Kemoradiasi untuk Kanker Kepala dan Leher

Radiotherapi telah lama memainkan peran dalam pengobatan karsinoma sel squamous

di kepala dan leher (HNSCC). Awal stadium penyakit pada situs seperti glotis laring dan

pangkal lidah telah sering diperlakukan berhasil dengan radioterapi saja . Secara historis ,

kanker lebih maju telah diajukan oleh operasi sebagai modalitas utama dengan terapi radiasi

pasca operasi jika diperlukan . Namun, langkah yang luar biasa telah dibuat dalam bidang

radioterapi dan kemoterapi sehingga pelestarian organ sekarang aturan daripada pengecualian

di banyak situs kepala dan leher . Dalam saat-saat indikasi operasi , kemajuan telah juga

dibuat dalam pengiriman terapi modalitas gabungan pasca operasi . Selain itu , beberapa kali

telah menyaksikan kemajuan yang menarik dalam karakterisasi fitur molekul HNSCC dengan

perkembangan selanjutnya agen biologis menargetkan jalur khusus yang bertanggung jawab

untuk pertumbuhan tumor dan penyebaran , Meskipun kemajuan ini , tingkat kegagalan

dalam HNSCC maju lokal tetap tinggi terlepas dari modalitas pengobatan , menggarisbawahi

perlunya penelitian lanjutan .

Sejarah dari Terapi Radiasi

Munculnya radiasi terapi diikuti pada penemuan sinar-X oleh Roentgen pada bulan

November 1895. Bahkan, dalam beberapa bulan penemuan "Cahaya Baru" setidaknya satu

visioner telah menunjukkan paliatif "roentgentherapy" pada pasien dengan kanker payudara

berulang. Sejak hari-hari perintis, lebih dari satu abad pengalaman telah dicapai dalam

pengobatan kanker dengan radiasi.

Pengenalan megavoltage radioterapi disampaikan melalui akselerator linear, atau

"linae," menandai awal era radiasi modern. Kemampuan untuk menghasilkan foton energi

tinggi memungkinkan praktisi untuk secara efektif mengobati tidak hanya lesi dangkal tetapi

juga tumor mendalam. Pengenalan computed tomography (CT) telah memungkinkan tiga-

dimensi 3-D konformal radioterapi. Perencanaan CT scan sekarang sering digabung, yang

menyatu dengan CT diagnostik, magnetic resonance imaging (MRI), dan / atau positron

emission tomography (PET) dataset untuk meningkatkan sasaran delineasi. Perubahan pada

immobilisasi pasien dengan penggunaan sungkup thermoplastik dan alat lain yang sama telah

diperbolehkan untuk direduksi pada margin yang pasti dan diaktifkan akurasi pengobatan

yang lebih baik secara keseluruhan. Baru-baru ini , integrasi ke dalam praktek klinis

kolimator multileaf ( MCLs ) telah memfasilitasi desain dan hantaran dari lapang radiasi

1

dengan bentuk yang kompleks, Menghindarkan penggunaan berat dan rumit dipotong secara

manual blok dalam kebanyakan kasus (Gambar 1). Mungkin bahkan lebih menarik adalah

penggunaan intensitas termodulasi terapi radiasi (IMRT), yang memanfaatkan perencanaan

terbalik untuk menghasilkan benar "gambaran dosis " untuk mengobati tumor dan daerah

beresiko untuk penyebaran mikroskopis, sementara hemat struktur normal kritis, jaringan

terutama saliva. Perencanaan Inverse mengacu pada proses dimana distribusi dosis radiasi

ideal adalah pertama kali didefinisikan, dan algoritma komputer iterasi selanjutnya digunakan

untuk secara optimal mencapai distribusi itu. Di IMRT, intensitas sinar keseluruhan

didefinisikan oleh banyak balok yang lebih kecil dikenal sebagai "beamlets". Intensitas

radiasi setiap beamlet hati-hati dikendalikan oleh perubahan pada konformasi keseluruhan

berkas yang lebih besar. Setiap konformasi dikenal sebagai segmen; kepala dan leher IMRT

rencana khas terdiri dari 50 sampai 100 atau lebih segmen. Sebuah diskusi yang lebih luas

radiosurgery stereotactic radioterapi dan ditemukan dalam Bab 36, "Stereotactic radiosurgery

dan Radioterapi".

Evaluasi Pre-pengobatan

Sebelum memulai pada radioterapi untuk HNSCC , adalah penting bahwa pasien

menjalani evaluasi multidisiplin . Ini termasuk konsultasi dengan berikut : ( 1 ) kedokteran

gigi untuk memberikan nampan fluoride dan profilaksis lainnya untuk gigi diservis atau

ekstraksi gigi yang buruk , ( 2 ) nutrisi untuk mendidik pasien dan lembaga langkah-langkah

untuk meminimalkan penurunan berat badan dan deconditioning selama pengobatan , dan

( 3 ) terapi wicara untuk mengantisipasi masalah masa depan dengan berbicara dan menelan .

Mengingat akut petugas toksisitas mukosa yang signifikan untuk kemoradiasi bersamaan ,

profilaksis penempatan tabung lambung sering dilakukan di awal , biasanya melalui

gastrostomi endoskopik perkutan ( PEG ) . Evaluasi endokrinologik dasar juga berhati-hati

mengingat potensi tiroid atau hipofisis disfungsi berhubungan dengan pengobatan situs

kepala dan leher tertentu .

Perencanaan Pengobatan Radiasi

Tahap awal inisiasi pada proses perencanaan pengobatan adalah simulasi. Sekarang,

hal ini hampir dilaksanakan secara eksklusif pada simulator CT. Pasien seperti biasa

diposisikan supinasi untuk pengobatan kepala dan leher, dan immobilisasi didapatkan oleh

penggunaan sungkup thermoplastik (Fig 2) . Gambar melalui daerah anatomi yang penting

2

kemudian diperoleh pada interval 3 sampai 5 mm . Tanda referensi yang dibuat pada topeng

termoplastik untuk mereproduksi persiapan pasien hari ke hari . Gambar aksial dari CT

simulasi yang digunakan untuk mengidentifikasi volume tumor dan terlibat atau berpotensi

melibatkan daerah nodal , serta organ-organ penting berisiko seperti sumsum tulang belakang

, kelenjar ludah , dan pita suara yang benar . Dokter " kontur " volume ini , dan bidang radiasi

kemudian ditempatkan oleh dosimetrisis dilatih , di bawah bimbingan dari ahli onkologi

radiasi , untuk mencakup volume berkontur , Sementara Menentukan rencana radiothepy

sangat banyak didasarkan pada situs utama dan tahap dissease , wanita khas awal non - IMRT

lapangan penataan ulang untuk pengobatan tumor primer dan lympatics daerah

mempekerjakan lateral menentang 4 sampai 10 MV balok cocok untuk anterior - postanterior

rendah.

Karena ambang rendah untuk potensi kerusakan sumsum tulang belakang, dosis di

atas kira-kira 45 sampai 50 Gray (Gy) ke organ yang dianggap tidak dapat diterima. Oleh

karena itu, "off kabel" lapangan lateral yang di mana batas posterior lapangan terletak

anterior ke sumsum tulang belakang, misalnya, di tubuh midvertebral pada bidang sagital,

yang dimulai sebelum mencapai dosis toleransi. Untuk mengobati memadai kelenjar getah

bening yang berpotensi terlibat berbaring di wilayah posterior ke ladang "off kabel", bidang

elektron ("posterior strip elektron") yang digunakan. Elektron dosis terapi deposite jatuh-off

di kedalaman. Kelenjar getah bening yang menarik terletak relatif dekat dengan permukaan

dan menerima dosis diresepkan, tetapi sumsum tulang belakang, struktur yang mendalam

pada bidang sagital, pada dasarnya terhindar. Akhirnya, 3-D "meningkatkan" lapangan

dirancang untuk menjaring hanya daerah tumor kotor dan marjin untuk memperhitungkan

mengatur ketidakpastian dan gerak anatomi internal. Penyerahan dosis radiasi definitif telah,

di kali, dibatasi oleh risiko kerusakan jaringan normal. Mengingat kedekatan anatomi dari

struktur vital, tumor kepala dan leher menyajikan tantangan terapeutik yang signifikan.

Pengaturan bearn standar dan teknik perencanaan pengobatan dapat mencapai pengiriman

dosis seragam di seluruh wilayah anatomi. Kemampuan untuk memberikan dosis homogen ke

daerah tumor-bearing yang diinginkan; Namun, hal itu terbukti menjadi kelemahan dalam hal

dosis dikirim ke sekitar struktur kritis. Munculnya perencanaan CT berbasis telah

memungkinkan dokter yang merawat untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik

tentang toksisitas potensial dari terapi radiasi sesuai dengan dosis disampaikan kepada

struktur ini. Keuntungan baru-baru ini seperti IMRT telah jelas meningkatkan kemampuan

untuk aman memberikan jumlah dosis yang efektif radiasi untuk HNSCC sekaligus

3

mengurangi risiko efek samping yang tak diinginkan. IMRT juga memungkinkan untuk

pengiriman "synchrous dorongan terpadu" di mana modifikasi bidang pengobatan seperti off-

kabel laterals dan posterior strip elektron tidak diperlukan (Gambar 3). Bidang tidak jarang

untuk IMRT dan konvensional (3-D conformal) direncanakan dalam kombinasi. Salah satu

contoh dari pendekatan ini adalah penggunaan IMRT untuk tumor primer dan leher atas

disesuaikan dengan bidang anterior-postreior rendah konvensional.

