Upload
others
View
7
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Koncentrationsbestämningar av antibiotika
som verktyg för individuellt dosval
Erik Eliasson, professor/överläkare, Klinisk Farmakologi
2017-10-24 Infektionsläkarföreningen
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Definitioner
TDM = therapeutic drug monitoring
Begreppet att övervaka läkemedelsbehandling med laboratorieanalyser för
att underlätta individanpassad dosering.
Vanligen görs detta med koncentrationsmätningar i blod/plasma och tolkas
i förhållande till doseringsregim och eventuella målområden.
PK/PD = pharmacokinetics/pharmacodynamics
Sambandet mellan koncentration och den tillhörande effekten av
läkemedlet på receptorn eller patogenen.
Förståelse krävs för optimal användning av TDM inklusive möjligheten att
göra prediktioner från uppmätt koncentration.
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Vanliga kriterier för att TDM kan bli aktuellt
Given dos avspeglar inte uppnådd exponeringsnivå
Exponeringsnivån påverkar effekt men denna kan inte lätt
utläsas kliniskt alternativt utvecklas relativt långsamt
Den systemiska (mätbara) koncentrationen relaterar till
koncentrationen där läkemedlet ska utöva effekt
Det finns analysmetodik med god mätsäkerhet
Tillgången till analys motsvarar de kliniska behoven
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Risk för
otillräcklig effekt !
Daglig dos (mg)
Vorikonazol, förstahandsvalet mot Aspergillus
Risk för
leverpåverkan
eller neurotoxicitet
Målområde
4
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Eliminering av läkemedel
Lever– Huvudsakligen metabolism
Individuell kapacitet svår/omöjlig att prediktera
Genetik och läkemedelsinteraktioner
Njure– Huvudsakligen filtration
Gemensam väg för många mindre/medelstora substanser
Dosråd i Fass kan saknas eller vara svagt underbyggda
Se även www.sls.se/raf
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Illustration hur förlängd halveringstid påverkar
total exponering
0
20
40
60
80
100
120
140
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Tid (dagar)
Pla
sm
ak
on
ce
ntr
ati
on
0
20
40
60
80
100
120
140
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Tid (dagar)P
las
ma
ko
nc
en
tra
tio
n
3 tim 15 tim
Pla
sm
akoncentr
ation
Tid (dagar) Tid (dagar)
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Stor skillnad mellan friska och njursjuka i omsättningen
av aciklovir och dess metabolit CMMG
Helldén et al., 2017
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Dosbehov och PKPD – exempel på otillräckligt
studerade patientgrupper vid marknadsgodkännande
Intensivvård, ffa svår sepsis
Hemodialys,
o rationell dosregim vid intermittent HD
o dosbehov under perioder med IVA-dialys
Leversvikt, framskriden cirros
o ascites
o shuntar
Fetma
o dosbehov vid högt BMI
o absorption efter fetmakirurgi
Barn, i synnerhet < 2 år och neonatalperioden
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
1970's 1980's 1990's 2000's 2010's
Imm.suppr.
Epilepsy
Infection
Psychiatry
Cardiovasc.
