Abteilung für Anästhesiologie & Operative

Intensivmedizin

AG Klinische Neurowissenschaften

Experimental & Clinical Research Center (ECRC)

Campus Berlin-Buch

Charité – Universitätsmedizin Berlin

Prof. Dr. med. Georg Winterer

Kognitive Defizite bei Älteren Patienten nach Längeren Operationen

Postoperative Cognitive Disorders„He’s never been the same since his operation.“

Bedford PD, Lancet 1955

J. Silverstein, Anesthesiology, (2008)

E.W. Ely et al., JAMA 291, 1753 (2004).

C. Lepouse et al., Br. J Anaesth 96, 747 (2006).

T. G. Monk et al., Anesthesiology 108, 18 (2008).

F.Radtke et al., Minerva Anesthesiol. (2010)

Delir im Aufwachraum

Prä-operativ OP Aufwachraum Intensivstation/

Periphere StationNach Entlassung

PostoperativeKognitive Dysfunktion

(POCD)

~8% 10 - 82% 6 - 41%

Postoperatives Delir (POD)

• Delir im Aufwachraum Emergence Delirium - Minuten

• Postoperatives Delir Postoperative Delirium (POD) - Stunden, Tage

• Postoperative Kognitive Dysfunktion - Wochen, Monate, Jahre

Postoperative Cognitive Dysfunction (POCD)

Kontinuum ostoperativer Kognitiver Störungen

Das postoperative Delir (POD)

• Organfunktions-störung des Gehirns

• Inzidenz: 10-60%

www.gfx-sector.de/

Definition nach DSM-5:

Akute Veränderung / Fluktuation des mentalen Status

Aufmerksamkeits-störung

KognitiveBeeinträch-

tigung

Veränderte Bewusst-seinslage

+

oder

APA, American Psychiatric Association, 5th 2013

Nach ICD-10:Häufig begleitet von: DesorientiertheitWahnHalluzinationen

Postoperative Kognitive Dysfunktion (POCD)

Postoperative

Kognitive

Dysfunktion

POCD

Häufig persistierende eingeschränkte sensorischen

und kognitiven Funktionen (Gedächtnis,

Konzentration, Aufmerksamkeit u.a.)

mit reduzierter Fähigkeit zur Alltagsbewältigung

Chronisch

Gelenkprothese 5-14%Bin Abd Razak et al. J Arthroplasty, 2015

Hüftoperationen 35-65%Kalisvaart et al JAGS, 2005

Konttinen e al Acta Anaesthesiol Scand, 2006

Herchirurgie 3-72%

Koster et al. Thorac Surg, 2008

Marcantonio et al JAGS, 2001

Sockalingam et al. J Card Surg, 2005

Saczynski et al. NEJM, 2012

Behandlung auf Intensivstation 19-82%Lütz et al. Crit Care Med, 2010

Ely et al. JAMA, 2004

Martin et al. Anaesth Intensiv, 2005

Dubois et al. Intensive Care Med, 2001

POD Inzidenzen Häufigkeit des Auftretens bei unterschiedlichen Operativen Eingriffen

Ca. 42% der 22 häufigsten OPs werden bei älteren Patienten (> 65 Jahre) durchgeführt (DeStatis Daten, Statistisches Bundesamt 2016).

POD/POCD sind bei älteren Patienten häufiger (ca. 2/3 aller Fälle mit POD/POCD).

Postoperative Kognitive Störungen sind häufig

Gesundheitsberichterstattung des Bundes 06.03.2017

Die Inzidenzen von POD und POCD sind auf der Basis publizierter Daten geschätzt.

Kosten entstehen u.a. durch verlängerten Krankenhausaufenthalt, Höherstufung des

Pflegegrades etc.

Die Versorgung von Patienten mit post-operative Delirium (und persistierendem kognitiven

Abbau) verursacht in den USA Kosten von mehr als $150 Milliarden pro Jahr* **

Unter Berücksichtigung der unterschiedllichen Bevölkerungsgröße und Kosten im

Gesundheitssystem ergeben sich geschätzte Kosten in einer Größenordnung von EUR 30

Milliarden in Deutschland***

Die volkswirtschaftliche Kosten sind enorm

*Leslie et al J Am Geriatr Soc 2011**Inouye et al Am J Med 1999***Modell-basierte Schätzung des von der Europäischen Union geförderten BioCog Consortium (Publikation in Vorbereitung)

Langzeitfolgen nach POD in geriatrischen Patienten

Langzeitfolgen:

Verschlechterung in der täglichen Funktionalität

Höherer Pflegebedarf

Keine Rückkehr ins häusliche Umfeld

n = 227 frail (gebrechliche) Patienten, 11,5% PODDelirpatienten nach 3 Monaten:

• ADL-Funktionalität (OR: 2.65, 95% CI: 1.02–6.88)• Pfegestufe (OR: 2.45, 95% CI: 1.02–5.87)

• Rückkehr in Selbstständigkeit (OR: 0.18 (0.07–0.49)

Hempenius et al., Plos One, 2016; 11(2): e0143364

Ist ein höheres Lebensalter ein Risiko?