RASIONAL UNTUK KOMBINASI KEMOTERAPI DAN RADIASI

Sebuah litani bukti telah dicapai di klinik berdemonstrasi kontrol ditingkatkan tumor

dengan penambahan kemoterapi bersamaan radiasi (Tabel 1). Sebuah alasan yang jelas ada

untuk pernikahan ini modalitas dalam chemoterapy dan radioterapi dapat menggabungkan

dalam sebuah aditif, atau bahkan busana supra-aditif untuk meningkatkan tumor membunuh

oleh beberapa mekanisme. Sebelum mengumpulkan pengalaman klinis dalam kemoterapi

bersamaan radiasi adalah untuk meningkatkan rasio terapi. Artinya, penambahan obat

memiliki efek yang berbeda pada tumor dan jaringan normal; sedangkan kurva dosis-respons

digeser ke kiri untuk kedua tumor dan jaringan normal, besarnya pergeseran yang lebih besar

untuk tumor2 (Gambar 4). Oleh karena itu, pada tingkat tertentu cedera yang normal jaringan,

kemungkinan lebih besar kontrol tumor dicapai. Berbagai teknik yang tersedia untuk

mengukur efek dari kemoterapi dan radioterapi baik in vivo maupun in vitro. Dalam metode

in vitro memerlukan menundukkan sel dalam budaya berbagai perawatan untuk menilai

respon. Contoh metode in vivo meliputi pengukuran sederhana pertumbuhan tumor, obat

tumor (TCT50) tes, tes pengenceran, dan tes koloni paru.

Meskipun kurva kelangsungan hidup sel yang dihasilkan oleh berbagai tes labolatory

menunjukkan efek modalitas pengobatan gabungan, mereka mengatakan apa-apa mengenai

mekanismenya. Kemungkinan interaksi kemoterapi dan radiasi gabungan diumumkan oleh

baja dalam tulisan klasik. Para pilar konseptual interaksi itu kerjasama spasial dan toksisitas

kemerdekaan, mengacu dengan sasaran yang berbeda tempat anatomi oleh modalitas masing

tanpa toksisitas tumpang tindih. Sambil memberikan alasan untuk pengobatan kombinasi,

kerangka asli digariskan oleh Steel tidak mengusulkan interaksi langsung dari modalitas pada

tissuees umum atau memberikan penjelasan untuk efek supra-aditif pada tumor ketika

pengantaran dalam kombinasi. Dekade penelitian selanjutnya telah membantu menjelaskan

interaksi kemoterapi dan radiasi, meskipun masih banyak tidak sepenuhnya dipahami.

4

Mekanisme yang diusulkan oleh yang kemoterapi radiosensitizing banyak, dan itu adalah

pelajaran untuk memeriksa agen lebih umum digunakan dalam HNSCC secara individu.

Cisplatin telah diberikan lebih sering dengan radioterapi daripada agen lainnya di

HNSCC. Obat larut-air diubah intraseluler YP agen aktif, yang kemudian bereaksi dengan

DNA nuklir untuk membentuk interstrand dan ikatan silang interstrand. Pembentukan

Crosslink memicu kaskade yang melibatkan jalur sinyal, aktivasi pos pemeriksaan, kegiatan

perbaikan DNA, dan apoptosis. Beberapa mekanisme telah diusulkan untuk menjelaskan

sinergi cisplatin dan radiasi (Gambar 5), tapi penjelasan yang diberikan paling saat ini adalah

bahwa cisplatin menghambat perbaikan kerusakan DNA akibat radiasi. Mekanisme lainnya

telah disimpulkan, termasuk meningkatkan pembentukan intermediet beracun platinum

melalui radikal bebas akibat radiasi, meningkat permanennya pengambilan elektron bebas,

meningkatkan ambilan cisplatin dengan adanya radiasi, dan gangguan sel-siklus. 5-

Fluorouricil (5-FU) adalah agen lain sering diberikan dalam HNSCC. Obat dikonversi ke

bentuk sitotoksik oleh beberapa jalur yang mengakibatkan penipisan timin 5'-monofosfat dan

timidin 5'-trifosfat dengan kekacauan berikutnya sintesis DNA dan perbaikan. Kombinasi

dari 5-FU dan radiasi bisa jelas menjadi sinergis, meskipun mekanisme yang tepat dimengerti

pemahaman penuh kami. Telah diusulkan bahwa terpenting dari interactin yang berasal dari

perkembangan yang cepat dari sel melalui S-fase (ketika relatif tahan terhadap radiasi) akibat

adanya drug6 tersebut. Penelitian lain telah menunjukkan bahwa 5-FU bersinergi dengan

radiasi dengan menghilangkan radiasi siklus G2 penangkapan, sehingga mengurangi waktu

keseluruhan untuk memperbaiki kerusakan subletal atau langsung inhibitting perbaikan DNA

istirahat untai ganda dari radiasi.

Taxanes telah terbukti rediosensitizers kuat dengan penggunaan yang dihasilkan

dalam mengobati kanker berbagai situs, termasuk kepala dan leher, kerongkongan, paru-paru,

payudara, kandung kemih, pankreas, sebuah sistem urogenital perempuan. Keberhasilan

taxanes dalam kombinasi dengan radioterapi menyoroti pengaruh siklus sel pada sensitivitas

radiasi, yang pertama dijelaskan oleh Terasima dan Tolmach hampir setengah abad silam.

Secara umum, sel-sel yang paling radiosensitive di G2 dan M fase, sedangkan mereka yang

paling radiosensitant dalam fase S. Oleh karena itu, setiap agen yang mempromosikan

akumulasi sel-sel di fase sensitif dari siklus sel dan / atau selektif eradikasi sel di fase tahan

optimal akan menggabungkan dengan radioterapi. Taxanes, yang mengikat β-tubulin dan

dengan demikian meningkatkan polimerisasi untuk mempromosikan generasi mikrotubulus

stabil, sel tahanan di G2 radiosensitive / M fase.

5

UJI KLINIS KEMORADIASI

Salah satu penelitian seminal mengevaluasi kelayakan pelestarian organ dalam pengobatan

kanker kepala dan leher adalah Departemen Urusan Veteran sidang Kanker laring Study

Group (VALSG) . Fase ini uji multicenter III acak medis pasien beroperasi terhubungkan

dioperasi stadium III atau IV laring SCC baik laryngectomy conventuonal dan radiasi atau

induksi kemoterapi postoperatif diikuti oleh radiasi. Pasien dalam kelompok kemoterapi

induksi menerima dua siklus cisplatin dan 5-FU sebelum penilaian respon tumor. Responden

melanjutkan siklus ketiga kemoterapi diikuti dengan radioterapi definitif dosis 66-76 Gy.

Nonresponsders menjalani laryngectomy. Hasil penelitian menunjukkan tidak ada perbedaan

antara kedua kelompok dalam estimasi kelangsungan hidup secara keseluruhan 2 tahun di

follow-up rata-rata 33 ngengat. Selain itu, laring yang diawetkan dalam 64% dari pasien

dalam kelompok non-bedah. Sidang termasuk kualitas penelitian hidup dan penilaian

funtional mengenai komunikasi, menelan, dan makan. Pada 6, 12, 24 ngengat, pasien dengan

laring diawetkan dilaporkan skor komunikasi yang lebih baik, meskipun tidak ada perbedaan

statistik fungsi.

Sebuah studi desain mirip dengan jejak VA dilakukan oleh Organisasi Eropa untuk

Reasearch dan Pengobatan Kanker (EORTC) pada pasien dengan HNSCC secara lokal maju

dari Pasien hypopharynx. yang randomizes baik segera dioperasi dan radiasi atau induksi

kemoterapi postpoperative diikuti oleh definitif radiasi. Berbeda dengan sidang VA, operasi

segeranya ditangguhkan hanya pada pasien yang memiliki respon lengkap untuk induksi

kemoterapi. Seperti VA sidang, rejimen kemoterapi dalam sidang EORTC itu cisplatin 5-FU

selama tiga siklus. Pelestarian organ responden kemoterapi adalah 64%, vutually identik

dengan yang terlihat dalam uji coba VA. Meskipun ada awal manfaat kelangsungan hidup

jelas di lengan nonsurgical pada 3 tahun follow up (57% vs 43%), tidak ada perbedaan

signifikan statis catatan pada 5 tahun (30% dalam kemoterapi induksi lengan vs 35% pada

kelompok pembedahan ). Namun demikian, pendekatan organ-pelestarian digembar-

gemborkan sebagai standrad baru perawatan terhadap yang rehimens ment memperlakukan

masa depan menjadi hakim.

