SPIS TRECI WSTP .......................................................................................................................................... 2

1. CZ LITERATUROWA ....................................................................................................... 3

1.1. DEFINICJA I METODY OTRZYMYWANIA IMIN............................................................. 3

1.1.1. DEFINICJA I CHARAKTERYSTYKA IMIN.................................................................. 3

1.1.2. REAKCJE ZWIZKW KARBONYLOWYCH, ALKOHOLI I NITRYLI Z AMINAMI ........ 4

1.1.3. REAKCJE AMIN Z CHLORKAMI IMIN ..................................................................... 11

1.1.4. OTRZYMYWANIE IMIN ZE ZWIZKW NITROWYCH ............................................ 15

1.1.5. OTRZYMYWANIE IMIN W REAKCJACH REDOX ..................................................... 15

1.1.6. REAKCJE PRZEGRUPOWANIA I MODYFIKACJI JU ISTNIEJCYCH UKADW ...... 15

1.2. PRZEGLD REAKCJI AMIN Z ACETALAMI I ORTOESTRAMI ..................................... 18

1.3. ZASTOSOWANIE IMIN HETEROCYKLICZNYCH ......................................................... 24

2. OMWIENIE WYNIKW BADA WASNYCH ..................................................................... 24

2.1. CEL I ZAKRES PRACY ................................................................................................. 24

2.2. TERMODYNAMIKA REAKCJI 4-AMINO-2-ETOKSY-3-NITRO-1,8-NAFTYRYDYNY Z ACETALEM DIETYLOWYM DIMETYLOFORMAMIDU W WIETLE OBLICZE

KWANTOWOCHEMICZNYCH. ................................................................................................. 24

2.3. ........................................................................................................................................... 26

3. CZ EKSPERYMENTALNA .............................................................................................. 26

PODSUMOWANIE ........................................................................................................................ 26

WNIOSKI ..................................................................................................................................... 26

SPIS CYTOWANEJ LITERATURY ................................................................................................. 26

SPIS TABEL ................................................................................................................................. 29

SPIS RYSUNKW ......................................................................................................................... 29

2 | S t r o n a

WSTP

Iminy karbo- i heterocykliczne oraz ich pochodne znajduj powszechne

zastosowanie w produkcji barwnikw, substancji zapachowych, rodkw i preparatw

farmaceutycznych oraz pestycydw [W1-3]. Wykorzystywane s ponadto jako substraty

w reakcjach addycji nukleofilowej ze zwizkami metaloorganicznymi czy reakcjach

[2+3] i [2+4] cykloaddycji [W4-7].

Jak wiadomo [] zdecydowana wikszo znanych pocze iminowych powstaje

na drodze kondensacji pierwszorzdowych amin ze zwizkami karbonylowymi. Coraz

liczniejsze doniesienia literaturowe wskazuj jednak, i w roli komponentu reakcyjnego

zastosowanie znajduj acetale oraz ortoestry []. Brak jest natomiast doniesie

dotyczcych roli zastosowanego rozpuszczalnika oraz temperatury na wydajno

otrzymywania tej klasy zwizkw.

Majc powysze na uwadze, w ramach swojej pracy przeprowadziem teoretyczn

i eksperymentaln termodynamiczn ocen wpywu polarnoci rozpuszczalnika na

wydajno reakcji 4-amino-2-etoksy-3-nitro-1,8-naftyrydyny z acetalem dietylowym

N,N-dimetyloformamidu. Badania prowadziem rwnolegle w dwch obszarach:

Obliczenia termodynamiki reakcji iminowania na gruncie teorii DFT w

symulowanej obecnoci rozpuszczalnikw o odmiennej wartoci staej

diaelektrycznej

syntezy 4-amino-2-etoksy-3-nitro-1,8-naftyrydyny oraz jej iminopochodnej

Praca skada si z trzech czci. W czci literaturowej przedstawiem definicj i

charakterystyk imin jako klasy zwizkw organicznych oraz omwiem metody ich

syntezy, jak rwnie praktyczne zastosowanie. Poddaem take drobiazgowej analizie

faktyczny stan wiedzy na temat reakcji amin aromatycznych i i heterocyklicznych z

acetalami. W moim koncepcie cz literaturowa stanowi podwalin teoretyczn

wzgldem czci dotyczcej bada wasnych, w ktrej poddaje analizie i ocenie wyniki

uzyskane podczas eksperymentu oraz kwantowochemicznych obliczeniach

termodynamiki reakcji. W czci eksperymentalnej zawarem spis uytych odczynnikw,

metodyk syntezy substratw, sposb prowadzenia reakcji 4-amino-2-etoksy-3-nitro-1,8-

naftyrydyny z acetalem dietylowym N,N-dimetyloformamidu oraz zastosowan

aparatur i metody analityczne. Zwieczenie pracy stanowi wnioski oraz spis cytowanej

literatury.

3 | S t r o n a

1. CZ LITERATUROWA

1.1. DEFINICJA I METODY OTRZYMYWANIA IMIN

1.1.1. DEFINICJA I CHARAKTERYSTYKA IMIN

Iminy nale do grupy zwizkw posiadajcych podwjne wizanie pomidzy

atomem wgla i azotu, jakkolwiek w ich przypadku do atomu azotu przyczony jest

atom wodoru lub podstawnik alkilowy, aromatyczny lub heteroaromatyczny [1A]. Do

grupy tej zalicza si take N-sulfinyloiminy posiadajce grup sulfinylow poczon z

atomem azotu [2A,vv,ww]. Azot posiada hybrydyzacj sp2, a model orbitalny C=N jest

zbliony do modelu grupy C=O [3A]. Jeden z orbitali tworzy wizanie pomidzy

atomami C=N, drugi wizanie z podstawnikiem przyczonym do atomu azotu,

natomiast trzeci stanowi wolna para elektronowa. Nakrywajce si orbitale p azotu

i wgla tworz wizanie [4A].

Rysunek 1 Budowa elektronowa i hybrydyzacja imin [3A]

Za odkrywc tej klasy zwizkw uwaa si Hugo Schiffa. W 1866 roku opisa

reakcje alifatycznych i aromatycznych pierwszorzdowych amin z aldehydami [5A].

NH2

NH2

CH3 N

N

CH3

C

C

C6H

5

C6H

5

H

H

C

H

O

H5C

62+

100oC

1

2

3

CH3

C

CH3

H

C

H

H

NH2

H13

C6

C

H

O

CH3

C

CH3

H

C

H

H

N

C C6H

13

H

+100oC

4 5 6

4 | S t r o n a

W uznaniu olbrzymiego wkadu w rozwj wiedzy dotyczcej tej klasy zwizkw,

drugorzdowe aldiminy i ketiminy okrela si mianem zasad Schiffa [6A].