Pisani MA et al., Arch Intern Med 2007;167:1629-34

Van Rompaey B et al., Crit Care 2009;13:R77

Risikofaktoren: • Vorbestehendes kognitives Defizit

• Frailty (Gebrechlichkeit)

Vorbestehendes kognitives DefizitZusammenhang Frailty (Gebrechlichkeit) &

Delir

Jung P et. al., J Thorac Cardiovasc Surg. 2015

Verloo et al., Clin Interv Aging. 2016 Jan 18;

Postoperative Kognitive Störungen

Einige dieser Faktoren gelten auch als Risikofaktoren für (Alzheimer)

Demenz

Weitere vermutete Risikofaktoren assoziiert mit POD/POCD

- Niedriger Bildungsstand (niedrige kognitive Reservekapazität)

- Multimorbidität (Mehrere Vorerkrankungen)

- Chronische Inflammation (Entzündung)

- Metabolisches Syndrom (Störung Fettstoffwechsel, (Prä-)Diabetes)

- kardiovaskuläre Erkrankungen

- Neuropsychiatrische Störungen (Depression, Alkohol/Nikotin etc.)

- Außmaß des chirurgischen Eingriffs (aseptische Entzündungsreaktion)

- Medikation (z.B. anticholinerg, Sedativa, Anästesie)

Deiner & Silverstein Br JAnaesth 2009 103 Suppl 1:141-46

MMSE: Mini-Mental-Status-Test

MMSE

< 27 Punkte: leichte kognitive Störung< 23 Punkte: Beginnende Demenz

Inouye S. K. et al., Alzheimer's & Dementia, 2016

Postoperatives Delir & Kognitive Leistungsfähigkeit im Verlauf bei älteren Patienten

Prä-operativ identische kognitive Leistungsfähigkeit Prä-operativ unterschiedliche kognitive Leistungsfähigkeit

Kognitive Trajektorie nach Delir: Dauer des Delirs

Saczynski JS et al., N Engl J Med 2012;367:30-39

N=225 surgical patients with CABG or valve replacment

46% developed delirium

Pandharipande PP et al., N Engl J Med 2013;369:1306-16

N=821 adult patients with respiratory failure or shock

in medical or surgical ICU

74% with delirium (CAM-ICU)

Können wir das Risiko post-operativer kognitiver Störungen beeinflussen?

Prädisponierende Faktoren Präzipitierende Faktoren

Inouye et al., NEJM, 1999; 340(9): 669-676

Schiemann et al., Curr Opin Crit Care, 2011; 17(2):131-140

Basisfaktoren

Behandlungs-assoziierte Faktoren

Psychologische Faktoren:Angst, Stress, Schmerz

Soziale Faktoren:Isolation, Deprivation

Umwelteinflüsse:Lärm, Licht

Iatrogene Faktoren

Nicht-pharmakologische Ansätze

Tagsüber: Stimulation Nachts: Schlafförderung

Frühmobilisation

Frühe enterale Ernährung

Kognitive Stimulation

Reorientierung

Lärmreduktion

Lichtreduktion

Angebot von Ohrstöpseln und Schlafbrillen

Nächtliche Beschränkung auf notwendige Maßnahmen

Tageslicht

Immer: Übersedierung vermeiden, auf die Behandlungsumgebung achten

DAS-Taskforce 2015, Ger Med Science, 2015

Vermeiden kognitiver Störungen durch patientenorientiertes, interdisziplinäres Vorgehen

Angehörige

Während der Rekonvaleszenz ist die Präsenz von Angehörigen hilfreich

Emotionaler Halt Rückkehr in die Außenwelt

(Orientierung)

Radtke, Spies et al., BJA 2013

• Delir Inzidenz war geringer bei prozessierter EEG (BIS) gesteuerter Narkose.