Dalam upaya untuk lebih baik menggambarkan kontribusi yang tepat dari kemoterapi

tje radiasi dalam pengobatan kemoterapi radiasi dalam pengobatan dari HNSCC, serta urutan

pengobatan yang optimal, Radiasi Terapi Onkologi Group (RTOG) melakukan uji coba acak,

RTOG 91-11,10 ini percobaan tiga lengan acak 547 pasien dengan stadium dioperasi III dan

IV SCC dari glotis atau laring supraglottic radioterapi saja, induksi kemoterapi (cisplatin

6

100mg / m2 pada hari 1,22,43). Pasien dengan TI pendahuluan atau penyakit T4 besar

volume dikeluarkan. Titik akhir primer adalah pelestarian laring. Radiasi penyakit kotor ws

70 Gy dalam 35 fraksi; semua pasien menerima perawatan elektif ke seluruh leher sampai

minimal 50Gy. Hasil jelas menunjukkan bahwa pelestarian laring ditingkatkan dalam

kemoterapi bersamaan dibandingkan dengan yang lain yang lengan ke tingkat statis

signifikan. Untuk wit: pada 2 tahun, laring yang diawetkan dalam 88% dari pasien dalam

kelompok bersamaan, 75% pada kelompok kemoterapi induksi, dan 70% di lengan saja

radioterapi. Demikian juga, peningkatan kontrol locoregional pada 2 tahun di lengan

concurent kemoradioterapi mencapai signifikansi statistik dibandingkan dengan dua

kelompok lain (78% pada kelompok bersamaan mencapai signifikansi statistik dibandingkan

dengan dua kelompok lainnya (78% dalam bersamaan lengan vs 61% di induksi lengan vs

56% di lengan saja raditherapy). Sebagai hasil dari penyelamatan bedah sukses, tingkat

kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah serupa pada semua tiga lengan. Tidak

mengherankan, toxixuty akut lebih buruk pada kelompok kemoradiasi bersamaan,

predomenately karena meningkat mucositis. Secara keseluruhan, 77% pasien mengalami

kelas 3 atau akut lebih tinggi toksisitas pada kelompok bersamaan, sementara 51% dari

oatients mengalami toxitcity smiliar selama radiasi di lengan swquential. Dalam saja lengan

radioterapi, kelas III toksisitas akut bahkan . lebih rendah pada 47% kesenjangan ini saya

akut percobaan HNSCC membandingkan bersamaan dengan kemoradioterapi seguential atau

radioterapi saja berbicara dan memperbolehkan fungsi jangka panjang juga dipantau.;

terutama, 23% dari pasien di lengan bersamaan terbatas pada menelan hanya menyaring

makanan atau cairan 1 tahun setelah pengobatan, dan 3% yang benar-benar makan TIBE

tergantung. Sebaliknya, hanya 9% dari pasien ditugaskan untuk induksi kemoterapi terbatas

pada makanan lunak dan cairan pada 1 tahun, dan semua pasien diatur beberapa derajat

menelan. Pasien AMOG ditugaskan untuk radioterapi saja, 18% dari pasien dijelaskan

disfungsi menelan pada 1 tahun, termasuk 3% tidak mampu menelan bahkan cairan. Pada 2

tahun, namun, tidak ada perbedaan bermakna dalam menelan fungsi antara kelompok-

kelompok. Tidak ada perbedaan antara tiga lengan vis-a-vis pidato di salah 12-or24 bulan

menindaklanjuti.

Terlepas dari kenyataan bahwa banyak cobaan menggabungkan kemoterapi dan

radiasi telah dilakukan dalam empat dekade terakhir, manfaat bertahan mutlak berhubungan

dengan terapi modalitas gabungan, empat besar meta-analisis telah dilakukan

membandingkan kemoterapi (adminitered neoadjuvantly, bersamaan, atau adjuvantly)

7

ditambah radiasi dibandingkan radiasi saja. Tujuan utama dalam setiap analisis adalah

kelangsungan hidup secara keseluruhan. Di antara empat laporan, tiga di antaranya sastra

berbasis, dan satu update data pasien yang sebenarnya untuk meta-analysis. Jumlah kasus

yang termasuk dalam analisis masing-masing berkisar antara 4.292 (dari percobaan) ke

10.741 (63 percobaan). ikutan rata-rata untuk semua pasien bervariasi dari 2 tahun untuk

selama 6,8 tahun. Meskipun perbedaan yang signifikan dalam basis data yang dianalisis,

empat meta-analisis mencapai kesimpulan yang sama. Hasil studi masing-masing

menegaskan manfaat kelangsungan hidup kecil tapi direproduksi mendukung penambahan

kemoterapi. Besarnya manfaat berkisar dari keuntungan survival mutlak 0f 2,8-6,5%.

penelitian oleh Pignon dan kolega mengidentifikasi keuntungan kelangsungan hidup secara

keseluruhan pada kedua 2 dan 5 t = tahun 4% .11 Keempat studi mencatat bahwa kentungan

hidup adalah yang terbaik saat kemoterapi diberikan bersamaan dengan radiasi. Besarnya

mendapat keuntungan ini bervariasi dari 8 sampai 12% dalam empat analisis.

Manfaat menambahkan kemoterapi bersamaan dengan radioterapi telah dibuktikan

dalam uji spesifik lainnya. Misalnya, salah satu perbaikan yang paling ditandai dengan

kemoradiasi bersamaan diamati di Intergroup 0099 trial.15 ini percobaan fase III secara acak

193 pasien dengan stadium III atau IV cacer nasofaring tanpa metastasis jauh radiasi baik

sendiri atau kemoradiasi, yang 147 itu dievaluasi untuk analisis primer.

Radiasi itu disampaikan pada sekali per hari jadwal pada 1,8-2 Gy per fraksi sampai

70 Gy. Pasien dalam kelompok modalitas dikombinasikan menerima cisplatin 100mg / m2

pada hari 1, 22, dan 43; Berikut radiasi mereka menerima tambahan tiga siklus adjuvant

cisplatin 80mg / m2 pada hari pertama dan 5-FU 1.000 mg / m2 pada hari 1 sampai 4, setiap

4 minggu. Perbedaan yang mencolok terlihat dalam perkembangan bebas dan kelangsungan

hidup secara keseluruhan antara dua lengan. 3-tahun perkembangan kelangsungan hidup

bebas (PFS) harga yang 24% dan 69% (p <.001) di radioherapy saja dan lengan

chemoradiationtherapy, masing-masing, keseluruhan yang hidup adalah 475 berbanding 78%

(p = 0,005) pada interval yang sama . Bahkan, hasil begitu berbeda bahwa data diaktifkan

aturan berhenti lebih awal. Toksisitas akut adalah dramatis, namun; dan hanya 62% dari

pasien menerima semua siklus thress kemoterapi bersamaan. Selain itu, sepertiga dari pasien

dalam kelompok modalitas gabungan mendapatkan ada chemotheraopy adjuvant, dengan

tambahan 11% menerima kurang dari tiga penuh siklus. Uji nasofaring tambahan telah

menunjukkan hasil yang sebanding dengan pengiriman lebih sedikit siklus chemotherapy

serta regimen lain seperti cisplatin mingguan. The Freanch Kepala dan Leher Onkologi dan

8

Radioterapi Grup melakukan uji coba secara acak pada tahap III, IV dan V. SCC dari

orofaring membandingkan konvensional-difraksinasi radioterapi saja dengan radioterapi yang

sama dan bersamaan 5: -Fu dan carboplatin yang diberikan setiap 3 minggu selama tiga

siklus, dengan 5 hasil -years diterbitkan dalam laporan diperbarui. Lima tahun kelangsungan

hidup secara keseluruhan, kelangsungan hidup bebas penyakit, dan tingkat kontrol

locoregional adalah 22% dan 16% (log-rank p = .05), 27% dan 15% (p = .01), Dan 485 dan

25% (p = .002), dalam kemoterapi dan radioterapi saja lengan bersamaan, masing-masing.

Banyak agen chemotherapic aktif dalam HNSCC nad beberapa triales clonical telah

dilakukan untuk menilai kombinasi optimal agen di konser dengan radioterapi. Uji coba awal

secara primer digunakan agen seperti bleomycin dan methotrexate. pada kenyataannya, jejak

pertama yang dilakukan oleh ROTG followiung awal tahun 1968 dievaluasi penambahan

berurutan dari methotrexate radioterapi di kepala maju dan kanker leher. Kemudian,

penggunaan cisplatin dan 5-FU, dikenal aktif dalam pengaturan metastatik, mendapatkan

uang. Agen diketahui synergis dengan radiasi, seperti mitomycin atau hidroksiurea, juga

sering digunakan. Taxanes, dikenal sebagai radiosentisiziers ampuh, telah menjadi komponen

secara luas digunakan pengobatan HNSCC.

RTOG 97-03 adalah uji coba multicenter di mana tiga doublet kemoterapi yang

berbeda diperiksa prospektif ketika diberikan dengan radioterapi bersamaan . Fase ini II

sidang ditugaskan 241 pasien dengan stadium III atau IV ( M0 ) HNSCC dari rongga mulut ,

orofaring , atau hipofaring ke salah satu dari tiga rejimen berikut ( 1 ) radioterapi bersamaan

ditambah dosis rendah cisplatin harian sepanjang perjalanan dan infus continious ( CI ) 5 -

FU selama 10 hari terakhir radiasi , ( 2 ) radioterapi bersamaan ditambah HU dua kali sehari

dan CI 5 - FU ; kemoradioterapi disampaikan pada bolak 1 minggu on / off 1- minggu

jadwal , dan ( 3 ) dosis rendah cisplatin mingguan dan paclitaxel dengan radiasi bersamaan .

Dosis radioterapi adalah identik dalam tiga lengan , dengan satu-satunya perbedaan dalam

fraksinasi menjadi rejimen bolak split- kursus yang diberikan kepada pasien di lengan 2.