Struktur atomow imin mona przedstawi w postaci tautomerii enaminowo

iminowej [7A,8A]. Jakkolwiek enaminy s stabilne tylko w przypadku trzeciorzdowych

grup aminowych, w przeciwnym wypadku forma iminowa dominuje jako trwalsza

termodynamicznie [9A, 10A, 11A].

C C

R1

R2

R3

N R4

H

C C

R3

NR1

R2

H

R4

Ponadto iminy mog ulega kwasowo katalizowanej izomeryzacji [12A].

C N

R1

R2

R3

C N

R3

R1

R2

1.1.2. REAKCJE ZWIZKW KARBONYLOWYCH, ALKOHOLI I NITRYLI Z AMINAMI

Jedna z waniejszych metod syntezy imin opiera si na reakcji kondensacji

zwizkw karbonylowych z pierwszorzdowymi aminami. Synteza taka dla swojego

przebiegu wymaga zazwyczaj uycia katalizatorw kwasowych [13A]. Dla reakcji tej

zaproponowano mechanizm przebiegajcy poprzez nukleofilow addycj poczon z

eliminacj czsteczki wody [14A, 15A,16A,17A].

C O

R1

R2

NH2

R3 C

R1

R2

OH

NH2-R

3

C

R1

R2

OH2

+

NH-R3

C

R1

R2

NH+

R3

C

R1

R2

N

R3

+H+

+

..

..

-H2O -H+

W oparciu o t metod Brabandt i wsppracownicy [18A] zsyntezowali seri

heterocyklicznych imin 9a-j z bardzo dobrymi wydajnociami. Reakcje prowadzone byy

przez 1h w temperaturze 20oC w rodowisku dichlorometanu, a w roli katalizatora

zastosowany zosta siarczan magnezu.

NR

1

O

O

C H

O

R2

R3

NH2

NR

1

O

O

C H

N

R2

R3

+

MgSO4 / CH2Cl21h, 20oC

- H2O

7a-d

8a-d

9a-j

R1 = C3H7Br, R2 = CH3 (7a); R1 = C3H7Cl, R2 = CH2-C6H5 (7b);

R1 = C3H7Cl, R2 = CH3 (7c); R1 = C3H7Br, R2 = CH2-C6H5 (7d);

R3 = i-C3H7 (8a); R3 = t-C4H9 (8b); R3 = CH2-CH=CH2 (8c); R3 = CH2-C6H5 (8d);

5 | S t r o n a

R1 = C3H7Br, R2 = CH3, R3 = i-C3H7 (9a); R1 = C3H7Cl, R2 = CH2-C6H5, R3 = i-C3H7 (9b);

R1 = C3H7Cl, R2 = CH3, R3 = t-C4H9 (9c); R1 = C3H7Cl, R2 = CH3, R3 = CH2-CH=CH2 (9d);

R1 = C3H7Br, R2 = CH3, R3 = CH2-CH=CH2 (9e); R1 = C3H7Cl, R2 = CH3, R3 = CH2-C6H5 (9f);

R1 = C3H7Br, R2 = CH3, R3 = CH2-C6H5 (9g); R1 = C3H7Cl, R2 = CH2-C6H5, R3 = CH2-CH=CH2 (9i);

R1 = C3H7Br, R2 = CH2-C6H5, R3 = CH2-CH=CH2 (9j); R1 = C3H7Br, R2 = CH3, R3 = t-C4H9 (9k)

Autorzy [18A] przebadali ponadto reakcj halogenowodorkw pierwszorzdowych

amin z heterocyklicznym aldehydem. Reakcje te wymagaj zastosowania trietyloaminy

celem wygenerowania in situ wolnej aminy, ktra in statu nascendi reaguje z aldehydem

prowadzc z bardzo dobr wydajnoci do odpowiednich imin. Warunki prowadzenia

reakcji pozostawiono bez zmian.

R NH3

+XAr C

H

O

Ar C

H

N R

O

O

CH3

CH3

+

(C2H5)3N

MgSO4 / CH2Cl21h, 20oC

- (C2H5)3NH+X-

- H2O

10a

11a-b

12a-b

Ar = (10a,12a-b)

R = C2H5Br, X = Br (11a,12a); R = C2H5Cl, X = Cl (11b,12b)

Paquin i wsppracownicy [19A] wykorzystali promieniowanie mikrofalowe do

przeprowadzenia reakcji amin z aromatycznymi aldehydami bez uycia katalizatora oraz

rozpuszczalnika z wysokimi wydajnociami. Autorzy zastosowali radiacj na poziomie

90W przez 8 minut, za temperatura w reaktorze wynosia 100oC.

Ar C

H

O

R NH2

Ar C

H

N R

O

O

O

O

O

O

O

O

R = i-C3H7 (8a); R = CH2-C6H5 (8d); R = n-C3H7 (8e)

Ar = C6H5, R = i-C3H7 (12c); Ar = p-NO2-C6H4, R = i-C3H7 (12d); Ar = p-OH-C6H4, R = n-C3H7 (12e);

Ar = p-OCH3-C6H4, R = i-C3H7 (12f); Ar = p-Cl-C6H4, R = i-C3H7 (12g); Ar = m,p-(OCH3)2-C6H3, R = n-C3H7 (12h);

Ar = m,m'-(OCH3)2-C6H3, R = n-C3H7 (12i); Ar = m,m',p-(OCH3)3-C6H2, R = i-C3H7 (12j)

+

MW 90W8m, 20-100oC

- H2O

10b-j

8a,d-e

12c-m

Ar = C6H5 (10b); Ar = p-NO2-C6H4 (10c); Ar = p-OH-C6H4 (10d);

Ar = p-OCH3-C6H4 (10e); Ar = p-Cl-C6H4 (10f); m,p-(OCH3)2-C6H3 (10g);

Ar = m,m'-(OCH3)2-C6H3 (10h); Ar = m,m',p-(OCH3)3-C6H2 (10i); Ar = (10j)

Ar = , R = i-C3H7 (12k); Ar = , R = n-C3H7 (12l); Ar = , R = CH2-C6H5 (12m)

Autorzy[19A], w przypadku lotnych amin, w roli prekursora zastosowali

1,3-dimetylomocznik zdyspergowany na montmoryllonicie K10. Pozwolio to na

otrzymanie w reakcji z aromatycznymi aldehydami odpowiednich imin z wydajnociami

6 | S t r o n a

48 73%. Zastosowano radiacj na poziomie 90W przez 10 minut w temperaturze do

120oC.

H3C-HN

C

H3C-HN

O Ar C

H

N CH3

Ar C

H

O

Ar = C6H5 (10b,14a); Ar = p-NO2-C6H4 (10c,14b); Ar = p-OCH3-C6H4 (10e,14c);

Ar = p-Cl-C6H4 (10f,14d); Ar = p-CH3-C6H4 (10k,14e)

+

MW 90WMontmorylonit K10

10m, 20-120oC

1310b-c,10e-f,10k 14a-e

Reakcja [20A] 3-aminoimidazo[1,2-a]pirydyny 16 z ptorakrotnym nadmiarem

molowym etanalu 15a prowadzi do N-(imidazo[1,2-a]pirydyn-3-ylo)etanoiminy 17a.