16,5 % vs. 21,9 % (p=0.035)

• Multivariate Analyse: „tiefe Narkosezeit“ (BIS < 20) unabhängiger Prädiktor für

Delir (p=0.005; OR 1.028; 95%CI 1.008-1.047), aber nicht für POCD

Neuromonitoring während des Operativen Eingriffs

Steuerung der Tiefe der Narkose durch Überwachung der Hirnfunktion mit EEG

N = 1277

Chan M. et al J Neurosurg Anesthesiol 25; 33:42, 2013

Neuromonitoring während der OP Günstiger Einfluss auf POD und POCD

BIS unblinded BIS blinded P-Wert

BIS-Wert (mean) 53 (48-57) 36 (31-49) p < 0.05

MAC-value 0,57 ± 0,29 0,93 ± 0,34 p < 0.05

Delir 15,6 % 24,1 % p < 0.05

POCD (3 mo) 10,2 % 14,7 % p < 0.05

(N=921)

BioCog: Biomarker Development for PostoperativeCognitive Impairment in the Elderly

Biomarker Entwicklung für postoperative kognitive Störungen bei Älteren Personen

Prof. Dr. med. Georg WintererBioCog Konsortium Koordinator

BioCog Konsortium

Förderungsdauer: 02/2014 – 01/2019

Förderung: 7,5 Million €

80% Europäische Union

10% BIG (Berlin Institut für Gesundheitsforschung)

10% Private Partner des Konsortiums

Ziele des BioCog Konsortium:

Primäres Ziel: Personalisierte Biomarker-basierte Prädiktion von POD/POCD

Sekundäre Ziele:

- Besseres Verständnis der Pathomechanismen

- Identifizierung möglicher therapeutischer Interventionen

(pharmakologisch, nicht-pharmakologisch)

Warum Individualisierte Risiko Prädiktion?Geplanter Chirurgischer Eingriff: Kosten-Nutzen Analyse

Hüftgelenksersatz – Ein Beispiel aus dem Alltag

Der häufigste Grund für Hüftgelenksersatz ist die (schmerzhafte) Gelenkentzündung

Mögliche Nutzen (nach chirurgischem Eingriff):

- Schmerzfreiheit- Schmerzmittel (Analgetika) nicht mehr notwendig- Bessere Mobilität im Alltag

Mögliche Kosten (für den Patienten):

- Medizinische Komplikationen im Behandlungsverlauf (einschließlich Tot)- Persistierende postoperative funktionelle Einschränkungen (z.B. Beinlängenverkürzung) - Persistent postoperative kognitive Defizite (Demenz), Reha nicht mehr möglich

Mögliche Kosten (für die Gesellschaft/Familie):

- Kosten des chirurgischen Eingriffs- Versorgung/Pflege der Betroffenen (mit kognitiven Störungen) ist teuer

Hip replacement surgery denied to thousands each year,despite NHS guidelines Sarah Knapton, Science Editor, 27 April 2016

Behandlungspräferenzen: Belastung und Ergebnis der Behandlung

Fried et al N Engl J Med 2002

Behandlungspräferenzen

in N = 226 älteren Patienten

mit limitierter Lebenserwartung

(z.B. wegen Krebserkrankung)

Belastung der Behandlung = Invasivität, Länge des Krankenhausaufenthaltes etc.

Ergebnis der Behandlung = Wahrscheinlichkeit (Tot, funktionelle/kognitive Einbußen)

Persönliche Entscheidung!

Du willst dein Risiko kennen

„Dosis sola venenum facit" (deutsch: "Allein die Dosis machts, daß ein Ding kein Gift sei.")

Paracelsus, Dritte Defensio, 1538.

Risikoabschätzung: die Quantifizierung des Risikos ist entscheidend!!!!

Präoperative Risikoprädiktion bei geplanten chirurgischen Eingriffen

Individuelles Risikoprofil basierend auf prädisponierenden (predisposing) und verschlimmernden (precipitating) Faktoren Basierend auf Risikoprofil: Entscheidung für/gegen chirurgischen Eingriff, Auswahl möglicher Prävention/Behandlung

Derzeit kein Algorithmus für eine individuelle Riskoprädiktion verfügbar

BioCog Patienteneinschlüsse N = 1033 (Berlin und Utrecht)

2274screened 1033

included in total

100drop outs

272loss to F/U

661T3 (3-months) visit completed

286 747 5272included screenedincluded

Controls (both sites)

N=114 in total Erster Patient: 11/2014

Letzter Patient: 06/2017

Alter der Patienten: 65-92 Jahre

Weltweit mit Abstand größte Studie zu POD/POCDGrößter Konkurrent: Harvard Medical School (USA)

BioCog Kohortenstudie

Prä- und postoperativ erfolgten umfangreiche Untersuchungen (klinisch, Labor, NeuropsychologischeTestung, Bildgebung des Gehirns (MRT), -Omics (Genetisch, Genxpression)

Biobanking

Biorepositorium

Biobanking am Max-Delbrück Center Berlin for Molecular Medicine unter Verwendung

existierender Infrastruktur (Nationale Kohortenstudie: CentraXX Databank)

POD/POCD: Aufbau einer europäischen Biobank!!!