Ketiga senjata ditemukan layak , dengan kurang dari 10 % dari pasien yang memiliki

penyimpangan tidak dapat diterima dari pengobatan atau kemoterapi inkomplit. Secara

keseluruhan, tingkat 4 atau lebih tingi toksisitasnya telah terlihat pada 18,29 dan 23% dari

pasien di lengan 1, 2 dan 3. Toksisitas yang paling sering adalah mukosa di alam. sementara

tidak dirancang untuk secara langsung membandingkan kemanjuran rejimen masing-masing,

itu menanggung dengan menyebutkan bahwa diperkirakan bertahan 2 tahun bebas penyakit

9

dan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah 38.2% dan 57,5% untuk lengan 1,

48,6% dan 69,4% untuk lengan 2, dan 51,3% dan 66,6% untuk lengan 3.

KEMORADIOTERAPI PASCA OPERASI UNTUK KARSINOMA SEL SKUAMOSA KEPALA DAN LEHER LOKAL YANG LANJUT

Bedah terus menjadi pengobatan utama HNSCC dalam situasi tertentu. Tentu saja,

reseksi primer tetap menjadi standar perawatan di rongga mulut SCC. Selain itu, penyakit

lanjut di mana tulang yang signifikan atau invasi tulang rawan yang mendalam hadir

menunjukkan bahwa pelestarian organ tidak bisa dicapai dan terbaik ditangani dengan

pembedahan. Namun demikian, radioterapi biasanya ditunjukkan setelah reseksi penyakit

lanjut. Secara historis, terapi radiasi adjuvant disampaikan tanpa kemoterapi bersamaan,

sebagaimana dibuktikan oleh kelompok kontrol dalam percobaan VALSG dan EORTC

disebutkan sebelumnya. Namun, dua percobaan baru-baru ini meneliti pengobatan pasca

operasi HNSCC maju telah menetapkan adjuvant kemoradioterapi sebagai standar perawatan

pada pasien tertentu.

RTOG 95-01 adalah uji coba fase III di mana pasien dengan risiko tinggi direseksi

HNSCC diacak untuk radioterapi konvensional difraksinasi untuk 60-66 Gy dengan atau

tanpa cisplatin bersamaan (100 mg / m2 hari 1, 22, dan 43). Berisiko tinggi didefinisikan

sebagai salah satu fitur berikut; margin positif, dua atau kelenjar getah bening yang lebih

positif, atau bukti terlibat ekstensi ekstrakapsular nodal (ECE). Sebanyak 459 pasien dengan

HNSCC dari rongga mulut, orofaring, laring, hipofaring atau diperlakukan; pada follow-up

rata-rata 46 bulan, ada peningkatan yang signifikan secara statistik pada tingkat kegagalan

locoregional (3-tahun memperkirakan 22% vs 33%, p = 01) dan kelangsungan hidup bebas

penyakit (47% vs 36%, p = 0,04) pada kelompok modalitas gabungan, perbedaannya tidak

bermakna secara statistik (56% vs 47%, p = 0,09). Persyaratan untuk EORTC 22.931 sidang

agak berbeda, membutuhkan salah satu dari berikut: tumor dalam 5 mm dari margin bedah,

ECE, keterlibatan klinis level 4 atau 5 kelenjar getah bening (terbatas pada rongga mulut dan

orofaring primary), keterlibatan perineural, atau emboli pembuluh darah. Tiga ratus tiga

puluh empat pasien yang terdaftar dan diacak untuk 66 Gy radiasi pada fraksionasi

konvensional dengan atau tanpa cisplatin seperti dalam sidang RTOG. Sekali lagi, kontrol

locoregional (LRC) dan kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS) yang meningkat secara

signifikan pada kelompok kemoradioterapi bersamaan (5-tahun perkiraan, 82% vs 69% p =

10

0,007 untuk LRC, 47% vs 36% p = 0,04 untuk DFS). Selain itu, peningkatan kelangsungan

hidup secara keseluruhan pada kelompok gabungan mencapai signifikansi statistik (53% vs

40%, p = .02). analisis subkelompok berikutnya gabungan retrospektif dari dua percobaan

menyarankan bahwa cisplatin Selain ofconcurrent radioterapi pasca operasi paling

bermanfaat bagi pasien dengan baik ECE atau margin positif. Bahkan, ketika tidak faktor

risiko hadir, ada tampaknya tidak ada keuntungan yang signifikan terhadap pengobatan pasca

operasi gabungan (EORTC 22.931, p = 0,33; RTOG 9-501, p = 0,78)

Sebuah percobaan prospektif yang dilakukan di MD Anderson Cancer Center

mengungkapkan pentingnya perawatan pasca operasi tepat waktu pasien dengan HNSCC.

Pasien dikelompokkan ke dalam kelompok rendah, menengah, atau tinggi risiko berdasarkan

berbagai fitur bedah-patologis, misalnya, situs rongga mulut, Status marjin mukosa, invasi

saraf,> 1 terlibat simpul atau wilayah nodal,> 3 cm node, ECE , dan> 6 minggu delay

sebelum perawatan. Kehadiran ECE sendiri atau kelompok dari dua atau lebih fitur lainnya,

tidak menerima radioterapi pasca operasi. Pasien risiko menengah menerima 57,6 Gy pada

1,8 Gy per fraksi lebih dari 6,5 minggu. Pasien berisiko tinggi menerima 63 Gy pada 1,8 Gy

per fraksi di kedua kursus 7 minggu standar dari sebuah dipercepat 5 minggu kursus. Tidak

ada kemoterapi bersamaan disampaikan. Hasil yang paling miskin di antara pasien berisiko

tinggi meskipun pengiriman dosis radiasi meningkat. Ada kecenderungan nonstatistically

signifikan terhadap peningkatan kontrol locoregional dan kelangsungan hidup secara

keseluruhan dalam dipercepat (5 minggu) lengan berisiko tinggi dibandingkan dengan standar

(7 minggu) lengan berisiko tinggi. Selain itu, ada penurunan yang signifikan dalam kontrol

locoregional dan kelangsungan hidup bagi pasien yang waktu perawatan secara keseluruhan,

yaitu, tanggal operasi untuk tanggal radioterapi selesai, itu berlarut-larut. Di antara pasien

yang diobati dalam waktu kurang dari 11 minggu, LRC adalah 76% dan kelangsungan hidup

secara keseluruhan (OS) adalah 48%, sedangkan yang dirawat di 11 sampai 13 minggu LRC

adalah 62% dan OS adalah 27%. Pasien dirawat di lebih dari 13 minggu bernasib lebih buruk,

dengan LRC atau 38% dan OS dari 25%.

INDUKSI KEMOTERAPI PADA KEPALA LOKAL ADVANCED DAN LEHER SKUAMOSA CELL KARSINOMA

Banyak percobaan telah dilakukan dalam tiga dekade terakhir membandingkan terapi

lokal (pembedahan atau radioterapi saja) dengan atau tanpa kemoterapi induksi. Dengan 11

sedikit expections, keluar-datang tidak membaik dengan terapi induksi. Hasil yang lebih baik

Selain itu, beberapa percobaan, termasuk RTOG 91-11, telah dibuktikan pada pasien diacak

untuk konkuren daripada pengobatan berurutan, membangun mantan rejimen sebagai

pendekatan organ-melestarikan standar pada penyakit stadium lanjut secara lokal. Namun,

pengembangan agen sitotoksik baru seperti taxanes, serta peningkatan relatif dalam tingkat

kekambuhan dintant pada pasien yang diobati dengan kemoradioterapi bersamaan, telah

fomented minat bangkit kembali di kemoterapi induksi. Percobaan baru-baru ini telah

membentuk keunggulan rejimen triplet intensif dari cisplatin, 5-FU dan taxane atas

kombinasi cisplatin dan 5-FU dalam pengaturan induksi. Penelitian yang sedang berlangsung

akan membandingkan kemoradiasi bersamaan dengan atau tanpa kemoterapi induksi.

Setidaknya tiga uji coba yang mendaftarkan pasien untuk rejimen tersebut.

INTRA-ARTERI KEMOTERAPI DAN RADIASI

Aplikasi bersamaan kemoterapi dan radiasi sering dikaitkan dengan peningkatan

toksisitas akut termasuk mucositis dan leukopenia. Insiden toksisitas ini sering membatasi

pemilihan petient untuk bersamaan modalitas pengobatan gabungan. Pendekatan lain untuk

pengiriman kemoterapi melibatkan infus daerah tumor primer dengan agen sitotoksik. Intra-

arteri (IA) pengiriman kemoterapi memiliki keuntungan terapi atas pemberian intravena

sebagai akibat dari konsentrasi obat yang lebih tinggi yang dapat Raih dalam tumor.

