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Kolorektales Karzinom
Jahresrückblick 2009
Prof. V. Heinemann
Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum Großhadern
Ludwig-Maximilians Universität München
Trial Accrual
Period
# pts % pts
≥70 yrs
Experimental
treatment arm†
% stage
III‡
MOSAIC 1998-01 2246 14 FOLFOX4 60
NSABP C-07 2000-02 2434 16 FLOX 71
CALGB 89803 1999-01 1263 24 IFL 98
PETACC-3 2000-02 3186 13 FOLFIRI 71
NSABP C-06 1997-99 1557 23 Uracil/tegafur 53
X-ACT 1998-01 1983 20 Capecitabine 100
† Compared to control arm of intravenous 5-flourouracil (IV 5-FU) and
leucovorin (LV)
‡ Remaining patients were stage II or unknown
ACCENT: altersabhängiger Therapieerfolg6 Studien zur adjuvanten Therapie des Kolon-CA
McClearly NJ, et al. ASCO 2009
Altersabhängiger Nutzen der ChemotherapieForest-Plots zum Gesamtüberleben
0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2
Hazard Ratio
Age < 70
Age >= 70
Oxaliplatin
Oral
Irinotecan
Overall
McClearly NJ, et al. ASCO 2009
S3-Leitlinie: Update adjuvante Therapie
Schmiegel et al. Dtsch Ärzteblatt 2009
Stadium Empfehlung RegimeHintergrund-
Studien
I keine - -
II ohne RF kann Fluoropyrimidin QUASAR
II mit RF sollte Fluoropyrimidin MOSAIC
III soll FOLFOX MOSAIC
Alter >70 sollte FluoropyrimidinNSABP C-08 PETACC-8, ACCENT
Oxaliplatin nur nach strenger Abwägung
Risikofaktoren: pT4, Obstruktion, Perforation, Notfalloperation, (Gefäßinvasion)
PETACC-3 Studie:FUFA
FUFA + Irinotecan
R
3278 Tumorproben evaluierbar (48%)
Arnaud Roth, PETACC 3 ASCO 2009
MSI potenter prognostischer Faktor im Stadium II, weniger im Stadium III
6 Monate 6 Monate
• Primärer Endpunkt: DFS nach 3 Jahren
• Stratifikation: Zahl der Lymphknoten
• Statistik
– 90% Power für 25% Reduktion des Progressions-Risikos nach 3Jahren
– 82% power für 25% Reduktion des Mortalitätsrisikos nach 7 Jahren
mFOLFOX6
mFOLFOX6 +Avastin 5mg/kgalle 2 Wochen
R0, Stadium II/III
(n=2,714)
Avastin 5mg/kgalle 2 Wochen
Beobachtung
Wolmark N, et al. ASCO 2009
NSABP-C08Evaluation von Bevacizumab in der adjuvanten Therapie
NSABP C-08: DFSWolmark N, et al. ASCO 2009
Nach 12 Monaten einer antiangiogenen Therapie kann man davon ausgehen,
dass residuelle Tumorzellen (und Endothelzellen) resistent geworden sind.
Aktuelle Studien zur adjuvanten Therapie
Bevacizumab
• NSABP C-08 kein Vorteil von Bevacizumab
• AVANT in Evaluation
Cetuximab
• NCCTG N0147 in Evaluation
• PETACC 8 in Evaluation
Anti-EGFR-AntikörperEffektivität ausschließlich bei KRAS-Wildtyp
9 BMS-ASCO-CRC-Therapy-Ellis
Camp et al, Clin Cancer Res 2005
SrcActPI-3K
AktMut
NucleusNucleus
EGFR MoAB
EGFR
Fak
RasMut
RafMut
MEK
Erk
PTENMut
/Inactivaed
Survival Pathway Proliferativer Pathway
40% CRC mutiert
Mut
aktivierende Mutationen
Codons 12, 13 (90%)
Codons 61, 63 (10%)
Lambrecht D, et al. ASCO 2009
K-Ras, B-Raf, N-Ras and PIK3CA
mutations and cetuximab efficacy
Bedeutung von KRAS, BRAF, NRAS und PIK3CA Mutationen als
Resistenzmarker für Cetuximab bei chemorefraktären mCRC-Patienten
Häufigkeit der
Mutationen
PFS: HR
(WT vs Mutation)P-Wert
KRAS 36.5% 0.542 <0.001
BRAF 5% 0.410 <0.001
PI3K (bei KRAS WT) 6% 0.848 0.338
KRAS
BRAF
PI3K
13% 0.538 <0.001
KRAS-Wildtyp FOLFIRIFOLFIRI +
CetuximabP-Wert
N 350 316
Ansprechrate 40% 57% <0.0001
Medianes PFS (Mo) 8.4 9.9 0.0012
Medianes OS (Mo) 20.0 23.5 0.0094
KRAS-Mutation FOLFIRIFOLFIRI +
CetuximabP-Wert
N 183 214 -
Ansprechrate 36% 31% -
Medianes PFS (Mo) 7.7 7.4 -
Medianes OS (Mo) 16.7 16.3 -
CRYSTAL Studie:FOLFIRI
FOLFIRI + Cetuximab
R
Van Cutsem, et al. ESMO/ECCO 2009
88.7% Probenakquise (n=1063)
n=1198
COIN Studie
• Signifikante Verbesserung der ORR
– ORR 57% 64%, p= 0,049
• Keine Verbesserung von PFS und OS!