MRI Imaging

32-Channel

BrainCap MR

EEG/ERP

Partnership in Product Development

Continuous EEG-Recording

during MR-Scan. Sampling: 5000Hz

Siemens Magnetom Trio

EPI Sequence:

33 Slices (3mm)

TR = 2000ms

fMRI

Additional Monitoring: Electrodermal Activity (EDA), ECG, RR, SO2

- Resting State fMRI/EEG (simultaneous acquisition)- Structural MRI- Dedicated T2 High-Resolution Hippocampus Sequence- Diffusion Tensor Imaging (DTI)- Perfusion MRI- T2-weighted (FLAIR)

BCAN Berlin/Utrecht Neuroradiologie

XNAT - Imaging Neuroinformatics Platform

MolecularData

Data Management System

Software Core functions:

- Importing- Archiving- QC (quality control) - Processing- Distributingof Imaging Data and related Data

Integration of multimodal data sets:Neuroimaging, Clinical, Neuropsych, Molecular

Multivariate Prädiktion (POD und POCD)

Klassische Algorithmen (Stepwise Linear Regression Analysis)

Moderne Algorithmen (Künstliche Intelligenz): Maschinen Lernen (Support Vector Machines, Künstliche Neuronale Netze)

Public-Private Partnership (PPP)

Forschung & Entwicklung: Work in Progess

Multivariate Prädiktion (POD/POCD)

Iterative Modell Bildung des Multivariaten Prädiktors (Stepwise Regression Analyses and Support Vector Machines)

Entwicklung: BioCog App (Application Software)

Web-basierte Application Software (App) wird aktuell programmiert zur Benutzung des Expertensystem in XNAT

Das Web-basierte BioCog App/Medizinshce Experten System wird von primär von Ärzten genutzt werden*

Das BioCog App/Medizinische Expert wird CE zertifiziert (Standalone Class IIa Medical Device, in Europe)**

FDA Zulassung in USA**

The Liznensierung des App/Medizinischen Experten System in Europa und USA (2019/2020)

*Eine vereinfachte Version wird für die Bevölkerung über das Internet verfügbar sein (Screening Tool)

**according to the valid quality standard determinations of the EU-Medical Device Regulation and the FDA (Federal Drug Administration). The expert system is expected to be classified as a class II software (EU-MDR 2017/745 Annex VIII rule 11 and 21 CFR § 868.5630, respectively).

The New BioCog App

Die Zukunft: Big Data & Selbst-lernende Maschinen

Sobald das Experten System/app in der klinischen Routine angewendet wird, wird die

Datenbasis kontinuierlich wachsen (big data).

Mit jedem neuen Datensatz wird die individuelle Prädiktion verbessert werden (optimization

of the expert system by self-learning).

Das nutzt nicht nur den Patienten, sondern wird auch uns einen Wettbewerbsvorteil z.B.

gegenüber US-amerikanischen Konkurrenten verschaffen. Der wichtigste Konkurrent

(Harvard) liegt > 5 Jahre hinter uns in der Entwicklung.

A Beta-version des Expert Systems/app wird Ende 2019 zur Testung für ausgewählte

Nutzer zur Verfügung gestellt. Markteinführung ist geplant für 2021.

Thank you for your attention!

Biotech Park Berlin-Buch (Germany)

Boston – Kendall Square (MA, USA)

Biomarker Solutions GmbHCEO G. Winterer

President G. Winterer

www.pi-pharmaimage@gmail.com

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Biotech Park Berlin-Buch (Germany)

Boston – Kendall Square (MA, USA)

Biomarker Solutions GmbHCEO G. Winterer

President G. Wintererwww.pi-pharmaimage.com

Prof. Georg WintererKoordinator – BioCog Konsortium

www.biocog.eu

LeiterForschungsgruppe: Klinische Neurowissenschaften

Experimental and Clinical Research Center (ECRC) Campus Berlin-Buch

Abteilung für Anästhesiologie & Operative IntensivmedizinCharité – Universitätsmedizin Belrin