Analiza masy reakcyjnej wykazaa 94% wydajno tworzenia produktu (temperatura

otoczenia, 36h, dichlorometan). W podobnej reakcji z udziaem (E)-but-2-enalu 15b

wydajno reakcji wynosi 77% (70oC, 10h, toluen).

N

N

NH2

R C

H

O

N

N

N C

R

H

+

16

15a-b

17a-b

- H2O

R =CH3 (15a,17a); R = CH=CH-CH3 (15b,17b)

Plitta i wsppracownicy [22A] w reakcji 4-amino-1H-pirymidyn-2-onu 37 z seri

aromatycznych aldehydw 10b,10k-o prowadzonej w bezwodnym metanolu w obecnoci

metanolanu magnezu otrzymali ilociowo odpowiednie zasady Shiffa 38a-f (55oC, 3h).

N

OO CH2OHAr = (10m); Ar = (10n); Ar = (10o);

N

OO CH2OHAr = (38d); Ar = (38e); Ar = (38f);

Ar = C6H5 (10b); Ar = p-CH3-C6H4 (10k); Ar = o-NO2-C6H4 (10l);

Ar = C6H5 (38a); Ar = p-CH3-C6H4 (38b); Ar = o-NO2-C6H4 (38c);

NH

N

O

NH2

Ar C

H

O

NH

N

O

NC

Ar

H

+

10b,k-o37

CH3OH, (CH3O)2Mg

3h, 55oC

-H2O

38a-f

7 | S t r o n a

W przypadku zastosowania w roli komponentu alifatycznych aldehydw 15a,c,d

reakcja prowadzca do utworzenia imin 38g-i wymaga uycia kwasu octowego w roli

katalizatora (reflux, 3h), poniewa w obecnoci metanolanu magnezu otrzymuje si

gwnie produkty kondensacji aldolowej [23A,24A].

NH

N

O

NH2

R C

H

O

NH

N

O

NC

R

H

+

15a,c,d

37

CH3OH, CH3COOH

3h, 55oC

-H2O

38g-i

R= CH3 (15a); R = C2H5 (15c); R = n-C3H7 (15l);

R= CH3 (38g); R = C2H5 (38h); R = n-C3H7 (38i).

Podobnie w reakcji 4-amino-1,3,5-triazyn-2(1H)-onu 39 z benzaldehydem 10b oraz

2-furanokarbaldehydem 10o autorzy otrzymali ilociowo odpowiednie iminy 40a-b

(55oC, 3h).

N

NH

N

O

NH2

Ar C

H

ON

NH

N

O

NC

Ar

H

+

10b,o39

CH3OH, (CH3O)2Mg

3h, 55oC

-H2O

40a-b

O

O

Ar = C6H5 (10b); Ar = (10o);

Ar = C6H5 (40a); Ar = (40b);

Iminy mona syntezowa take na drodze katalizowanych reakcji alkoholi z

pierwszorzdowymi aminami. Metoda ta znajduje coraz powszechniejsze zastosowanie

w zwizku z wysok dostpnoci i nisk toksycznoci uywanych komponentw,

mimo i dehydrogenacja jest procesem niekorzystnym termodynamicznie, tj.

wymagajcym zastosowania wysokiej temperatury, drogich katalizatorw bazujcych na

metalach szlachetnych [ALK1, ALK2], dugiego czasu prowadzenia reakcji [ALK3] lub

zastosowania specjalnej aparatury [ALK4]. Ponadto reakcje katalitycznego N-

alkilowania amin [ALK5, ALK6] oraz amoniaku [ALK7] wobec alkoholu naley

prowadzi w agodnych warunkach zapobiegajcych ponownej hydrogenacji

powstajcych jako zwizki porednie imin.

8 | S t r o n a

Sprzganie alkoholi z aminami wobec stechiometrycznych iloci utleniaczy

prowadzi moe ponadto do wytwarzania znacznych iloci odpadw [ALK8].

W oparciu o t metod Blackburn i Taylor [ALK8] w roli selektywnego

utleniacza in situ konwersji alkoholi do imin zastosowali tlenek manganu (IV). Reakcja

prowadzona we wrzcym dichlorometanie w obecnoci sit molekularnych 4

zapobiega dalszemu niekontrolowanemu utlenieniu do amin. W nastpstwie

wprowadzenia do reakcji w roli komponentu cyjanoborowodorku osadzonego na

polimerze moliwe jest bezporednie przeprowadzenie alkoholi w odpowiednie aminy

drugo- i trzeciorzdowe.

Ostatnio[ALK9], tandem katalitycznego produkowa Iminy bezporednio z alkoholi i

amin z sit molekularnych manganu oktaedrycznych (OMS-2) zosta zgoszony.

Jednake reakcja wymaga podwyszonej temperaturze (powyej 100 ) i przeduony

czas reakcji (do 24 godzin), aby osign wysokie wydajnoci produktu (powyej 90%)

Iminy oraz drugorzdowe aminy mona selektywnie zsyntezowa take w

katalizowanej palladem one-pot reakcji alkoholu benzylowego z pierwoszdowymi

aminami [ALK10]. Reakcja nie wymaga zastosowania dodatkowych komponentw i

jest efektywna dla szerokiego spektrum reagentw.

Sun i wsppracownicy [ALK11], przeprowadzili obszerne studia nad wpywem

zastosowanego katalizatora na wydajno otrzymywania imin. W roli wzorca uyli

ekwimolarn reakcj alkoholu benzylowego z anilin prowadzon w toluenie, w

temperaturze 60oC przez 3h z zastosowaniem barbotau tlenowego. Spord wszystkich

analizowanych katalizatorw, najwysz aktywno katalityczn bezporedniej,

tandemowej syntezy benzyloiminy wykazay nanoczsteczki zota osadzone na

hydroksyapatycie (HAP).

9 | S t r o n a

R1

NH2

R CH2OH C N

H

R R1

48a

49s

8l

+

kat., C6H5CH3, 60oC, 3h

-H2, -H2O

R = C6H5 (48a,49s); R1 = C6H5 (8l,49s)

Reakcja jednoczesnego utleniania praktycznie nie zachodzi w przypadku braku

uycia katalizatora oraz w obecnoci samego zoa.

L.P. Katalizator Konwersja [%] Selektywno [%]

Imina Aldehyd

1 Au / HAP 99 >99

10 | S t r o n a

R1

NH2

R CH2OH C N

H

R R1

48a

R = C6H5 (48a); R = p-OCH3-C6H4 (48b); R = p-CH3-C6H4 (48c); R = p-Cl-C6H4 (48i);

R = p-NO2-C6H4 (48j); R = C6H5-CH=CH (48k); R = C7H15 (48l); R = p-HOCH2-C6H4 (48m).

