Knochen beim Knochen beim MyelomMyelomWie kann man KnochenbrWie kann man Knochenbrüüchen chen

vorbeugen ?vorbeugen ?

Chefarzt Dr. med. Dr. rer. nat. Heinz A. DürkKlinik für Hämatologie/Onkologie/ImmunologieSt. Marien-Hospital Hamm gGmbH 23. Januar 2010

Symptomatik bei Diagnosestellung 2005Symptomatik bei Diagnosestellung 2005B. B. DurieDurie Sydney 2005Sydney 2005

KNOCHENSCHMERZEN, FRAKTUREN etc.: 30%

ROUTINE UNTERSUCHUNG 25%*

ERHÖHTES SERUM-/URIN-PROTEIN 15%

ANÄMIE/FATIGUE 15%

INFEKTIONEN 3%

NIERENINSUFFIZIENZ 2%

sonstige 10%

* IMF: Myeloma Interactive 2003/2004/2005Dürk September 2009

Dürk September 2009

nn MM--GradientGradient im Serum im Serum ±± UrinUrin plusplus**nn MonoklonaleMonoklonale PlasmazellenPlasmazellen imim KnochenmarkKnochenmark und/und/oderoder

- Klonales Plasmozytom

Plus >= 1 Plus >= 1 derder folgendenfolgenden KriterienKriterien::-- CC SerumkalziumSerumkalzium > 0,25 > 0,25 mmol/lmmol/l (1mg/dl) (1mg/dl) derder Norm Norm oderoder >2,75 >2,75 mmol/lmmol/l-- RR Niereninsuffizienz (Niereninsuffizienz (KreaKrea > 2 mg/dl)> 2 mg/dl)-- AA AnAnäämie mie HbHb < 10 g/dl< 10 g/dl oder 2g/dl unterhalb der Normoder 2g/dl unterhalb der Norm-- BB OsteolysenOsteolysen ±± Osteoporose mit Kompressionsfrakturen oder > 30 % Osteoporose mit Kompressionsfrakturen oder > 30 %

KMKM--InfiltrationInfiltration-- oder:oder: symptomatische symptomatische HyperviscositHyperviscositäätt, , AmyloidoseAmyloidose, ,

rezidivierenderezidivierende Infektionen (> 2 Episoden in 12 Monaten)Infektionen (> 2 Episoden in 12 Monaten)

** -- BeiBei fehlendemfehlendem MM--Gradient: Gradient: pathologischerpathologischer freierfreier LeichtkettenquotientLeichtkettenquotient-- beibei asekretorischemasekretorischem MyelomMyelom: > = 10 % : > = 10 % klonaleklonale PlasmazellenPlasmazellen-- P. P. mitmit ““MM und MM und gesichertergesicherter AmyloidoseAmyloidose (LCDD):(LCDD):

P. P. mitmit histologischhistologisch gesichertergesicherter AmyloidoseAmyloidose oderoder LCDD: > = 30 % LCDD: > = 30 % klonaleklonalePlasmazellenPlasmazellen und/und/oderoder OsteolysenOsteolysen

SymptomatischesSymptomatisches Multiples Multiples MyelomMyelom: : Diagnostische KriterienDiagnostische Kriterien

WHO classification of WHO classification of tumourstumours of of haematopoietichaematopoietic and lymphoid tissues. IARC; 2008and lymphoid tissues. IARC; 2008

HHääufigkeitsverteilungufigkeitsverteilungderder SkelettmaniSkelettmani--festationenfestationen des des MultiplenMultiplen MyelomsMyeloms

Skeletal survey in Skeletal survey in advanced multiple advanced multiple myeloma:myeloma:British Journal of British Journal of HaematologyHaematology, , 1999, 1999, 106106, 35, 35±±39 39 rradiographic adiographic versus MR imaging versus MR imaging surveysurvey

SkelettaleSkelettale Komplikationen Komplikationen ((SRESRE´́ss))

Operative Stabilisierung

Pathologische Fraktur

Kompression des Myelons

Radiotherapieder Schmerzen

1. www.hopkins-arthritis.org: Metastatic bone disease2. Wheeless´ Textbook of orthopedics. 20073. Hidgeon et al. Am Fam Physician (2006) 74:1873-80