Kemajuan dalam bidang radiologi intervensi sekarang memungkinkan untuk menanamkan

selektif kemoterapi ke kepala dan leher subsites tanpa efek samping yang berhubungan

dengan kateter signifikan. Cisplatin cocok sebagai agen sitotoksik disampaikan intraarterially

dengan radiasi dalam hal ini memiliki peran yang terbukti sebagai radiosensitizer dan

memiliki efek sistemik yang dapat diatasi dengan penambahan natrium tiosulfat. Percobaan

institusi tunggal telah dilakukan menggabungkan IA supradose cisplatin dengan konvensional

dan hyperfractionated radioterapi (disebut RADPLAT) dengan tingkat respons yang

menjanjikan. Berdasarkan pengalaman ini, RTOG melakukan uji coba kelayakan calon

radiasi dan kemoterapi bersamaan intra-arteri. RTOG 96-15 terdaftar 67 pasien dengan

HNSCC dari rongga mulut, orofaring, hipofaring, atau laring. Penyakit T4 diperlukan untuk

kelayakan. Radiasi adalah 70 Gy dalam 35 fraksi harian menggunakan teknik lapangan

menyusut. Pasien menerima IA cisplatin 150 mg / m2 pada hari 1, 8, 15, dan 22 dari radiasi.

Tingkat respons yang tinggi, dengan 80% dari pasien mengalami respon lengkap; 2 tahun

diperkirakan kontrol dan kelangsungan hidup secara keseluruhan tingkat lokal, 57% dan 63%

12

masing-masing. Kelas 4 atau toksisitas akut tinggi rendah (14%) dalam "berpengalaman"

pusat, didefinisikan sebagai mereka telah dirawat sepuluh atau lebih pasien previosly dengan

RADPLAT, sedangkan lebih dari setengah dari semua pasien yang dirawat di

"berpengalaman" pusat timbul kelas 4 (47% ) atau 5 (4%) toksisitas.

DIUBAH fraksinasi RADIASI TERAPI

Sementara banyak perhatian telah diberikan kepada menggabungkan kemoterapi dan

radiasi dalam pengobatan HNSCC, ada juga minat dalam menyelidiki dampak dari rejimen

fraksinasi radiasi diubah pada kontrol tumor. Perubahan puports fraksinasi untuk

meningkatkan rasio terapi dengan memanfaatkan respon diferensial sel tumor dan jaringan

normal terlambat menanggapi radiasi fraksinasi. Misalnya, fraksinasi hiper memerlukan

pengiriman total dosis tinggi radiasi melalui peningkatan jumlah pecahan, dibandingkan

dengan fraksinasi konvensional, dengan dosis yang lebih kecil disampaikan per fraksi.

Dipercepat fraksinasi mengacu pada pengiriman dosis konvensional dalam mode dipercepat.

Dorongan balik dipercepat fraksinasi adalah gagasan, ditanggung oleh laboratorium dan bukti

klinis, bahwa sel-sel HNSCC menjalani dipercepat repopulation sekitar 3 sampai 4 minggu

ke terapi radiasi. Fenomena ini sangat jelas bahwa telah menyarankan bahwa ada kebutuhan

untuk peningkatan dosis 0,6 Gy setiap hari untuk mengkompensasi hanya untuk repopulation

setelah 4 minggu tanda radiotharapy.

Beberapa uji klinis telah membandingkan berbagai skema fraksionasi radiasi di

HNSCC. RTOG 90-03 adalah radiasi bentuk lengan hanya trial dirancang untuk

membandingkan tiga rejimen fraksinasi berubah terhadap standar fraksinasi sekali sehari.

Calon percobaan fase III ini terdaftar 1.113 pasien dengan stadium SCC III-IV dari rongga

mulut, non-dasar lidah (BOT) orofaring, laring supraglottic, dan stadium II-IV SCC dari BOT

dan hipofaring. Kelompok kontrol adalah 70 Gy dalam 35 fraksi yang disampaikan sekali

sehari. Lengan kedua diobati dengan hyperfractionation murni dalam rejimen luas digunakan

sebelumnya di University of Florida: 1,2 Gy dua kali per hari dengan total 81,6 Gy (78 fraksi)

lebih dari 7 minggu. Arm tiga menerima kursus dipercepat dari 1,6 Gy dua kali per hari

dengan dosis total 67,2 Gy dalam 42 fraksi selama 6 minggu, yang termasuk 2 minggu

istirahat di 38,4 Gy, rejimen dipopulerkan di Rumah Sakit Umum Massachusetts. Lengan

akhir digunakan acelerated fraksinasi melalui dorongan bersamaan, rejimen

dikonseptualisasikan di MD Anderson Cancer Center, di mana pasien menerima 1,8 Gy ke

lapangan besar foor harian 6 minggu dengan penambahan pengobatan meningkatkan 13

lapangan berkurang dari 1,5 Gy pada masing-masing akhir 12 hari saja. Pada lengan yang dua

kali radiasi harian disampaikan, interval interfraction 6 jam adalah wajib untuk

memungkinkan perbaikan jaringan normal kerusakan subletal. Meskipun tidak ada perbedaan

dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan antara berbagai perawatan senjata,

meningkatkan LRC diamati dalam hyperfractionation murni bersamaan meningkatkan

kohort. Spesifically, 2 tahun LRC adalah 54,4% pada kelompok hyperfractionation (p =

0,045), 54,5%, di bersamaan meningkatkan lengan (p = .05), dan 46,0% pada kelompok

standar. Sebuah peningkatan yang signifikan dalam LRC tidak terlihat dalam rejimen split-

kursus. The hyperfractionation dan meningkatkan senjata bersamaan juga menghasilkan

peningkatan kelangsungan hidup bebas penyakit, namun peningkatan tersebut tidak

memenuhi signifikansi statistik.

Sebuah percobaan yang dilakukan di Duke University Medical Center dibandingkan

hyperfractionated radioterapi saja dengan hypefractionation ditambah cisplatin bersamaan

dan 5-FU. Seratus dua puluh dua pasien dengan kelayakan mirip dengan RTOG 90-03

percobaan secara acak radiasi baik sendiri dengan dosis total 75 Gy pada 1,25 Gy dua kali

sehari atau radiasi dua kali sehari dari 1,25 Gy untuk mengurangi dosis 70 Gy dengan 5 hari

cisplatin 12 mg / m2 dan 5-FU 600 mg / m2 dalam beberapa minggu 1 dan 6 pengobatan.

Kebanyakan pasien pada kedua kelompok juga menerima cisplatin adjuvant dan 5-FU selama

dua siklus tambahan. Peningkatan LRC diamati pada kelompok modalitas gabungan (70%

pada 3 tahun vs 44% di lengan saja radiasi, p = .01). Bebas penyakit dan kelangsungan hidup

secara keseluruhan juga muncul untuk menjadi lebih baik di lengan gabungan, tetapi

perbedaannya tidak signifikan secara statistik. Sementara tingkat mucositis adalah sebanding

antara kedua kelompok, ada tingkat yang lebih tinggi dari makan tabung ketergantungan serta

sepsis pada kelompok gabungan. Sebuah percobaan Eropa yang dirancang serupa dilakukan

di HNSCC lokal lanjut menggunakan dosis rendah (6 mg / m2) cisplatin sehari-hari tanpa

pengurangan dosis radiasi di lengan concurent. Hasil mencerminkan studi Duke University di

bahwa penambahan kemoterapi bersamaan dengan jelas meningkatkan hasil tanpa meningkat

secara signifikan toksisitas radiasi terkait. Dalam uji coba ini, bagaimanapun, peningkatan

kelangsungan hidup secara keseluruhan (68% vs 49% pada 2 tahun dan 46% vs 25% pada 5

tahun) bermakna secara statistik (p = 0,0075).

Sementara Duke University dan srudies Eropa yang bertujuan untuk menilai efek oh

chemoterapy ditambahkan ke radioterapi hyperfractionated, yang baru saja menyelesaikan

14

studi RTOG 29/1 dibandingkan fractionat konvensional dibandingkan hyperfractionation

pada pasien yang menerima kemoradioterapi bersamaan. Ini studi fase III didasarkan pada

RTOG 99-14, satu-lengan fase II sidang yang didirikan kelayakan bersamaan bersamaan

meningkatkan radioterapi dan cisplatin. RTOG 01-29 acak pasien dengan stadium yang

dipilih III-IV SCC rongga mulut, orofaring, laring, atau hipofaring untuk konvensional

difraksinasi radioterapi (70 Gy dalam 35 fraksi) dan cisplatin bersamaan (100 mg / m2 pada

hari 1. \, 22 , dan 43) terhadap radiasi meningkatkan bersamaan dan (hari 1 dan 22

kemoterapi yang sama saja). Hasil dinantikan belum diterbitkan, meskipun percobaan

penerus, RTOG 05-22, telah dibuka dan akan membandingkan kemoradioterapi bersamaan

dengan atau tanpa cetuximab (antibodi untuk reseptor faktor pertumbuhan epidermal

(EGFR)) dalam pengaturan defintive. Khususnya, fraksinasi konvensional tidak akan

diizinkan di RTOG 05-22 sidang; peneliti akan diizinkan untuk mengobati pasien dengan

baik pendekatan dorongan bersamaan seperti di RTOG 90-03 dan 01-29 RTOG, atau IMRT

dengan pengiriman enam perawatan per minggu (www.astro.org). skema IMRT fraksinasi

diadaptasi dari Kepala Denmark dan Kanker Leher Study Group (DAHANCA), yang

menerbitkan hasil percobaan fase III di mana pasien dengan HNSCC maju lokal secara acak

5 berbanding 6 perawatan radiasi mingguan. Total dosis dan dosis per fraksi yang identik

pada kedua kelompok, yang membedakan hanya pengiriman os perawatan harian kedua

sekali per minggu di lengan dipercepat, yaitu, jumlah enam perawatan per minggu sebagai

lawan lima. Pasien dengan primary glotis menerima radioterapi saja, sedangkan mereka

dengan primary nonglottic menerima radioterapi saja, sedangkan mereka dengan primary

nonglottic juga menerima radiosensitizer nimorazole hipoksia. Pada 5 tahun, ada peningkatan

yang signifikan secara statistik pada LRC (70% vs 60%, p = 0,0005), kontrol tumor primer

(76% vs 64%, p = .001), pelestarian suara (80% vs 68%, p = .01), dan penyakit-spesifik

hidup (73% vs 66%, p = .01) di lengan dipercepat.