R1 = CH2-C6H5 (8d); R1 = C6H13 (8f); R1 = p-CH3-C6H4 (8i); R1 = C6H5 (8l); R1 = p-OCH3-C6H4 (8m);

R1 = p-NO2-C6H4 (8n); R1 = C4H9 (8o); R1 = C6H11 (8p); R1 = C6H5-CH-CH3 (8q).

R = C6H5, R1 = C6H5 (49s); R = C6H5, R1 = CH2-C6H5 (49t); R = C6H5, R1 = p-CH3-C6H4 (49u);

R = C6H5, R1 = p-OCH3-C6H4 (49w); R = C6H5, R1 = p-NO2-C6H4 (49x); R = C6H5, R1 = n-C6H13 (49y);

R = C6H5, R1 = n-C4H9 (49z); R = C6H5, R1 = C6H11 (49aa); R = C6H5, R1 = C6H5-CH-CH3 (49ab);

R = p-CH3-C6H4, R1 = C6H5 (49ac); R = p-OCH3-C6H4, R1 = C6H5 (49ad); R = p-Cl-C6H4, R1 = C6H5 (49ae);

R = p-NO2-C6H4, R1 = C6H5 (49af); R = C6H5-CH=CH, R1 = C6H5 (49ag); R = n-C7H15, R1 = C6H5 (49ah);

R = p-HOCH2-C6H4, R1 = n-C4H9 (49ai).

51

8l

+

Au / HAP,C6H5CH3,

60oC

-H2, -H2O

Autorzy [ALK11] przeprowadzili badania nad wydajn i ekologiczn syntez

imin. Reakcje zachodz z wydzieleniem wodoru oraz wody przy braku produktw

odpadowych, a w roli katalizatora zastosowano organiczne kompleksy rutenu.

R1

NH2

R CH2OH C N

H

R R1

49a-r

48a-h 8d,f-k

+kat., C6H5CH3

-H2, -H2O

CH2

CH3

CH3

CH2

CH3

CH3

R = C6H5, R1 = CH2-C6H5 (49a); R = C6H5, R1 = n-C6H13 (48b); R = p-OCH3-C6H4, R1 = n-C6H13 (48c);

R = p-OCH3-C6H4, R1 = CH2-C6H5 (48d); R = p-F-C6H4, p-F-C6H4 (49e); R = C6H11, n-C6H13 (49f);

R = C6H5 (48a); R = p-OCH3-C6H4 (48b); R = p-CH3-C6H4 (48c); R = p-F-C6H4 (48d);

R = m,p-(OCH3)2-C6H3 (48e); R = n-C5H11 (48f); R = n-C4H9 (48g); R = n-C3H7 (48h); R = C6H11 (48i).

R1 = CH2-C6H5 (8d); R1 = n-C6H13 (8f); R1 = CH2-CH2-C6H5 (8g); R1 = (8h);

R1 = p-CH3-C6H4-CH2 (8i); R1 = p-F-C6H4-CH2 (8j); R1 = sec-C6H13(8k).

R = n-C5H11, R1 = n-C6H13 (49g); R = n-C5H11, R1 = CH2-C6H5 (49h);

R = n-C5H11, p-CH3-C6H5 (49i); R = n-C4H9, R1 = n-C6H13 (49j);

R = n-C4H9, CH2-CH2-C6H5 (49k); R = n-C3H7, p-CH3-C6H4 (49l);

R = p-OCH3-C6H4, R1 = sec-C6H13 (49m); R = n-C3H7, R1 = sec-C6H13 (49n);

R = m,p-(OCH3)2-C6H3, R1 = CH2-CH2-C6H5 (49o); R = p-CH3-C6H4, R1 = (49p).

Iminy i ich pochodne mona zsyntezowa na drodze kondensacji nitryli z

aminami, jakkolwiek w wikszoci przypadkw reakcja dla swojego przebiegu wymaga

aktywacji nitrylu [1C-4C]. Powstajcy w reakcji z alkoholanem sodu in situ intermediat

ulega substytucji z pierwszorzdow amin prowadzc do odpowiednich amidyn.

R C N R1ONa R C

OR1

NNa

R C

NH

NHR2

+R1OH R2NH2

-R1ONa

11 | S t r o n a

W oparciu o t metod Arya i wsppracownicy [5C] w ekwimolarnej reakcji nitryli

pochodnych pirydyny 32a-c z monoaminami 8f-h wobec metanolanu sodu jako

katalizatora otrzymali pochodne amidyn z dobrymi wydajnociami. Reakcje byy

prowadzone 8h w rodowisku metanolu pod chodnic zwrotn.

Ar CN R NH2

Ar C

HN-R

NH

+33a-c 8f-h

34a-i

CH3OH, 8h

C2H

4O NHNC

2H

4

N

CH2

R = (8f); R = (8g); R = (8h)

N N

NNAr = (33a); Ar = (33b); Ar = (33c)

Podobnie, w reakcji 33a-c z diaminami 35a-c autorzy otrzymali odpowiednie bis

amidyny z dobrymi wydajnociami. Omawiane reakcje prowadzili we wrzcym metanolu

przez 12h.

N N

NNAr = (33a); Ar = (33b); Ar = (33c)

Ar CN R NH2

NH2

Ar C

NH

NH

R NH

C Ar

NH

+33a-c 35a-c

36a-i

CH3OH, 12h

(CH2)4

C2H

4C

2H

4R = (35a); R = (35b); R = (35c)

N(CH

2)4

N (CH2)4

N

N

(CH2)4

Ar = , R = (36a); Ar = , R = (36b); Ar = , R = (36c);

NNC

2H

4C

2H

4C

2H

4C

2H

4Ar = , R = (36d); Ar = , R = (36e);

N

C2H

4C

2H

4C

2H

4C

2H

4

N

N

Ar = , R = (36f); Ar = , R = (36g);

N

N

NAr = , R = (36h); Ar = , R = (36i)

1.1.3. REAKCJE AMIN Z CHLORKAMI IMIN

W literaturze odnale mona szereg prac dotyczcych reakcji pierwszorzdowych

amin z chlorkami imin. Konwersja do imin wie si z wprowadzeniem dodatkowego

atomu wgla z zachowaniem jego charakteru elektrofilowego. W roli syntonu znajduje

zastosowanie chlorek dichloro-N,N-dimetylometanoiminy 18, chlorek chloro-

N,N,N,N-tetrametylometanoiminy 41 oraz chlorek 2-chloro-1,3-dimetylo-4,5-dihydro-

3(1H)-imidazolu 42.

