-analysis. J Stroke Cerebrovasc

Dis 2014;23(7):1882-9.

144. Rodríguez-Yáñez M, Sobrino T, Blanco M, de la Ossa NP, Brea D, Rodríguez-González

R, et al. High serum levels of pro-brain natriuretic peptide (pro BNP) identify cardioembolic

origin in undetermined stroke. Dis Markers 2009;26(4):189-95.

145. Lee SJ, Lee DG, Lim DS, Hong S, Park JS. Difference in the prognostic significance of

N-terminal pro-B-type natriuretic peptide between cardioembolic and noncardioembolic

ischemic strokes. Dis Markers 2015;2015:597570.

146. Kim SH, Lee JY, Park SH, Jang HC, Lim EJ, Chang SJ, et al. Plasma B-type natriuretic

peptide level in patients with acute cerebral infarction according to infarction subtype and

infarction volume. Int J Med Sci 2013;10(1):103-9.

89

147. Chaudhuri JR, Sharma VK, Mridula KR, Balaraju B, Bandaru VC. Association of plasma

brain natriuretic peptide levels in acute ischemic stroke subtypes and outcome. J Stroke

Cerebrovasc Dis 2015;24(2):485-91.

148. Maruyama K, Shiga T, Iijima M, Moriya S, Mizuno S, Toi S, et al. Brain natriuretic

peptide in acute ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2014;23(5):967-72.

149. Chen X, Zhan X, Chen M, Lei H, Wang Y, Wei D, et al. The prognostic value of combined

NT-pro-BNP levels and NIHSS scores in patients with acute ischemic stroke. Intern Med

2012;51(20):2887-92.

150. Shibazaki K, Kimura K, Okada Y, Iguchi Y, Uemura J, Terasawa Y, et al. Plasma brain

natriuretic peptide as an independent predictor of in-hospital mortality after acute ischemic

stroke. Intern Med 2009;48(18):1601-6.

151. Schneider DJ. Factors Contributing to Increased Platelet Reactivity in People With

Diabetes. Diabetes Care 2009;32(4):525–7.

152. Vaidyula VR, Boden G, Rao AK. Platelet and monocyte activation by hyperglycemia and

hyperinsulinemia in healthy subjects. Platelets 2006;17(8):577-85.

153. Pedreño J, Hurt-Camejo E, Wiklund O, Badimón L, Masana L. Platelet function in patients

with familial hypertriglyceridemia: evidence that platelet reactivity is modulated by

apolipoprotein E content of very-low-density lipoprotein particles. Metabolism

2000;49(7):942-9.

154. Westerbacka J, Yki-Järvinen H, Turpeinen A, Rissanen A, Vehkavaara S, Syrjälä M, et al.

Inhibition of platelet-collagen interaction: an in vivo action of insulin abolished by insulin

resistance in obesity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22(1):167-72.

155. Freedman JE. Oxidative stress and platelets. Arterioscler Thromb Vasc Biol

2008;28(3):11-6.

156. Schäfer A, Bauersachs J. Endothelial dysfunction, impaired endogenous platelet inhibition

and platelet activation in diabetes and atherosclerosis. Curr Vasc Pharmacol 2008;6(1):52-60.

157. Gkaliagkousi E, Passacquale G, Douma S, Zamboulis C, Ferro A. Platelet activation in

essential hypertension: implications for antiplatelet treatment. Am J Hypertens 2010;23(3):229-

36.

158. Moss MB, Siquera MA, Mann GE, Brunini TM, Mendes-Ribeiro AC. Platelet aggregation

in arterial hypertension: is there a nitric oxide-urea connection? Clin Exp Pharmacol Physiol

2010;37(2):167-72.

159. Sikora J, Kostka B, Marczyk I, Krajewska U, Chałubiński M, Broncel M. Effect of statins

on platelet function in patients with hyperlipidemia. Arch Med Sci 2013;9(4):622-8.

160. Wijeyeratne YD, Heptinstall S. Anti-platelet therapy: ADP receptor antagonists. Br J Clin

Pharmacol 2011;72(4):647-57.