TARGET-TARGET BIOLOGI MOLEKULER

Pemahaman jalur seluler dan molekuler yang bertanggung jawab untuk pembentukan

dan perilaku tumor ganas telah berkembang pesat dalam beberapa tahun terakhir.

Karakteristik proses seluler dari semua sel-sel kanker yang secara baik dijelaskan oleh

Hanahan dan Weinberg dalam tesis seminal meliputi: (1) otonomi sinyal pertumbuhan, (2)

pencegahan apoptosis, (3) kurangnya daya tanggap terhadap sinyal penghambat

pertumbuhan, (4) replikasi terbatas, (5) angiogenesis, dan (6) invasi dan metastasis.

15

Secara khusus, konsep otonomi sinyal pertumbuhan dan angiogenesis telah mendorongnya

penelitian yang intensif dengan pengembangan selanjutnya dari agen terapi yang secara klinis

berguna untuk mengganggu berbagai sinyal kaskade terkait pertumbuhan.

EGFR adalah 170 kD membran glikoprotein yang terdiri dari ligan yang mengikat

domain ekstraseluler, domain transmembran, dan domain sitoplasma protein intraseluler

dengan aktivitas tirosin kinase. EGFR merupakan anggota dari reseptor epidermal manusia

(HER) keluarga reseptor tirosin kinase, yang meliputi EGFR (HER1, erbB1), HER2 (neu,

erbB2), HER3 (erbB3), dan HER4 (erbB4). Keluarga HER merespon berbagai macam faktor

pertumbuhan untuk mediasi berbagai jalur sinyal sel yang terlibat dalam pertumbuhan dan

proliferasi. EGFR hadir di sebagian besar jaringan epitel dan diekspresikan dalam banyak

tumor solid. Meskipun ada enam ligan yang dikenal EGFR, faktor pertumbuhan tumor-alfa

(TGF-α) dan EGF adalah dua yang dianggap berkontribusi paling banyak terhadap perilaku

keganasan. Setelah mengikat ligan, EGFR membentuk homo- dan heterodimer dengan

resultan auto fosforilasi dan aktivitas reseptor tirosin kinase. Ini memulai sinyal kaskade

intraseluler yang melibatkan beberapa jalur termasuk Ras/MAPK, phosphatidylinositol-3-OH

(PI3) kinase, dan transduksi sinyal dan aktivator transkripsi (STAT-3). Dalam jaringan yang

bukan keganasan, regulasi aktivitas EGFR menghasilkan kontrol pertumbuhan dan fungsi

vital seluler lainnya. Dalam jaringan tumor, EGFR itu terlalu diekspresikan atau

menyimpang, sebagai contoh, manifestasi secara konstitutif dengan mengaktivasi fungsi

tirosin kinase, dan berkontribusi terhadap karateristik fenotip keganasan dari proliferasi,

angiogenesis, metastasis, dan pencegahan apoptosis.

Agen yang menjadi target EGFR sangatlah menarik di HNSCC dengan beberapa

alasan. Pertama, ekspresi dari EGFR atau anggota dari keluarga erbB yang lebih umum pada

tumor kepala dan leher daripada tumor padat lainnya. Faktanya, messenger RNA dan protein

EGFR sering diekspresikan dalam bentuk displastik dan bahkan histologis kepala dan leher

mukosa yang normal pada pasien dengan HNSCC, menyindir peran karsinogenesis. Selain

itu, ekspresi yang berlebihan dari EGFR telah terbukti menjadi faktor prognosis yang buruk

yang independen di HNSCC. Hubungan antara ekspresi EGFR dan hasil buruk pertama kali

dikemukakan lebih dari satu dekade yang lalu. Tetapi penelitian terbaru selanjutnya yang

mengevaluasi korelasi menghasilkan hasil yang tidak konsisten. Baru-baru ini, Ang dan rekan

mengulas spesimen tumor dari percobaan RTOG 90-03 untuk ekspresi EGFR dengan

imunohistokimia (IHC). Walaupun hampir 95% dari spesimen terdeteksi ekspresi EGFR, ada

jarak yang lebar dari derajat ekspresinya. Kebalikan dengan beberapa penelitian sebelumnya,

16

dimana tidak ada hubungan yang nyata antara stadium tumor, stadium nodul, atau stadium

kelompok dengan derajat ekspresi EGFR. Akan tetapi, ada korelasi yang mencolok antara

ekspresi EGFR yang tinggi dan poor disease-free dan overall survival independent of T and

N stage. Itu sangat penting untuk dicatat bahwa pemeriksaan spesimen terbatas pada pasien

yang diacak dengan kontrol, yaitu fraksinasi kelompok penelitian secara konvensional. Pola

kekambuhan di periksa dalam konteks variabel ekspresi EGFR dalam penelitian yang sama.

Sementara tidak adanya hubungan yang nyata dengan metastasis yang jauh, LRC secara

nyata berkurang pada pasien dengan ekspresi EGFR yang tinggi. Ini sesuai dengan data

praklinis, yang secara kuat mendugabahwa ekspresi EGFR yang tinggi membuat sel-sel

tumor yang radioresisten dalam kultur sel dan hewan xenograft. Data terbaru yang

dipresentasikan pada pertemuan American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2006 juga

menduga kecenderungan yang kuat (p = 0,057) terhadap penurunan disease-free survival

pasien HNSCC dengan polisomi yang tinggi atau amplifikasi gen EGFR dengan fluoresensi

hibridisasi secara in situ (FISH). Oleh karena itu, tampaknya mempengaruhi penghambatan

EGFR memiliki potensi untuk menurunkan radioresistensi tumor dan dengan demikian

meningkatkan hasil pada pasien dengan HNSCC.

Salah satu manifestasi peningkatan EGFR terkait radioresistance menemukan bahwa

pasien dengan tumor menunjukkan tingkat tinggi ekspresi EGFR yang tampaknya bermanfaat

terutama dari percepatan radioterapi. Bentzen dan kawan-kawan secara retrospektif menilai

kembali hasil terkait ekspresi EGFR dalam beberapa seri pasien dengan HNSCC yang sudah

diobati sebelumnya dengan prospective randomized protocol dibandingkan dengan

continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART), dimana pasien diobati tiga

kali sehari, dengan fraksinasi konvensional sehari sekali. Pasien dengan ekspresi EGFR yang

relatif tinggi (lebih tinggi dari median penelitian) memiliki perkembangan yang signifikan

secara statistik dalam LCR kelompok CHART, sedangkan pasien dengan ekspresi EGFR

yang relatif rendah tidak menunjukan keuntungan dari percepatan program. Analisis serupa

dilakukan pada jaringan yang diserahkan dari tiga calon percobaan sebelumnya yang

dilakukan oleh kelompok DAHANCA di mana pasien dengan primary laring supraglottic

diobati dengan radioterapi definitif dan radiosensitizer hipoksia lebih dari 9.5, 6.5, atau 5.5

minggu. Pewarnaan IHC untuk EGFR dan juga E-cadherin dilakukan pada jaringan yang

diserahkan. E-caherin adalah protein pada membran seluler yang terlibat dalam adhesi sel-sel,

berkurangnya E-cadherin menunjukan berkurangnya adhesi, mendorong invasi tumor dan

metastasis, dan mencegah differensiasi akhir sel. Tumor pasein dengan ekspresi EGFR yang

17

tinggi dan E-cadherin yang rendah ditemukan memiliki tingkat kontrol tumor yang lebih baik

ketika pengobatan dipercepat lebih 5,5 minggu dibandingkan dengan 6,5 atau 9 minggu.

Penargetan EGFR telah menyebabkan ekspansi yang cepat dari penyelidikan klinis

dalam beberapa tahun terakhir untuk mengevaluasi utilitas dari pendekatan ini. Ada beberapa

kelas dari agen target molekul yang dirancang menahan jalur mediasi EGFR. Antibodi

monoklonal merupakan agen pertama yang dirancang untuk menghambat aktivitas EGFR.

Mereka mencapai blokade EGFR dengan menargetkan domain ligan yang mengikat reseptor.

Cetuximab (C-225, Erbitux, ImClone Sytems/Bristol Myers Squibb) adalah pengembangan

klinik terjauh dalam HNSCC, walaupun sejumlah agen lainnya berada dalam fase uji coba I-

III. Molekul kecil inhibitor tirosin kinase (TKIs) adalah kategori lain agen target EGFR.

Molekul yang berbasis quinazoline atau pirimidin ini mengganggu transduksi hilir sinyal

intraseluler kaskade EGFR yang mengikat ligan. Empat kategori umum dari molekul kecil

TKIs yang ada: reversible EGFR specific, irriversible EGFR-specific, reversible pan-HER,

dan irreversible pan-HER. Dua agen reversible EGFR specific secara khusus, gefitinib

(ZD1839, Iressa, Astra-Zeneca) dan erlotib (OSI 774, Tarceva, Genentech), telah menjadi

dasar dari beberapa tahap II dan III uji klinis dalam beberapa tumor padat. Kategori Novel

agen dalam tahap awal pengembangan klinis termasuk oligonukleotida antisense ditujukan

terhadap EGFR mRNA dan EGFR ligan-toksin atau immunotoksin konjugat yang

memasangkan moietas EGFR-tropik dengan racun seluler.