– PFS: 8,6 Monate 8,6 Monate, p= 0,60
– OS: 17,9 Monate 17,0 Monate, p= 0,68
XELOX / FOLXOX
XELOX / FOLXOX intermittierend
R
n=2445
XELOX / FOLXOX + Cet
Maughan et al. ECCO/ESMO Congress 2009
COIN: Interaktion von Cetuximab mit
dem Fluoropyrimidin
Maughan et al. ECCO/ESMO Congress 2009
Prime StudieFOLFOX
FOLFOX + Panitumumab
Rn=1183
• Signifikante Verbesserung des PFS
– PFS: 8,0 Monate 9,6 Monate, p= 0,02
• Nicht sign. Verbesserung von RR und OS
– RR: 48% 55%, p= 0,068
– OS: 19,5 Monate 23,7 Monate, p= n.s.
Douillard et al. ECCO/ESMO Congress 2009; oral presentation
²AMGEN Pressemitteilung 05.11.2009
Bevacizumab
Wirkmechanismus
• Hemmung der Tumor-Neoangiogenese
• Minderung der Gefäßpermeabilität
Senkung des intratumoralen Drucks
Normalisierung der dysfunktionalen Gefäße
Verbesserung des Transports zytotoxischer Medikamente zum Tumor
• Bisher keine Prädiktoren der Effektivität (VEGF / VEGFR SNP‘s ?)
Bevacizumab
Kinetik angiogener Faktoren vor Progressionunter FOLFIRI + Bevacizumab
Anstieg im Vergleich zur Baseline
Faktoren P-Wert
Fibroblast growth factor 0.046
Hepatocyte growth factor 0.046
Placental growth factor <0.001
Stromal-derived factor 0.04
Macrophage chemo-
attractant protein protein 0.001
Scott Kopetz, et al. JCO 2010
• Medianes Alter 66-68 Jahre
• Keine signifikanten Unterschiede in der Verträglichkeit (nach Kontrolle der Behandlungsdauer), abgesehen von den bekannten Bevacizumab-assoziierten NW
C CB CBM CB vs. C CBM vs. C
n 142 147 146
ORR (%) 31 38 46 NS p=0.006
PFS (mo) 5.7 8.5 8.4HR 0.63,
p<0.0001HR 0.59, p<0.0001
OS (mo) 19.1 18.4 16.5 HR 0.86, p=0.2 HR 1.00, p>0.9
MAX-Studie:
Tebutt et al. ASCO 2009
Capecitabin
Capecitabin + Mito + Bev
R
n=435
Capecitabin + Bev
Bevacizumab 1st-line Chemotherapie
Studie nORR
(%)
PFS
(Median)
OS
(Median)
IFL
IFL + Bevacizumab813
35%
45%
6.2 Mo
10.6 Mo*
15.6 Mo
20.3 Mo*
XELOX/FOLFOX
XELOX/FLOFOX + bevacizumab1401
38%
38%
8.0 Mo
9.4 Mo*
19.9 Mo
21.3 Mo
5FU/LV
5FU/LV + Bevacizumab209
15%
26%*
5.5 Mo
9,2 Mo*
12.9 Mo
16.6 Mo
Capecitabin
Capecitabin + Bevacizumab313
5.7 Mo
8.5 Mo*
18.9 Mo
18.9 Mo
Kolorektales Karzinom: ASCO 2009
• PETACC-3 Studie
MSI potenter prognostischer Faktor im Stadium II (weniger im Stadium III)
• ACCENT-Database
Adjuvante Therapie der >70-Jährigen mit Vorsicht !
• NSABP C-08
Adjuvante Therapie mit Bevacizumab + mFF6 nicht besser als mFF6 allein
• EGFR-Signaltransduktion
KRAS und B-RAF (nicht aber PI3K) sind Prädiktoren des Ansprechens auf Cetuximab
• COIN-Studie und PRIME-Studie:
Effektivität der Anti-EGFR-Strategie bei KRAS-WT, aber z.T. inkonsistente Datenlage
• MAX Trial
Phase III: Cape + Bev ist einer Capecitabin-Monotherapie überlegen (PFS)