OtherAn
tal a
nal
yse
r p
er
år (
de
cen
nie
snit
t) 2017
9
Ökande efterfrågan på TDM
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Aminoglykosider
Glykopeptider
Aminoglykosider
Glykopeptider
80-tal 90-tal 00-tal 10-tal
Aminoglykosider
Glykopeptider
Aminoglykosider
Glykopeptider
Anti-retroviraler
Anti-herpes
Anti-retroviraler
Anti-herpes
Anti-retroviraler
Anti-herpes
Beta-laktamer Beta-laktamer
Anti-mykotika
Tuberkulostatika
Anti-mykotika
TDM infektionsläkemedel
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
1
1Epilepsi Antibiotika Antidepressiva Antipsykos Kardiologi
Eslikarbazepin Amikacin Rifampicin Amitriptylin Aripiprazol Apixaban
Etosuximid Cefotaxim Sulfametoxazol Citalopram Flupentixol Dabigatran
Felbamat Ceftazidim Teikoplanin Escitalopram Haloperidol Digoxin
Fenobarbital Ciprofloxacin Tobramycin Fluoxetin Klozapin Disopyramid
Fenytoin Etambutol Trimetoprim Klomipramin Olanzapin Edoxaban
Gabapentin Flukloxacillin Vankomycin Mirtazapin Paliperidon Rivaroxaban
Karbamazepin Flukonazol Vorikonazol Nortriptylin Perfenazin Onkologi
Klonazepam Flucytosin Antiviraler Paroxetin Quetiapin Fluorouracil
Lakosamid Gentamicin Acyklovir Sertralin Risperidon Metotrexat
Lamotrigin Isoniazid Atazanavir Venlafaxin Zuklopentixol Imatinib
Levetiracetam Itrakonazol Darunavir Vortioxetin Immunosuppr
Oxkarbazepin Kloxacillin Dolutegravir Opioider Ciklosporin
Perampanel Linezolid Efavirenz Buprenorfin Everolimus Övrigt
Pregabalin Meropenem Ganciklovir Metadon Mykofenolsyra Bensodiazepiner
Rufinamid Piperacillin Lopinavir Morfin Sirolimus Koffein
Topiramat Posakonazol Oseltamivir Oxikodon Tacrolimus Metylfenidat
Valproat Pyrazinamid Ribavirin Tramadol Teriflunomid Teofyllin
Zonisamid Rifabutin RitonavirTiopurin-
metab.Tiopental
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Läkemedel 2012 2013 2014 2015 2016
Vankomycin 5786 5650 5537 5721 5185
Amikacin 295 639 981 986 940
Ganciklovir 844 732 866 884 869
Meropenem 372 496 526 564 622
Rifampicin 170 196 308 394 516
Linezolid 96 475
Teikoplanin 270 288 394 410 387
Vorikonazol 203 234 188 181 355
Tobramycin 1208 689 568 397 327
Gentamicin 1119 916 546 533 313
Aciklovir 271 277 223 364 300
Sulfametoxazol 169 194 268 231 281
Isoniazid 90 138 138 144 225
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klin Farm, 2016 topp-13 TDM-infektion antal/år
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
PKPD-samband
Ko
nce
ntr
atio
n
Dosintervall (tim)
MIC
Skillnader mellan olika antibiotika
Cmax Cmax/MIC-ratio tex aminoglykosider
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
PKPD-samband
Ko
nce
ntr
atio
n
Dosintervall (tim)
MIC
T>MIC tex betalaktamer
Skillnader mellan olika antibiotika
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
PKPD-samband
Ko
nce
ntr
atio
n
Dosintervall (tim)
MIC
Skillnader mellan olika antibiotika
AUC AUC:MIC ratio tex triazoler,
vankomycin
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Aminoglykosider: Viktigt nå höga Cmax för effekt men
även viktigt med låga dalvärden pga biverkningsrisk
Ko
nce
ntr
atio
n
Vid normal njurfunktion
dosintervall 24 tim
MIC
Cmax Cmax/MIC-ratio på 8-10 som mål
24 tim
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Aminoglykosider: Viktigt nå höga Cmax för effekt men
även viktigt med låga dalvärden pga biverkningsrisk
Ko
nce
ntr
atio
n
Vid normal njurfunktion
dosintervall 24 tim
MIC
Cmax Cmax/MIC-ratio på 8-10 som mål
24 tim
När hela dygnsdosen ges vid ett och
samma tillfälle god chans nå anti-
mikrobiella koncentrationer. Man har dock
börjat ifrågasätta Cmax som bästa PKPD-
mål för aminoglykosider.
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Aminoglykosider: Viktigt nå höga Cmax för effekt men
även viktigt med låga dalvärden pga biverkningsrisk
Ko
nce
ntr
atio
n
Vid normal njurfunktion
dosintervall 24 tim
MIC
Cmax Cmax/MIC-ratio på 8-10 som mål
24 timIndikation för mätning av Cmax är
svårvärderad distributionsvolym (ödem,
fetma) och dålig/tveksam behandlingseffekt
När hela dygnsdosen ges vid ett och
samma tillfälle god chans nå anti-
mikrobiella koncentrationer. Man har dock
börjat ifrågasätta Cmax som bästa PKPD-
mål för aminoglykosider.