12 | S t r o n a

Quintela i wsppracownicy [21A] szczegowo przebadali reakcje 4-

podstawionych 2-amino-6-etoksy-pirydyno-3,5-dikarbonitryli 18a-d z 19 we wrzcym

1,2-dichloroetanie prowadzce z do dobrymi wydajnociami do odpowiednich 4-

podstawionych N-(3,5-dicyjano-6-etoksypirydyn-2-ylo)-chloro-N,N-dimetylokarbamidyn

20a-d.

N NH2

Ar

H5C

2O

NC CN

N N

Ar

H5C

2O

NC CN

C

Cl

N(CH3)2

C N(CH3)2

Cl

Cl

20a-d

Ar =C6H5 (19a,20a); Ar = p-CH3-C6H4 (19b,20b); Ar = p-Cl-C6H4 (19c,20c); Ar = o-Cl-C6H4 (19d,20d)

+

19a-d18

C2H4Cl220 min

- 2HCl

+Cl-

Autorzy [21A] przeanalizowali ponadto reakcje 20a-d z suchym chlorowodorem

prowadzc do powstania nietrwaych etenimin, ktre ulegaj spontanicznej cyklizacji

prowadzc do 5-podstawionych 2-amino-4-chloro-6-cyjano-7-etoksy-N,N-

dimetylopirydo[2,3-d]pirymidyn 21a-d.

N N

Ar

H5C

2O

NC CN

C

Cl

N(CH3)2

N N

Ar

H5C

2O

NC

C

Cl

N(CH3)2

CNH

N N

N

ClAr

H5C

2O N(CH3)2

NC

20a-d

Ar =C6H5 (20a,21a); Ar = p-CH3-C6H4 (20b,21b); Ar = p-Cl-C6H4 (20c,21c); Ar = o-Cl-C6H4 (20d,21d)

HCl(g)C2H4Cl2, rt +

Cl

..

21a-d

-

W reakcji [22A] z udziaem 18 oraz 3-amino-6-etoksy-4-fenylotieno[2,3-

b]pirydyno-2,5-dikarbonitrylu 22a w warunkach prowadzenia reakcji powstaje N-(2,5-

dicyjano-6-etoksy-4-fenylotieno[2,3-b]pirydyn-3-ylo)-chloro-N,N-dimetylokarboamidyna

23a z 78% wydajnoci. Natomiast reakcja 18 z 3-amino-4,6-difenylotieno[2,3-

b]pirydyno-2-karbonitrylem 22b w tych samych warunkach przebiega z niemale

ilociow wydajnoci prowadzc do N-(2-cyjano-4,6-difenylotieno[2,3-b]pirydyn-3-

ylo)-chloro-N,N-dimetylokarboamidyny 23b.

N

C6H

5

S

NH2

CN

R2

R1

C N(CH3)2

Cl

Cl N

C6H

5

S

N

CN

R2

R1

C

Cl

N(CH3)2

R1 = OC2H5, R2 = CN (22a,23a); R1 = C6H5, R2 = H (22b,23b)

+

22a-b18

C2H4Cl245 min

- 2HCl

+Cl-

23a-b

13 | S t r o n a

W reakcjach [25A] z udziaem tetraaminopodstawionych analogw benzenu 43-44

oraz soli Vismeiera 41 i DMC 42 w warunkach prowadzenia reakcji powstaj

odpowiednie tetraamidyny 45-46 z dobrymi wydajnociami (65 91%). Natomiast

reakcja 2,3,5,6-tetraaminocykloheksa-1,5-dieno-1,4-dionu 44 z 41 prowadzi do

tetraamidyny 47 z wydajnoci 14%.

N NH2

NH2

NH2

NH2

NN

N

N

NCC

C C

N(CH3)2

N(CH3)2N(CH3)2

(CH3)2N

(CH3)2N

N(CH3)2 N(CH3)2

N(CH3)2

C N(CH3)2

(CH3)2N

Cl

45

+

4341

(C2H5)3N/CH3CN

4h, 0oC

- 2HCl

+Cl-

NH2

NH2

NH2

NH2

O

O

NN

ON

NN

N

CH3

CH3

NN

ON

NN

N

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

NN

Cl

CH3

CH3

46

+

44

42

(C2H5)3N/CH3CN

5h , 0 - 20oC

- 2HCl

+ Cl-

NH2

NH2

NH2

NH2

O

O

N

N

N

NCC

C C

N(CH3)2

N(CH3)2N(CH3)2

(CH3)2N

(CH3)2N

N(CH3)2 N(CH3)2

N(CH3)2

O

O

C N(CH3)2

(CH3)2N

Cl

47

+

44

41

(C2H5)3N/CH3CN

4,5h , 0 - 20oC

- 2HCl

+Cl-

Zespo Okudy przeprowadzi kompleksowe badania reakcji 4-amino-5,6,7,8-

tetrahydrochinazolin prowadzce do odpowiednich imin z 13 55% wydajnoci. W roli

komponentu zastosowali powstajc w reakcji podstawionych N,N-dimetyloamidw z

POCl3 in situ sl Vilsmeiera.

N C

CH3

CH3

R

O

N C

CH3

CH3

OPOCl2

R

Cl

N+

C

CH3

CH3

Cl

R

OPOCl2

. - N+

C

CH3

CH3

OPOCl2

R

Cl.-

POCl3

=/

+

Reakcje prowadzone byy we wrzcym trichlorometanie w obecnoci trietyloaminy w

czasie 24 35h. Najnisze wydajnoci otrzymali oni w przypadku zastosowania 4-fluoro-

14 | S t r o n a

N,N-dimetylobenzamidu {13%} oraz 4-chloro-N,N-dimetylobenzamidu {20%},

najwysz w reakcji z N,N-dimetylopropanamidem {55}. Oznacza to, i obecno

podstawnikw elektronoaceptorowych w piercieniu aromatycznym jest czynnikiem

niekorzystnie wpywajcym na reakcje odczynnika Vilsmeiera z pierwszorzdowymi

aminami.

N

N

NH2

N

N

N

R

N CH3

CH3

N+

C

CH3

CH3

Cl

R

OPOCl2

. -+CHCl3 / (C2H5)3N

24 - 35h

- HCl, -POCl2OH

XXa-eAA BBa-e

R = C2H5 (XXa,BBa); R = C6H5 (XXb, BBb); R = p-Cl-C6H4 (XXc,BBc);

R = p-F-C6H4 (XXd,BBd); R = m-CH3-C6H4 (XXe,BBe)

Autorzy [Bioorg. Med. Chem. Lett., 20, 6781 (2010)] w reakcji 5-amino-1,3-

dipodstawionych pirazoli posiadajcych podstawniki elektroakceptorowe (EWG) i

elektronodonorowe (EDG) z N,N-dimetyloformamidem wobec katalitycznych iloci

POCl3 otrzymali iminy z dobr do niemal ilociowej wydajnoci (77 97%). Reakcje

prowadzone byy w temperaturze 30 40oC z zastosowaniem radiacji mikrofalowej na

poziomie 100W przez 10 15 minut.