Melton LJ 3rd, et al. J Bone Miner Res. 2005;20:487-493

FrakturinzidenzFrakturinzidenz beibei MyelompatientenMyelompatienten

§ Retrospektive Kohortenstudie: 168 Myelompatienten

§ Ca. 20% mit pathologischen Frakturen beiDiagnosestellung

– 1-Jahres-Rate pathologischer Frakturen: 40%

– Trotz klinischer Überwachung steigt die Frakturratekontinuierlich

– Ca. 60% der Patienten erleiden im Krankheitsverlauf einepathologische Fraktur

§ Patienten mit Frakturen haben ein 20% erhöhtes Risiko zusterben

Original Original DurieDurie/Salmon /Salmon StadienStadien (A) und das (A) und das DurieDurie/Salmon PLUS Staging System (B) /Salmon PLUS Staging System (B)

Kriterium Myelom Zellmasse: Neue Methoden:[Milliarde/m²] NMR ± FDG-PET

600 Mrd./m² MGUS Normalbefund

Stadium II: Multiples Myelom Weder Stadium I noch II 600-1200 Mrd./m² Stadium I A

(smoldering/indolent)Stadium III: > 1200 Mrd./m²

Geringrd . diffuse Infiltration

5-20 fok. LäsionenMittelgrd. diffuse Infiltration

Stad. III A/B Ausgeprägte diffuse ErkrankungKrea < 2 mg/dlKeine extramedull. ErkrankungKrea ≥ 2 mg/dl oder extramedull. Erkrankung

A : Original System B : PLUS System

Klassifikation PLUS

Stadium I:

Isoliertes Plasmozytom ± limitierte Ausdehnung

Hb >10 g/dlCa normal oder <10.5 mg/dlRö: Normalbef. /1 KnochenherdM-Protein: IgG <5.0; IgA <3.0 g/dl Urine <4 g/24 h

Stadium I B

Stadium II A/B

Hb 8,5 g/dl

Ca >12 mg/dlRö: multiple OsteolysenM-Protein: IgG >7.0; IgA >5.0 g/dlUrine >12 g/24 h

A: Krea < 2 mg/dlB: Krea ≥ 2 mg/dl

A

B

Subklassifikation A oder B

RRööntgenaufnahmentgenaufnahme des des SchSchäädelsdels

Multiple Multiple OsteolysenOsteolysen((SchrotschussschSchrotschussschäädeldel))

MRI MRI imim VergleichVergleichzurzur RRööntgenntgen--diagnostikdiagnostik imimzeitlichenzeitlichen VerlaufVerlauf

Walker, R. et al. J Walker, R. et al. J ClinClin OncolOncol; 25:1121; 25:1121--1128 (2007)1128 (2007)

Prognose in AbhPrognose in Abhäängigkeit des MRIngigkeit des MRI--BefundesBefundes

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Walker, R. et al. J Clin Oncol; 25:1121-1128 2007

Gesamtüberleben in Abhängigkeit der Zahlfokalen Läsionen im MRI

KlinischeKlinische KonsequenzenKonsequenzen derdertumorinduziertentumorinduzierten KnochenlKnochenlääsionensionen

nn PathologischePathologische FrakturenFrakturen-- NonNon--vertebralvertebral-- WirbelkWirbelköörperkompressionrperkompression

nn MyelonkompressionMyelonkompressionnn ChirurgischeChirurgische InterventionenInterventionennn HyperkalzHyperkalzäämiemienn KnochenschmerzenKnochenschmerzennn AnalgetischeAnalgetische TherapieTherapienn LebensqualitLebensqualitäättnn ÜÜberlebenberleben

Skelettereignisse(Skeletal-related events)

nn RadiotherapieRadiotherapie

nn RadioisotopeRadioisotopenn Operative Operative TherapieTherapie

-- Vertebroplastie/KVertebroplastie/Kyphoplastieyphoplastie

nn AnalgesieAnalgesienn BisphosphonateBisphosphonate

↓ Knochen schmerzen

↓ Neurologische Komplikationen durchMyelonkompression

↓ Knochenschmerzen

↓ Heilung pathologischer Frakturen

↓ Neurologic complications from spinal cord compression

↑ Stability

↓ Knochen pain

↓ Knochen pain

↓ Knochen pain

↓ Incidence of SREs

BehandlungsoptionenBehandlungsoptionen beibei SRESRE´́ss

NeueNeue TherapieansTherapieansäätzetzein in derder BehandlungBehandlung vonvon

SkelettereignissenSkelettereignissen

Kyphoplastie/VertebroplastieKyphoplastie/Vertebroplastie

TumorTumor--induzierteinduzierte VKFsVKFs: : BallonBallon KyphoplastieKyphoplastie