Banyak uji klinis HNSCC menggabungkan agen penargetan EGFR telah dilakukan di

masa lalu atau saat ini sedang berlangsung, meskipun relatif sedikit hasil penelitian yang

telah dipublikasikan pada saat ini. Seperti dijelaskan di atas, ekspresi EGFR jelas memiliki

nilai prognostik; namun, utilitas sebagai penanda prediktif untuk respon terhadap blokade

EGFR ini jauh lebih suram. Menariknya, perkembangan ruam berbentuk akne sering diamati

pada pasien yang menerima blokade EGFR yang tampaknya berfungsi sebagai penanda

respon penghambatan EGFR. Studi praklinis terbaru menunjukkan bahwa transisi bentuk

epitel untuk fenotipe mesenkimal juga dapat memprediksi respon terhadap inhibitor EGFR.

Hasil percobaan penting menegaskan peran penghambatan EGFR di lokal HNSCC

baru-baru ini dilaporkan. Penelitian multisenter dengan randomisasi dengan 413 pasien

stadium III atau IV (M0) SCC dari orofaring, laring, atau hipofaring baik dengan radioterapi

definitif sendiri atau radioterapi ditambah dengan cetuximab mingguan. Lebih dari setengah

pasien yang mempunyai primer di orofaring; sekitar 75% memiliki stadium IV. Pengobatan

radioterapi baik pengobatan sekali sehari secara konvensional, hiperfraksinasi dengan

18

pengobatan dua kali sehari selama program, atau dipercepat dengan radioterapi bersamaan

dengan booster. IMRT tidak diizinkan, tetapi seleksi salah satu dari tiga regimen merupakan

kebijaksanaan dokter yang merawat. Pada akhirnya, kebanyakan pasien (59%) yang diobati

dengan pendekatan bersama dengan booster. Tidak ada pasien yang menerima kemoterapi

sitotoksi yang direncanakan. Pada kelompok dengan modalitas gabungan, dosis cetuximab

loading 400 mg/m2 diberikan 1 minggu sebelum radioterapi dan dosis mingguan adalah 250

mg / m2 selama pengobatan bersamaan. Hasil mengungkapkan perbaikan yang signifikan

dalam LRC, progression-free survival, dan overall survival dalam kelompok radioterapi

dengan cetuximab. Median dari durasi LRD membaik dari 14,9 bulan pada kelompok

radioterapi sendiri menjadi 24,4 bulan pada kelompok kombinasi (p=0,005). Padamedian

follow-up 54bulan, overall survival 49,0 bulan dibandingkan 29,3 bulan pada masing-masing

kelompok modalitas gabungan dan radioterapi saja (p=0,03). Progression-free survival juga

membaik. Lebih lanjut, pengobatan kombinasi ditoleransi dengan baik tanpa perbedaan yang

signifikan dalam mucositis antara dua kelompok, hasil kontras yang nyata peningkatan

toksisitas mukosa akut yang khas pada kemoradiasi secara bersamaan. pasien dalam

kelompok gabungan sering mengalami ruam acneiform yang merupakan karakteristik dari

blokade EGFR, tapi keparahan jarang melebihi kelas tingkat 2. Analisis subkelompok

menunjukkan bahwa pasien dengan dengan primer orofaringeal dan mereka yang dirawat

dengan hyperfractionation atau concomitan meningkatkan manfat pengobatan paling

diuntungkan dengan penambahan cetuximab. Penting untuk menegaskan bahwa data

subkelompok harus ditafsirkan dengan hati-hati karena uji coba itu tidak diaktifkan untuk

analisis tersebut, Yang menarik, hasil pada kelompok gabungan dibandingkan dengan data

yang dipublikasikan sebelum kemoradioterapi bersamaan, meskipun satu keterbatasan nyata

dari uji coba itu tidak adanya kelompok kemoradiasi.studi uji coba radioterapi bersamaan,

full dose cisplatin, dan cetuximab dalam pengaturan definitif baru-baru ini dilaporkan.

penelitian fase sebelumnya memperkuat keamanan kombinasi seperti itu, tetapi studi tersebut

dihentikan lebih awal karena efek samping, termasuk dua kematian keracunan.Namun

demikian, hasil yang sangat menggembirakan dari sudut pandang keberhasilan dengan

tingkat ketahanan hidup bebas dan secara keseluruhan perkembangan 3 tahun 56% dan 75%.

Membangun di atas karya di atas, laporan awal dari beberapa uji coba

menggabungkan radioterapi, kemoterapi sitotoksik, dan penghambatan EGFR

dipresentasikan pada pertemuan 2006 ASCO. Serangkaian kecil pasien yang diobati dengan

cisplatin, infusional 5-FU, dan cetuximab (minggu 1, 4, dan 7) bergantian dengan radioterapi

19

dan cetuximab (minggu 2 sampai 3, 5 sampai 6, dan 8 sampai 10) disampaikan oleh Merlano

dan rekan-rekan. Kies dan rekan disajikan serangkaian 41 pasien yang dirawat pada fase II

protokol cetuximab pengenalan dengan paclitaxel dan carboplatin sebelum baik pembedahan

dan radioterapi pasca operasi, radioterapi saja, atau kemoradioterapi tergantung pada respon.

Sebuah respon lengkap untuk pengobatan induksi disaksikan di 83% dari pasien, dan tidak

ada pasien mengalami kurang dari respon parsial. Rejimen ini juga simbol dari kepentingan

bangkit kembali dalam mengeksplorasi peran untuk pengobatan induksi dalam pelestarian

organ pendekatan untuk HNSCC stadium lanjut.

Kemajuan dalam uji klinis memanfaatkan TK1s molekul kecil lokal HNSCC canggih

juga terlihat di beberapa presentasi baru-baru ini. Investigasi dari Minnie Peral Cancer Center

Ulasan hasil Secara dini seri mereka penderita diobati dengan gefitinib induksi (250mg per

hari oral), Taxotere, dan carboplatin diikuti oleh radioterapi bersamaan, Taxotere, dan

gefitinib. Kelangsungan hidup bebas perkembangan adalah 68% dan kelangsungan hidup

secara keseluruhan adalah 86% pada 1 tahun, tanpa toksisitas tak terduga. Baru-baru ini

melakukan uji coba fase multi-institusi II yang dipimpin oleh peneliti di University of

Colorado Cancer Center acak pasien dengan HNSCC maju lokal dalam pengaturan definitif

untuk concurrentd radioterapi, cisplatin, kedua ujung gefitinib harian 250mg, 500 mg

gefitinib harian, atau plasebo. Hasil belum dilaporkan, meskipun sidang telah menyelesaikan

akrual. Penggunaan pra dan pasca erlotinib bersamaan juga telah dieksplorasi dalam

pengaturan radioterapi definitif dalam dua baru-baru ini dilaporkan tahap I trials. Agen yang

menargetkan beberapa reseptor dalam keluarga HER juga dalam pengembangan klinis. Salah

satu agen, lapatanib (Tykerb), adalah TKI molekul kecil dengan aktivitas terhadap kedua

EGFR dan ErbB-2 (Her-2). Sebuah seri terbaru dari 17 pasien yang dirawat di pengaturan

definitif dengan radioterapi, lapatanib, dan cisplatin mengungkapkan rejimen yang akan

ditoleransi dengan baik dan akan berfungsi sebagai dasar untuk pendekatan investigasi.

selanjutnya Anti-angiogenesis juga sedang diselidiki mengingat kegunaan dari bevacizumab

(Avastin) di situs penyakit lainnya. Sebuah percobaan kemungkinan baru ini melaporkan

terdiri dari setiap-lain minggu radioterapi dengan bevacizumab bersamaan, HU, dan 5-FU

menunjukkan menggembirakan, tingkat kelangsungan hidup pada pasien yang berisiko

tinggi, beberapa di antaranya mengalami penafsiran, dan akan lebih mengejar dalam tahap

pengaturan III. Toksisitas termasuk esofagus tidur tumor berdarah fatal dan pecah arteri

karotis fatal, menggarisbawahi pentingnya melanjutkan dengan hati-hati dengan kombinasi

seperti dalam pengaturan uji klinis.

20

RTOG juga meneliti kombinasi kemoterapi dan EGFR blokade dalam pengaturan

pasca operasi. RTOG 02-34, dua lengan tahap II trail, telah hampir menyelesaikan akrual

lebih dari 200 pasien setelah operasi untuk HNSCC lokal canggih dengan fitur patologis

berisiko tinggi termasuk margin positif bedah, dua atau node lumph lebih terlibat, atau bukti

ECE, yang adalah, kriteria identik sebagai RTOG 95-01. Semua pasien menerima

radiotherapy dan cisplatin mingguan bersamaan atau docetaxel. Hasilnya bersemangat

diantisipasi dan akan membentuk dasar untuk masa depan percobaan fase III.