N+

C

CH3

CH3

Cl

H

OPOCl2

. -N

N

R1

R2

NH2

NN

R1

R2

NCH

NCH

3

CH3

CHO

+DMF, 30-40oC,

10-15min, 100W

- HCl, -POCl2OH

XX

AAa-k BBa-k

R1 = H, R2 = C6H5 (AAa,BBa); R1 = o-Cl-C6H4, R2 = C6H5 (AAb,BBb);

R1 = m-CH3-C6H4, R2 = C6H5 (AAc,BBc); R1 = m-Cl-C6H4, R2 = C6H5 (AAd,BBd);

R1 = m-NO2-C6H4, R2 = C6H5 (AAe,BBe); R1 = p-Br-C6H4, R2 = C6H5 (AAf,BBf);

R1 = p-OCH3-C6H4, R2 = C6H5 (AAg,BBg); R1 = H, R2 = p-CH3-C6H4 (AAh,BBh);

R1 = H; R2 = p-Cl-C6H4 (AAi,BBi);R1 = H, R2 = p-OCH3-C6H4 (AAj,BBj), R1 = H, R2 = t-C4H9 (AAk,BBk).

Ponadto w celu okrelenia wpywu reaktywnoci rozpuszczalnikw amidowych

Autorzy przeanalizowali reakcje 5-amino-1,3-difenylopirazolu z N,N-

dietyloformamidem (DEF), 1-pirolidynokarboaldehydem oraz 1-

piperydynokarboaldehydem otrzymujc oczekiwane formyloiminy z bardzo dobrymi

wydajnociami (91 96%). Natomiast reakcje z N-metyloacetamidem, N-

metyloformamidem, N-metylopropanamidem, N,N-dimetyloacetamidem, N,N-

dimetyloformamidem oraz N,N-dimetylobenzamidem prowadz do nieoczekiwanych

15 | S t r o n a

amidyn z wydajnociami 86-97%. Ich obecno Autorzy tumacz czciow dysocjacj

wyjciowych amidw.

NARYSOWA SCHEMAT REAKCJI.

1.1.4. OTRZYMYWANIE IMIN ZE ZWIZKW NITROWYCH

1.1.5. OTRZYMYWANIE IMIN W REAKCJACH REDOX

1.1.6. REAKCJE PRZEGRUPOWANIA I MODYFIKACJI JU ISTNIEJCYCH UKADW

Iminy mog take powstawa w nastpstwie przegrupowania lub modyfikacji ju

istniejcych ukadw. Jakkolwiek przegrupowania do shybrydyzowanych sp2

azazwizkw s stosunkowo rzadkie w porwnaniu z ich wglowymi analogami [1B,2B].

Przykadem jest przegrupowanie N-triarylometylohydroksyloamin wobec PCl5 [3B,4B].

C

C6H

5

H5C

6

C6H

5

NHOH C N

H5C

6

H5C

6

C6H

5PCl5

- POCl3,- 2HCl

24 25 Wagner i Garland [5B] przeanalizowali reakcj Z-C-arylo-N-metylonitronw

26a-j z trichloroacetonitrylem 27. Reakcje te prowadz do 3-podstawionych 2-metylo-5-

(trichlorometylo)-2,3-dihydro-1,2,4-oksadiazoli 29a-j (60oC, 1h 5h) z niemal ilociow

wydajnoci. Cykloaddukty 29a-j ulegaj termicznemu przegrupowaniu (60oC, 12h 8d)

do pochodnych formamidyny 4a-j (15%-82%).

C

N+

ArH

CH3

O

N

C

CCl3

NO

N

CCl3

H

Ar

CH3

C

NO

C

N

CCl3

H

Ar

CH3

NO

N

CCl3

Ar

H

CH3

+

26a-j 27 28a-j 29a-j

i ii

Ar= o-OCH3-C6H4 (a), o,m-(OCH3)2-C6H3 (b), o,p-(OCH3)2-C6H3 (c), o,m'-(OCH3)2-C6H3 (d),

o,o'-(OCH3)2-C6H3 (e), m,p-(OCH3)2-C6H3 (f), o,m,p-(OCH3)3-C6H2 (g),

m,m',p-(OCH3)3-C6H2 (h), o,m',p-(OCH3)3-C6H2 (i), o,o',p-(OCH3)2-C6H2 (j)

Autorzy ponadto zbadali [2+3] cykloaddycj Z-C-(o,o,p-trimetoksyfenylo)-N-

metylonitronu 26j z dimetylomalononitrylem 30. Powstajcy ilociowo w przebiegu

reakcji (60oC, 4d) cykloaddukt 31 ulega dalszemu przegrupowaniu do formamidyny 32

(60oC, 70d) z wydajnoci 66%.

C

N+

ArH

CH3

ON

O

N

C

Ar

H

CH3

CH3

CH3

C N

C

NO

C

N

C

H

Ar

CH3

C NCH

3

CH3C

CC

N N

CH3

CH3

+

26j 30 31 32

i ii

16 | S t r o n a

Quintela i wsppracownicy [21A] w wyniku modyfikacji 4-podstawionych N-

(3,5-dicyjano-6-etoksypirydyn-2-ylo)-chloro-N,N-dimetylokarbamidyn 20a-d na drodze

reakcji z pierwszorzdowymi lub drugorzdowymi aminami we wrzcym etanolu

otrzymali iminy 33a-d oraz 34a-u.

N N

C6H

5

H5C

2O

NC CN

C

Cl

N(CH3)2

RNH2

N N

C6H

5

H5C

2O

NC CN

C

NHR

N(CH3)2

20

R = CH3 (19a,21a); R = C3H7 (19b,21b); R = CH2-C6H5 (19c,21c).