161. Warner TD, Nylander S, Whatling C. Anti-platelet therapy: cyclo-oxigenase inhibition and

the use of aspirinwith particular regard to dual anti-platelet therapy. Br J Clin Pharmacol

2011;72(4):619-33.

90

162. Jung JM, Cha J, Choi J, Eun MY, Seo WK, Oh K, et al. Prestroke Antiplatelet Agents in

First-Time Ischemic Stroke Are Related to Subtypes. Eur Neurol 2016;75(1-2):89-95.

163. Kalra L, Perez I, Smithard DG, Sulch D. Does previous use of aspirin affect outcome in

ischemic stroke? Am J Med 2000;108:205–9.

164. Grau AJ, Weimar C, Buggle F, Heinrich A, Goertler M, Neumaier S, et al. Risk factors,

outcome, and treatment in subtypes of ischemic stroke: the German Stroke Data Bank. Stroke

2001;32:2559-66.

165. Kim WJ, Ko Y, Yang MH, Im SH, Park JH, Lee J, et al. Differential effect of previous

antiplatelet use on stroke severity according to stroke mechanism. Stroke 2010;41:1200-04.

166. Awtry EH, Loscalzo J. Aspirin. Circulation 2000;101:1206-18.

167. Jung JM, Choi J, Eun MY, Seo WK, Cho KH, Yu S, et al. Prestroke antiplatelet agents in

first-ever ischemic stroke: clinical effects. Neurology 2015;84(11):1080-9.

168. Park JM, Kang K, Cho YJ, Hong KS, Lee KB, Park TH, et al. CRCS-5 Investigators.

Comparative Effectiveness of Prestroke Aspirin on Stroke Severity and Outcome. Ann

Neurol 2016;79(4):560-8.

169. Nelson S, Cloonan L, Kanakis AS, Fitzpatrick KM, Shideler KI, Perilla AS, et al.

Antecedent Aspirin Use Is Associated with Less Severe Symptoms on Admission for Ischemic

Stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2016;S1052-3057(16)30151-3.

170. Bembenek JP, Niewada M, Karlinski M, Czlonkowska A. Effect of prestroke antiplatelets

use on first-ever ischaemic stroke severity and early outcome. Int J Clin Pract 2016;70(6):477-

81.

171. Ricci S, Lewis S, Sandercock P. IST Collaborative Group. Previous use of aspirin and

baseline stroke severity: an analysis of 17,850 patients in the International StrokeTrial.

Stroke 2006;37(7):1737-40.

172. Agayeva N, Topcuoglu MA, Arsava EM. The Interplay between Stroke Severity,

Antiplatelet Use, and Aspirin Resistance in Ischemic Stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis

2016;25(2):397-403.

173. Ovbiagele B, Buck BH, Liebeskind DS, Starkman S, Bang OY, Ali LK, et al. Prior

antiplatelet use and infarct volume in ischemic stroke. J Neurol Sci 2008;264:140-4.

174. Karlikaya G, Varlbas F, Demirkaya M, Orken C, Tireli H. Does prior aspirin use reduce

stroke mortality? Neurologist 2006;12(5):263-7.

175. Sanossian N, Saver JL, Rajajee V, Selco SL, Kim D, Razinia T, et al. Premorbid antiplatelet

use and ischemic stroke outcomes. Neurology 2006;66(3):319-23.

176. Myint PK, Hellkamp AS, Fonarow GC, Reeves MJ, Schwamm LH, Schulte PJ, et al. Prior

Antitrombotic Use Is Associated With Favorable Mortality and Functional Outcomes in Acute

Ischemic Stroke. Stroke 2016;47(8):2066-74.

177. Zuliani G, Galvani M, Bonetti F, Prandini S, Magon S, Gasperin B, et al. Prior antiplatelet

drug use and short-term mortality in older patients with acute ischemic stroke (AIS). Arch

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=CRCS-5%20Investigators%5BCorporate%20Author%5D

91

Gerontol Geriatr 2012;54(1):214-7.