Punktion§ Präziser minimal

invasiver Zugang in den Wirbelkörper

§ Arbeitskanal

Ballon Insufflation§ Frakturreduktion

§ Knochenstabilisierung

§ Deckplattenaufrichtung

Entfernung§ Definierte

Insufflationshöhle

§ Einbringung von Knochenzement

TumorTumor--induzierteinduzierte VKFsVKFs: : VertebroplastieVertebroplastie

Fourney DR, et al. J Neurosurg. 2003;98(1 suppl):21-30. Reproduced with permission from the American Association of Neurological Surgeons.

VertebroplastieVertebroplastie

• Indikation streng stellen, nicht alle Patienten

sind geeignet

• Nicht bei drohendem Querschnitt anwenden

• Nicht bei schwerer diffuser Knochenzerstörung

anwenden

• Gefahr des Übertrittes von Zement in

den Spinalkanal

• Wenig invasiv

• Anschließende Bestrahlung erwägen

BehandlungBehandlung und und PrPrääventionvention vonvonSkelettereignissenSkelettereignissen

BisphosphonateBisphosphonate

Terpos, E. et al. Ann Oncol 2009 20:1303-1317

Interaktion von Plasma- mit Stromazellen des Knochenmarks (BMSCs) führt zur Überproduktion

von Osteoklasten-aktivierenden Zytokinen

Bilezikian J. N Engl J Med 2006;355:2278-2281

Struktur der Bisphosphonate (Panel A) und derAminobisphosphonate (Panel B)

Bisphosphonate: Struktur und relative Wirkungsstärkeder Osteoklasten-Inhibition.

Drake M T et al. Mayo Clin Proc. 2008;83:1032-1045© 2008 Mayo Foundation for Medical Education and Research

Grundstruktur der Grundstruktur der BisphosphonateBisphosphonate

R2 ChainR1 Chain

PO3H2

C

Osteoclast PO3H2

Wirkung oraler Wirkung oraler BisphosphonateBisphosphonate auf die auf die HHääufigkeit ufigkeit osteoporotischerosteoporotischer FrakturenFrakturen

Zoledronat (Aclasta): bewirkt in allen ossären Strukturen eine signifikante Reduktion des Frakturrisikos (NEJM (2007) 357:1799-1809

Prostate

Solid tumors

Lung cancer

RCC

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0Relatives Risiko für SRE

Breast

ZoledronatZoledronat und und RisikoRisiko ffüürr SREsSREs beibeisolidensoliden TumorenTumoren

36% .002

31% .003

32% .016

58% .010

41% .019

Risk Reduction P Value

Risikoreduktion ZOL Risikoreduktion Plazebo

Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-332. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621. Lipton A, et al. Cancer. 2003;98:962-969.

DoppelblindDoppelblind StudienStudien mitmit BPsBPs beimbeim MM MM

BisphosphonateBisphosphonate

NebenwirkungenNebenwirkungen

OsteonekroseOsteonekrose des Oberkiefersdes Oberkiefers

Typischer klinischer Typischer klinischer Aspekt eines Aspekt eines freiliegenden freiliegenden Kieferknochens im linken Kieferknochens im linken OberkieferseitenzahngebiOberkieferseitenzahngebiet.et.

AnamnestischAnamnestisch Zustand Zustand nach Spontanverlust stark nach Spontanverlust stark gelockerter Zgelockerter Zäähne hne (chronische Parodontitis (chronische Parodontitis marginalismarginalis profundaprofunda).).

ProphylaxeProphylaxe von von OsteonekrosenOsteonekrosenBisphosphonatBisphosphonat--LangzeittherapieLangzeittherapie

nn Evaluation des Evaluation des individuellenindividuellen RisikoprofilsRisikoprofilsnn BeratungBeratung und und AufklAufkläärungrung üüberber das das RisikoRisiko derder

KiefernekroseKiefernekrosenn SanierungSanierung alleraller potenziellerpotenzieller InfektionsherdeInfektionsherdenn SanierungSanierung derder erhaltungswerhaltungswüürdigenrdigen ZZäähnehne und und