+19a-c

C2H5OH

- 2HCl

21a-c

N C6H

5

N CH3

N N CH3

O

O

N N CH2

N OR = (1a); (1a); R = (1a); R = (1a); R =

N N CH2-C

6H

5N N (1a); R = (1a); R = (1a); C6H4-p-COCH3 R =

N N C6H

5N N N N COOC2H5R = (1a); R = (1a); R = (1a); C6H4-p-CF3

N N CH2-CO N N N COCH3 N N COCH3R = (1a); R =

(1a); R = (1a);

N N

Ar

H5C

2O

NC CN

C

Cl

N(CH3)2

RH

N N

Ar

H5C

2O

NC CN

C

R

N(CH3)2

20

+19a-c

C2H5OH

- HCl

21a-c

Ar = C6H5 (1a); Ar = p-CH3-C6H4 (1a); Ar = p-Cl-C6H4 (1a); Ar = m-Cl-C6H5 (1a)

17 | S t r o n a

N N

N N COOC2H

5

N ON CH3

N N CH3

(1a);R = Ar = C6H5, (1a);R = Ar = C6H5, (1a);R =

N CH3

O

O

N N CH2

(1a);R = Ar = p-CH3-C6H5, Ar = p-CH3-C6H5, (1a);R =

N N N N CH2-C

6H

5Ar = p-CH3-C6H5, (1a);R = C6H4-p-COCH3 Ar = p-CH3-C6H5, (1a);R =

N NAr = p-Cl-C6H5, (1a);R = C6H4-p-COCH3 Ar = m-Cl-C6H5, (1a);R = C6H4-p-COCH3

N N C6H

5N N CH

2-C

6H

5Ar = C6H5, (1a);R = Ar = C6H5, (1a);R =

N N C6H4-p-CF3Ar = C6H5, (1a);R = Ar = C6H5, (1a);R =

N N COCH3N C6H5 Ar = C6H5, (1a);R = Ar = C6H5, (1a);R =

N N O

O

N N CH2C6H4-p-COCH3 Ar = C6H5,

(1a);R = Ar = C6H5, (1a);R =

N N CH3 N N CH3 (1a);R =

(1a); Ar = p-CH3-C6H5, R = Ar = m-Cl-C6H5,

N N CH2-CO NN N CH

3

Ar = C6H5,

R = (1a);Ar = p-Cl-C6H5, Ar = C6H5, (1a);R =

Reagenty Produkt Warunki Rozp. Kat. Wydajno [%] Lit.

1 + 2 3 100oC bd bd bd 5A

4 + 5 6 100oC bd bd bd 5A

7a + 8a 9a 1h, 20oC CH2Cl2 MgSO4 98

18A

7b + 8a 9b 1h, 20oC CH2Cl2 MgSO4 97 7c + 8b 9c 1h, 20oC CH2Cl2 MgSO4 99 7c + 8c 9d 1h, 20oC CH2Cl2 MgSO4 96 7a + 8c 9e 1h, 20oC CH2Cl2 MgSO4 98 7c + 8d 9f 1h, 20oC CH2Cl2 MgSO4 99 7a + 8d 9g 1h, 20oC CH2Cl2 MgSO4 98 7b + 8c 9h 1h, 20oC CH2Cl2 MgSO4 98 7d + 8c 9i 1h, 20oC CH2Cl2 MgSO4 97 7a + 8b 9j 1h, 20oC CH2Cl2 MgSO4 99

10a + 11a 12a 1h, 20oC CH2Cl2 MgSO4

(C2H5)3N 96

10a + 11b 12b 1h, 20oC CH2Cl2 MgSO4

(C2H5)3N 98

10b + 8a 12c 8min, 100oC, 90W - - 100

19a

10c + 8a 12d 8min, 100oC, 90W - - 97 10d + 8e 12e 8min, 100oC, 90W - - 96 10e + 8a 12f 8min, 100oC, 90W - - 85 10f + 8a 12g 8min, 100oC, 90W - - 99 10g + 8e 12h 8min, 100oC, 90W - - 95 10h + 8e 12i 8min, 100oC, 90W - - 96 10i + 8a 12j 8min, 100oC, 90W - - 98 10j + 8a 12k 8min, 100oC, 90W - - 95 10j + 8e 12l 8min, 100oC, 90W - - 99

18 | S t r o n a

10j + 8d 12m 8min, 100oC, 90W - - 96 10b + 13 14a 10min, 120oC, 90W - - 73 10c + 13 14b 10min, 120oC, 90W - - 48 10e + 13 14c 10min, 120oC, 90W - - 60 10f + 13 14d 10min, 120oC, 90W - - 65 10k + 13 14e 10min, 120oC, 90W - - 55 15a + 16 17a 36h, rt CH2Cl2 - 94

20A 15b + 16 17b 10h, 70oC C6H5CH3 - 77

18 + 19a 20a 20min, reflux C2H4Cl2 - 75

21A

18 + 19b 20b 20min, reflux C2H4Cl2 - 78

18 + 19c 20c 20min, reflux C2H4Cl2 - 94

18 + 19d 20d 20min, reflux C2H4Cl2 - 90

20a 21a 1h, rt C2H4Cl2 - 80

20b 21b 1h, rt C2H4Cl2 - 73

20c 21c 1h, rt C2H4Cl2 - 78

20d 21d 1h, rt C2H4Cl2 - 76

18 + 22a 23a 45min, reflux C2H4Cl2 - 78 22A

18 + 22b 23b 45min, reflux C2H4Cl2 - 95

1.2. PRZEGLD REAKCJI AMIN Z ACETALAMI I ORTOESTRAMI

Najpopularniejsze metody otrzymywania imin oparte s na reakcji

pierwszorzdowych amin z aldehydami, ketonami lub alkoholami. Zdecydowanie sabiej

poznane s reakcje z acetalami oraz ortoestrami, jakkolwiek w ostatnich latach obserwuje

si znaczny wzrost liczby doniesie literaturowych dotyczcych zastosowania

wspomnianych komponentw. Warto podkreli, e reakcje te prowadzi si bez

zastosowania katalizatora w nietoksycznych rozpuszczalnikach co pozwala zaliczy je do

kanonu zielonej chemii.

Seela i wsppracownicy [Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 2173 (1997)], stosujc w

roli komponentu acetal dimetylowy N,N-dimetyloacetamidu (DMA-DMA) otrzymali

imin XX z wydajnoci 90%, prowadzc reakcje z 2-amino-8-(4,4-dimetoksytritylo)-

imidazo[1,2-a][1,3,5]-triazyn-4(8H)-onem w metanolu w temperaturze 50oC przez 2

godziny.

O O

OH

C

C6H

5

C6H

4

C6H

4

p-OCH3

p-OCH3R=

C N

CH3

H3CO

CH3

CH3

H3CO

N

N

N

N

O

N

R

CH3

NCH

3

CH3

N

N

N

N

O

NH2

R

XX

+

CH3OH,

2h, 50oC

- 2CH3OH

XX

XX

19 | S t r o n a

Synteza iminopochodnych 1,8-naftyrydyny bya przedmiotem pracy Mekheimera

[Synthesis, 1, 103 (2001)]. Otrzymany w nastpstwie wieloetapowej syntezy 7-amino-6-

karboetoksy-3-cyjano-1,4-dimetylo-1,8-naftyrydyn-2(1H)-on zosta poddany reakcji z

acetalem dimetylowym N,N-dimetyloformamidu oraz trietoksymetanem. Reakcja z

DMA-DMF prowadzona bya w bezwodnym toluenie, w temperaturze wrzenia

rozpuszczalnika przez 20 minut, natomiast reakcja z ortoestrem w temperaturze wrzenia

mieszaniny przez 8h. Wydajnoci powstawania produktw wynosiy odpowiednio 76% i

73%.