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Aminoglykosider: Viktigt nå höga Cmax för effekt men
även viktigt med låga dalvärden pga biverkningsrisk
Ko
nce
ntr
atio
n
Vid nedsatt njurfunktion
förlängt dosintervall 36-48 tim
MIC
Cmax
48 tim
Cmin
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Aminoglykosider: Viktigt nå höga Cmax för effekt men
även viktigt med låga dalvärden pga biverkningsrisk
Ko
nce
ntr
atio
n
Vid nedsatt njurfunktion
förlängt dosintervall 36-48 tim
MIC
48 tim
Cmin
Adekvat dosintervall för ’säkert’ dalvärde
bör bekräftas med koncentrationsmätning.
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Aminoglykosider: Viktigt nå höga Cmax för effekt men
även viktigt med låga dalvärden pga biverkningsrisk
Ko
nce
ntr
atio
n
Vid nedsatt njurfunktion
förlängt dosintervall 36-48 tim
MIC
48 tim
Cmin
Dalvärde ger minimal information om total
exponering och utrymmet för dosjustering.
Matematisk modellering inklusive AUC-
skattningar mär vägledande för prediktion
av optimal, individuell dos och dosintervall.
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
PKPD-samband
Ko
nce
ntr
atio
n
Dosintervall (tim)
MIC
Skillnader mellan olika antibiotika
AUC AUC:MIC ratio tex triazoler,
vankomycin
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Vankomycin
• In vivo-data från djur och patienter visat AUC/MIC-
beroende antibakteriell och klinisk effekt, där
AUC24/MIC ≥ 400 gav bättre utläkning bla vid
pneumoni respektive MRSA septikemi
• Farmakokinetisk simulering indikerat att minst 40
mg/kg/d skulle krävas vid normal njurfunktion för att nå
AUC24/MIC ≥ 400 mot en ordinär stafylokock. Detta
AUC motsvaras av dalvärden på ca 15-20 µg/mL
• Men vid MIC 2 µg/mL är det mycket svårt att nå
AUC24/MIC≥ 400 utan mega-doser
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Vankomycin AUC vid olika clearance och dygnsdos
20
15
1500 mg 1500 mg 1500 mg500 mg 500 mg
24 tim
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Systematisk review och meta-analys van Hal et al., AAC 2013
Vankomycinkoncentration och nefrotoxicitet
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
1. Vankomycin nefrotoxiskt även med dalvärden inom
målområdet. Risken ökar ytterligare vid dalvärden >20 µg/mL
2. Riskgrupper bör monitoreras tätare map njurfunktion och konc
3. Vid exceptionellt höga dygnsdoser (pga högt clearance)
kommer intermittent dosering ge höga Cmax och högre AUC
om dalvärdet fortsätter styras till 15-20 µg/mL
4. Vid dygnsdosbehov ≥ 4 g/d bör kontinuerlig infusion övervägas
för bättre koll på AUC
– Vid kontinuerlig infusion verkar koncentrationsmålet 20-25 µg/mL
rimligt, men detta är ännu ofullständigt studerat
Vankomycinkoncentration och nefrotoxicitet
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
PKPD-samband
Ko
nce
ntr
atio
n
Dosintervall (tim)
MIC
T>MIC tex betalaktamer
Skillnader mellan olika antibiotika
Cmax
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antiviralaTDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Petersson, Giske, Eliasson, 2016
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Betalaktam Andel pat med
konc >MIC
vid halva
dosintervallet
Andel pat med
konc >MIC
inför nästa dos,
dvs som dalvärde
Piperacillin 80% 40%
Meropenem 89% 42%
Otillräckliga koncentrationer vid standarddosering?
- Krävs isåfall fyrdos per dag, eller ännu tätare?
Petersson, Giske, Eliasson, 2016
3
1
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
IVA betalaktamer, fortsatta studier
Nås adekvata exponeringsnivåer vid kontinuerlig
njurersättningsterapi (IVA-dialys)?
Kan doseringsalgoritmer användas för individanpassad
startdos respektive dosjustering?