IntensivierungIntensivierung konventionellerkonventioneller MundhygieneMundhygiene--mamaßßnahmennahmen

nn AusschlussAusschluss von von DruckstellenDruckstellen beibei ProthesentrProthesenträägerngernnn EngmaschigeEngmaschige zahnzahnäärztlicherztliche KontrollenKontrollen

PrPrääventionvention unterunter laufenderlaufenderBisphosphonatBisphosphonat -- TherapieTherapie

nn Falls Falls OperationenOperationen erforderlicherforderlich: :

EingriffeEingriffe grundsgrundsäätzlichtzlich durchdurch eineneinen MKGMKG--ChirurgenChirurgenoderoder ZahnarztZahnarzt mitmit entsprechendementsprechendemTTäätigkeitsschwerpunkttigkeitsschwerpunkt unterunter folgendenfolgenden KautelenKautelen::

-- mmööglichstglichst atraumatischeatraumatische OperationstechnikOperationstechnik

-- keinekeine SekundSekundäärheilungenrheilungen, , wiewie beibei dentoalveoldentoalveoläärenrenEingriffenEingriffen sonstsonst hhääufigufig üüblichblich ((ZahnextraktionenZahnextraktionen!!)!!)

-- systematischesystematische antiinfektiveantiinfektive TherapieTherapie bisbis zumzum AbschlussAbschlussderder primprimäärenren WundheilungWundheilung ((NahtentfernungNahtentfernung).).

Empfehlungen zur Therapie bei Empfehlungen zur Therapie bei NiereninsuffizienzNiereninsuffizienz

nn Alle Patienten mAlle Patienten müüssen gut hydriert seinssen gut hydriert seinnn Infusionszeit beachten:Infusionszeit beachten:

-- bei Niereninsuffizienz Infusionszeit bei Niereninsuffizienz Infusionszeit verlverläängernngern

-- Dosisanpassung bei NiereninsuffizienzDosisanpassung bei Niereninsuffizienz

Empfehlungen zur Therapie bei Empfehlungen zur Therapie bei NiereninsuffizienzNiereninsuffizienz

European Myeloma Network ;Annals of Oncology (2009) 20: 1303–1317

TherapieempfehlungenTherapieempfehlungen

Wer ?Wer ?nnAlle Patienten mit Alle Patienten mit OsteolysenOsteolysen; ; nnPatienten mit Patienten mit OsteopenieOsteopenie oderodernnOsteoporose nach KnochendichtemessungOsteoporose nach KnochendichtemessungnnPatienten mit ChemotherapiePatienten mit ChemotherapieWie lange ?Wie lange ?nn2 Jahre2 JahrennÜÜberprberprüüfung der Notwendigkeit nach 1 Jahrfung der Notwendigkeit nach 1 JahrnnWiederaufnahme der Therapie bei erneuter KrankheitsaktivitWiederaufnahme der Therapie bei erneuter Krankheitsaktivitäättnn(Mayo (Mayo GuidelineGuideline ))

-- Ende der Therapie bei CR,Ende der Therapie bei CR,-- IntervallverlIntervallverläängerung bei stabiler Remission auf 3 Monatengerung bei stabiler Remission auf 3 Monate

European Myeloma Network ;Annals of Oncology (2009) 20: 1303–1317

1 4 8 11 14 21 1 8 15 22Tag

13 Tage Pause

KonsolidierungMMY3013

Stammzelltransplantation im Rahmen der Erstlinientherapie

kein Progress

Velcade Velcade Velcade

Studie mit Velcade

für ältere Patienten

61 - 75 Jahre

MMY3012

Studie mit Vorinostat in Kombination

mit Bortezomib

Studie mit Velcade

für jüngere Patienten

18 - 60 Jahre

Velcade Velcade VelcadeVelcade Velcade

Tag

Pause

rezidiviert oder refraktärMK-0683-088MK-0683-095

doppelblinde Studie mit Vorinostat oder Plazebo inKombination mit Bortezomib

Alter ≥ 18 Jahre

Vortherapien 1-3

nicht Bortezomib-refraktär

Alter ≥ 18 Jahre

Vortherapien mind. 2(inkl. IMiD / Thalidomid o. Lenalidomid)

Bortezomib-refraktär:kein Ansprechen oder Progression

innerhalb von 60 Tagen

Vorinostat/(Plazebo) Tag 1-14

Therapie-StudienM u l t i p l e s M y e l o m

DankeDanke ffüürrdie die AufmerksamkeitAufmerksamkeit