TAMBAHAN TANDA PROGNOSTIK / PREDIKTIF DAN RADIPROTECTORS DI

KEPALA DAN LEHER SKUAMOSA CELL KARSINOMA

Namun jalan lain penelitian di HNSCC berkaitan dengan pengakuan yang cukup

baru-baru ini human papillomavirus (HPV) sebagai faktor etiologi dalam subset dari HNSCC.

Sejumlah serotipe HPV diidentifikasi adalah lebih dari seratus, dengan beberapa konstituen

yang berisiko rendah, misalnya. 6 dan 11, berimplikasi pada diharapkan pengembangan lesi

hiperproliferatif lisan jinak seperti papiloma dan kutil. Serotipe HPV risiko tinggi, misalnya,

17, 18,31, dan 35, di sisi lain, adalah seluruh untuk memberikan kontribusi terhadap

transformasi ganas kepala dan leher epitel, pasrticularly di orofaring. Di antara serotipe

onkogenik, HPV 16 bertanggung jawab atas lebih dari 90% dari semua HPV terkait HNSCC.

Bukti untuk mendukung peran kausal HPV pada subset HNSCC berlimpah. Studi kasus-

kontrol menunjukkan satu peningkatan odds-ratio untuk mengembangkan oro-faringeal SCC

pada mereka yang seropositif untuk HPV risiko tinggi. Selain itu, dalam tumor HPV-positif,

virus terintegrasi dan secara transkripsi aktif dalam inti sel, di mana karena tidak ada dalam

jaringan normal yang berdekatan. HPV risiko tinggi menghasilkan Onkoprotein E6 Dan E7,

yang membuat gen tumor-sippressor p53 dan PRB fungsional tidak aktif. Beberapa fitur

epidemiologi dan klinis membedakan HPV-positif dari HPV-negatif HNSCC. Pasien

stereotip dengan tumor HPV-positif adalah laki-laki atau perempuan muda tanpa alkohol atau

tembakau sejarah yang signifikan menyajikan dengan SCC diferensiasi buruk atau basaloid

dari lingual atau tonsil palatine. Sementara itu sangat tidak mungkin bahwa faktor risiko khas

untuk HNSCC bersifat protektif terhadap diharapkan pengembangan tumor HPV-positif, data

mengenai interaksi karsinogenik dari HPV dan tobaccoand alkohol tidak konsisten, dengan

beberapa penelitian yang menunjukkan sinergisme dan lain-lain yang tidak, seperti halnya

pada kanker leher rahim, berisiko tinggi perilaku seksual diyakini mempengaruhi pasien

untuk HPV-positif HNSCC. Untuk kepala dan leher onkologi, percabangan dari peningkatan

21

keawasan kanker oropharyngeal HPV terkait banyak. Pertama, pengakuan HPV risiko tinggi

dalam biopsi nodal dari pasien dengan penyakit primer okultisme jelas memandu diagnostik

lebih lanjut kerja-up dan pengobatan terhadap wilayah tonsilar. Selain itu, dominan data

mendukung bangsa bahwa pasien dengan tumor HPV-positif adalah kandidat ideal untuk

pengawetan organ dalam tumor HPV positif cenderung menjadi sangat radiosensitive.

Akhirnya, dan yang paling penting, vaksin yang disetujui oleh Amerika Serikat Food and

Drug Administration terhadap HPV16 ada berfungsi sebagai metode menjanjikan pencegahan

primer tumor HPV-positif di banyak tempat. Namun, banyak waktu tambahan dan penelitian

akan diperlukan untuk menilai peran penuh dalam hal itu.

Sementara susunan yang luas dari penelitian pada hasil pasien perubahan di HNSCC

telah dilakukan dalam beberapa dekade terakhir, upaya yang signifikan juga telah dilakukan

untuk meminimalkan perawatan terkait toxiticity. IMRT adalah lompatan kuantum ke depan

dalam hal preervation fungsi saliva. Sebelum konseptualisasi IMRT oleh beberapa dekade

adalah gagasan. sebelumnya konseptualisasi IMRT oleh beberapa dekade adalah gagasan

bahwa senyawa thiolcontaining berpotensi mengurangi radiasi kerusakan dengan cara radikal

bebas. Amerika Serikat meneliti ribuan kemungkinan radioprotector untuk applicatiuons

militer kita sebelum mengakui amifostine (WR-2721, Ethyol, MedImmune Onkologi)

sebagai agen paling menjanjikan, sebagian karena profil efek samping yang dapat ditoleransi

(terutama mual, muntah, dan hipotensi) dan padat akumulasi pada jaringan epitel. Beberapa

percobaan awal kecil menyarankan perbaikan dari mukosa dan kelenjar ludah Toksisitas pada

pasien iradiasi diberikan amifostine. Penyelidikan tambahan mengungkapkan perlindungan

nyata terhadap cisplatin-induced nephotoxicity. Baru-baru ini, sebuah uji coba secara acak

fase III dari amifostine intravena dibandingkan dengan plasebo dilakukan pada pasien yang

menerima radioterapi untuk HNSCC. Pasien yang menerima amifostine mengalami

xerostomis kurang akut dan kronis dibandingkan mereka yang menerima plasebo. Secara

khusus, kelas 2 dan akut yang lebih tinggi tingkat xerostomia adalah 78% dan 51% (p

<.0001); Harga xerostoimia kronis 57% dan 34% masing-masing (p = .002). Harga mucositis

tidak berubah, dan hasil penyakit tidak tampak berbeda, menunjukkan bahwa perlindungan

yang diberikan oleh aminofostine tidak meluas ke mukosa yang diberikan oleh aminofostine

tidak meluas ke mukosa jaringan atau, yang lebih penting, tumor.

Sebuah uji acak, plasebo terkontrol tahap uji smalll baru III mengevaluasi peran L-

alanyl-L-glutamine mendukung peran nascest dalam pencegahan mucositis pada pasien yang

menerima kepala dan leher radiotherapy. 32 pasien yang menjalani kemoterapi menerima

22

baik obat IV atau plasebo ; pengurangan statis signifikan mucositis, mucositis berat (lebih

dari 4 dan lebih tinggi), skor nyeri, makan tabung ketergantungan diamati pada lengan

menerima obat studi. hasil kemungkinan akan memberikan dorongan untuk percobaan

konfirmasi lebih besar sebelum L-alanyl-L-glutamine menjadi komponen armamentarium

radiasi onkologi itu.

Pelindung yang berpotensial lainnya menghasilkan agen bunga recombinannt factr

keratinosit-pertumbuhan manusia (palifermin). Palifermin dihipotesiskan untuk

meminimalkan toksisitas mukosa yang berhubungan dengan radioterapi dengan roviding baik

stuimulus pertumbuhan sel serta efek sitoprotektif langsung. Data praklinis adalah manfaat

perlindungan sangat sugestif, dan ada peran yang ditetapkan untuk palifermin pada pasien

yang menerima rejimen pengkondisian transplant sel induk dan kombinasi chemoterapeutic

mucositis-inducing lainnya. Namun, yang dilakukan sebelumnya sidang pasien mendapatkan

kemoradiasi bersamaan gagal menunjukkan efficancy. Data dosis-respons selanjutnya

dipimpin investigatiors untuk menyimpulkan bahwa kurangnya manfaat yang berasal dari

dibawah dosis obat studi. Oleh karena itu RTOG sedang melakukan uji coba fase III (RTOG

04-35) yang randomizes pasien yang menjalani kemoradioterapi baik palifermin pada

meningkat dosis (180 mg? Mingguan kg hingga delapan dosis) atau plasebo. Sebuah titik

akhir sekunder akan outcoe penyakit diberikan kekhawatiran bahwa pemberian faktor

pertumbuhan selama perawatan akan menjadi kontraproduktif dari sudut pandang kontrol

tumor, meskipun temuan tersebut belum diamati dalam praklinis atau klinis berpengalaman

sebelumnya dengan palifermin.

ARAHAN MASA DEPAN

Ini adalah waktu yang menyenangkan untuk menjadi seorang ahli onkologi kepala

dan leher. HNSCC terus menimbulkan tantangan besar dengan ruang besar untuk perbaikan

dalam hal memaksimalkan hasil pasien sekaligus meminimalkan toksisitas pengobatan.

Namun, praktisi melemparkan mata optimis terhadap perkembangan dan pemilihan sususan

yang pernah dikembangkan dari terapi bertarget yang mengambil tujuan di berbagai jalur sel

dan proses yang mengamuk di HNSCC. Sedangkan penerapan terapi bertarget mungkin

dalam waktu menyebabkan perubahan laut(seachange) yang mengenai penggunaan

kemoterapi sitotoksik, perannya saat ini terutama sebagai adjuvant dengan konsep susah

payah dari kemoradiasi bersamaan. Teknologi baru seperti IMRT dan pencitraan modalitas

seperti PET- dan MRI-fusion akan terus dikembangkan dalam upaya untuk memberikan

23

radioterapi lebih akurat dan kurang beracun. Penggunaan optimal dipercepat fraksinasi dan

hyperfraksinasi akan lebih baik dipahami sebagai data uji coba yang masih harus dibayar

jatuh tempo. Juga, minat bangkit kembali dalam terapi induksi sebelum kemoradioterapi

menjanjikan dan akan dieksplorasi dalam percobaan berlangsung dan masa depan.

24