92

9. PRILOGE

9.1. PRILOGA 1. ČLANEK KOT DEL DOKTORSKE DISERTACIJE

MENIH, Marija, KRIŽMARIĆ, Miljenko, HOJS-FABJAN, Tanja. Clinical role of von

Willenbrand factor in acute ischemic stroke. Wiener Klinische Wochenschrift, ISSN 0043-

5325, 2017, vol. , no. , str. [1-6]. https://link.springer.com/article/10.1007/s00508-017-1200-4,

doi: 10.1007/s00508-017-1200-4. [COBISS.SI-ID 5970239], [JCR, SNIP]

https://link.springer.com/article/10.1007/s00508-017-1200-4

http://dx.doi.org/10.1007/s00508-017-1200-4

http://cobiss.izum.si/scripts/cobiss?command=DISPLAY&base=COBIB&RID=5970239

http://www.cobiss.si/scripts/cobiss?command=SEARCH&base=jcr&select=(sc=0043-5325+and+PY=2015)

http://www.cobiss.si/scripts/cobiss?command=SEARCH&base=snip&select=(sc=0043-5325+and+PY=2015)

93

94

95

96

97

98

99

9.2. PRILOGA 2. ŽIVLJENJEPIS

Osebni podatki

E-pošta: [email protected]

Datum in kraj rojstva: 01. 01. 1969, Slovenj Gradec

Državljanstvo: slovensko

Izobrazba, zaposlitev

1995 - 2017 zaposlena v Univerzitetnem kliničnem centru Maribor

01. 10. 2006 vpisala doktorski študij na Medicinski fakulteti v Mariboru

24. 07. 2006 zagovor magistrske naloge z naslovom: Ultrasonografske značilnosti karotidnih

arterij in dejavniki tveganja za možgansko kap pri bolnikih pred operacijo na odprtem srcu

2002 - 2006 podiplomski magistrski študij na Medicinski fakulteti v Ljubljani

07. 02. 2003 opravila specialistični izpit iz nevrologije

1998 - 2003 specializacija iz nevrologije

29. 12. 1994 diplomirala na Medicinski fakulteti v Ljubljani

1988 - 1994 študij medicine na Medicinski fakulteti v Ljubljani

1984 - 1988 Srednja naravoslovno - matematična šola v Velenju

Članki in predavanja

Zbrani v podatkovni bazi Cobiss

mailto:[email protected]

100

9.3. PRILOGA 3. ZAHVALA

Mentorici prof. dr. Tanji Hojs-Fabjan, dr. med. se zahvaljujem za strokovno pomoč pri

načrtovanju in izvedbi doktorske naloge. Prav tako se zahvaljujem medicinskim sestram

Oddelka za nevrološke bolezni za odvzem krvi za laboratorijske preiskave. Za pomoč pri opisu

laboratorijskih metod se zahvaljujem Mariji Šega, specialistki medicinske biokemije ter

Evgeniji Modrič, specialistki medicinske biokemije. Pri statistični analizi podatkov sta mi

pomagala izr. prof. dr. Miljenko Križmarić, univ. dipl. inž. el. ter dr. Estera Žalik, univ. dipl.

psih. Obema se zahvaljujem za strokovno pomoč. Zahvaljujem se preiskovancem, ki so

sodelovali v raziskavi. Zahvala tudi družini, ki mi je stala ob strani.

101

9.4. PRILOGA 4. IZJAVA DOKTORSKEGA KADIDATA

UNIVERZA V MARIBORU

MEDICINSKA FAKULTETA

IZJAVA DOKTORSKEGA KANDIDATA

Podpisana Marija Menih, z vpisno številko 30803665,

izjavljam,

da je doktorska disertacija z naslovom Klinična uporabnost biokemijskih označevalcev in

testa agregacije trombocitov pri ishemični možganski kapi

- rezultat lastnega raziskovalnega dela,

- da predložena disertacija v celoti ali v delih ni bila predložena za pridobitev kakršnekoli

izobrazbe po študijskem programu druge fakultete ali univerze,

- da so rezultati korektno navedeni in

- da nisem kršila avtorskih pravic in intelektualne lastnine drugih.

Podpis doktorskega kandidata:

Documents

KLINIČNA UPORABNOST BIOKEMIJSKIH OZNAČEVALCEV IN … · IMK ishemična možganska kap K-IMK kardioembolična ishemična možganska kap L-IMK lakunarna IMK MR magnetna resonanca