1) Provtagning under första dygnen
2) Identifiering av kovariater för uppnådd konc
3) Populationsfarmakokinetisk modell för startdos/dosjustering
4) Klinisk validering av prediktionsmodell
5) Betydelsen av tidig TDM för individuell dosjustering
32
Individuell
startdos
Mikrobiologisk
och klinisk
utläkning
Individuell
dosjustering
Krea, BW, trolig
patogen, ålder, kön Krea, BW, MIC, dialys
TDM
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Intensivvårdspatienter – stor
farmakokinetisk variabilitet
Dagliga förändringar i hjärtminutvolym och
njurfunktion
Ändrad vätskebalans och distributionsvolym för
läkemedel
Ibland hemodialys
Svårförutsägbart dosbehov av antibiotika vid
behandling av livshotande sepsis på IVA
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Linezolidkoncentrationer i förhållande till kroppsvikt
-5,0
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
30,0
35,0
40,0
45,0
0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 120,0 140,0 160,0 180,0 200,0
Koncentr
ation (
mg/L
)
Kroppsvikt (kg)
Linezolid, 600 mg x2
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Vanligen använda kriterier för att TDM skulle komma
ifråga för ett enskilt läkemedel
Given dos avspeglar inte systemisk exponeringsnivå
Exponeringsnivån påverkar effekt men denna kan inte lätt
utläsas kliniskt alternativt utvecklas relativt långsamt
Den systemiska (mätbara) koncentrationen relaterar till
koncentrationen där läkemedlet ska utöva effekt
Det finns analysmetodik med god mätsäkerhet
Tillgången till analys motsvarar de kliniska behoven
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Akutanalyser antibiotika Karolinska idag
Aminoglykosider och vanko snabbast med immunkemi, svar
inom 2 tim alla prover ankomna till Farmlab senast 16.30
Akutmärkta betalaktamer liksom linezolid och
aciklovir/ganciklovir svar samma dag om prov ankommit
innan kl 15.
Akutmärkt sulfametoxazol, trimetoprim, triazoler svar inom
24 tim
Ring Klin Farm labläkare 0858581660 och diskutera annan
handläggning vid behov
Glöm ej ange telefonnummer för akutsvar om ni inte kan ta
emot elektroniska svar från Karolinska.
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Akuta läkemedelsanalyser, under diskussion KUL24sju
Akut hela dygnet
Aktuell metod Akut dagtid Svarstider < 3 tim
Aktuell metod
Vankomycin Immunkemi Ciklosporin LCMS Amikacin Immunkemi Takrolimus LCMS Tobramycin Immunkemi Sirolimus LCMS Gentamicin Immunkemi Everolimus LCMS Piperacillin Meropenem Karbamazepin Lamotrigin Levetiracetam
LCMS LCMS Immunkemi Immunkemi Immunkemi
Mykofenolsyra Aciklovir Ganciklovir Flukonazol
LCMS LCMS LCMS LCMS
Fenytoin Valproat Fenobarbital Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Tiopental Paracetamol Digoxin Teofyllin Salicylat Missbruksscreening Klinisk Tox-screening
Immunkemi Immunkemi Immunkemi LCMS LCMS LCMS LCMS Immunkemi Immunkemi Immunkemi Immunkemi Immunkemi LC-HR-MS
Vorikonazol Cefotaxim Ceftazidim Linezolid Sulfametoxazol Teikoplanin Metotrexat Fluorouracil Metformin Internetdroger Tricyklika Litium
LCMS LCMS LCMS LCMS LCMS Immunkemi LCMS Immunkemi LCMS LCMS LCMS Reagens
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]
Klinisk farmakokinetik, antibiotika och antivirala
Sammanfattning TDM infektionsläkemedel
Ett verktyg för individuell dosanpassning
Ökande efterfrågan på TDM för alltfler läkemedel men
endast för utvalda fall; hemodynamiskt eller renalt
instabila - eller av andra skäl svårvärderade dosbehov
Misstänkt låg exponering vid terapisvikt en allt viktigare
indikation för TDM
Doseringsverktyg baserade på populations-PK kommer
bli användbara, men kräver klinisk validering i rätt
patientpopulation
TDM infektionsläkemedel 2017-10-24 [email protected]