N NO

CH3

C

NH2

CH3

NCO

O

C2H

5

C N

R3

H3CO

CH3

CH3

H3CO

N NO

CH3

C

N

CH3

NCO

O

C2H

5

N

CH3

CH3

H

N NO

CH3

C

N

CH3

NCO

O

C2H

5

OC2H

5H

OC2H

5

C H

OC2H

5

H5C

2O

AA

BB

C6H5CH3, 20min

-2CH3OH

CC

8h-2C2H5OH

W reakcji 2-amino-5-nitrobenzonitrylu z acetalem dimetylowym N,N-

dimetyloformamidu (DMA-DMF) prowadzonej w temperaturze wrzenia mieszaniny

przez 90 minut Albuschat [Eur. J. Med. Chem, 39, 1001 (2004)] i wsppracownicy

otrzymali N-(2-cyjano-4-nitrofenylo)-N,N-dimetyloimidoformamid z 96,9%

wydajnoci.

NH2

O2N CN

N

O2N

CH

NCH

3

CH3

CN

C N

H

H3CO

CH3

CH3

H3CO

XX

+90min

- 2CH3OH

XX XX

W dalszych badaniach Mekheimer [J.Heterocycl. Chem., 42, 567 (2005)] podda

reakcji ester etylowy kwasu 3-amino-4-(cykloheksyloamino)tieno[3,2-c]chinolino-2-

karboksylowego z 1,1,1-trietoksyetanem otrzymujc ester etylowy kwasu 4-

cykloheksyloamino-3-(2-etoksyetylenoimino)tieno[3,2-c]chinolino-2-karboksylowy z

wydajnoci 63%. Reakcja prowadzona bya w temperaturze wrzenia przez 30h.

20 | S t r o n a

N

S

COOC2H

5

NH

NH2

N

S

COOC2H

5

NH

N

CH3

OC2H

5OC2H5

C CH3

OC2H

5

H5C

2O

AA BB

30h+

-2C2H5OH

XX

W reakcjach DMA-DMA z 2-amino-1H-benzo[g]indolo-3-karbonitrylem, 2-amino-

1H-indolo-3-karbonitrylem, pochodnymi 2-aminopirolu, tiofenu, furanu, pirydyny i

naftalenu zesp pod kierownictwem Willemanna [Bioorg. Med. Chem, 17, 4406 (2009]

otrzyma odpowiednie iminy z dobrymi wydajnociami. Reakcje prowadzono w

temperaturze wrzenia mieszaniny lub temperaturze pokojowej w rodowisku metanolu

w czasie 3 5 godzin.

C N

CH3

H3CO

CH3

CH3

H3CO NH

N

CN

CN

CH3

CH3

CH3

NH

NH2

CN

XX

+

CH3OH,

5h, rt

- 2CH3OH

XX

XX

C N

CH3

H3CO

CH3

CH3

H3CO NN

CN

CN

CH3

CH3

CH3

R

N NH2

CN

R

XXa-b

+

CH3OH,

3h

- 2CH3OH

XX

YYa-b

R = H (XXa,YYa); R = C6H5CH2 (XXb,YYb)

C N

CH3

H3CO

CH3

CH3

H3CO NN

CN

CN

CH3

CH3

CH3

R1

R2

R3

N NH2

CN

R1

R2

R3

+

CH3OH,

3h

- 2CH3OH

XX

XXa-c YYa-c

R1 = C6H5CH2, R2 = R3 = CH3 (XXa,YYa); R1 = CH2-CH=CH2, R2 = R3 = C6H5 (XXb,YYb);

R1 = C6H5CH2, R2 = R3 = C6H5 (XXc,YYc).

C N

CH3

H3CO

CH3

CH3

H3CO XN

CN

CN

CH3

CH3

CH3

R1

R2

X NH2

CN

R1

R2

+

CH3OH,

3h

- 2CH3OH

XXAAa-dBBa-d

X = S, R1 = C6H5, R2 = CH3 (AAa,BBa); X = S, R1 = R2 = C6H5 (AAb,BBb);

X = O, R1 = R2 = CH3 (AAc,BBc); X = O, R1 = R2 = C6H5 (AAd,BBd).

21 | S t r o n a

C N

CH3

H3CO

CH3

CH3

H3CONR1

R2

NH2

CN

NR1

R2

N

CN

CN

CH3

CH3

CH3

+

CH3OH,

3h

- 2CH3OH

XXAAa-c

BBa-d

R1 = C6H5, R2 = CH3 (AAa,BBa); R1 = CH3, R2 = C6H5 (AAb,BBb);R1 = R2 = C6H5 (AAc,BBc).

Autorzy przeanalizowali ponadto reakcje 2-amino-4,5-difenylotiofeno-3-

karbonitrylu i 2-amino-4,5-difenylofurano-3-karbonitrylu z 1,1,1-trietoksyetanem.

Prowadzc je w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 5h otrzymali zwizki V i

VV z wydajnoci ok. 80%.

X N

CN

C

CH3

C6H

5

C6H

5

OC2H

5X NH2

CN

H5C

6

H5C

6

C CH3

OC2H

5

OC2H

5

H5C

2O

X = S (AAa,BBa); X = O (AAb,BBb).

+5h

- 2C2H5OH

XXAAa-dBBa-d

Natomiast reakcja 2-amino-4,5-dimetylofurano-3-karbonitrylu z DMA-DMA

prowadzi do nieoczekiwanego produktu ??. Zesp Willemanna nie podj jednak prby

wyjanienia tego fenomenu.

C N

CH3

H3CO

CH3

CH3

H3CO ON

CN

C

CH3

CH3

CH3

OCH3

O NH2

CN

CH3

CH3

+5h

- CH3OH,

-(CH3)2NH

XXAABB

PONADTO MODYFIKACJA IMIN i REAKCJA Z KETONEM

Lee i wspautorzy [Tetrahedron, 65, 8821 (2009)] w oparciu o wyniki bada

eksperymentalnych zaproponowali mechanizm reakcji 2-nitrofenoli z

trimetoksymetanem, 1,1,1-trimetoksyetanem i trimetoksyfenylometanem. Wg autorw,

w nastpstwie przeniesienia elektronu grupa nitrowa ulega redukcji do nitrozozwizku,

ktry ulega dalszym reakcjom prowadzcym do iminoeteru (cieka A i B).

22 | S t r o n a

O

NC

OH2

+

O

H

CH3

R

OH

NO2

In,CH3COOH

OH

NO

OH

NH2

In,CH3COOH

O

NC

OCH

3

R

H

C OCH3

OCH3

R

OCH3

, H+

O

NC

OH

O

RO

CH3

H

CH3

H

=/

=/

H+,-CH3OH

-CH3OH

O

NC

RO

CH3

HO

H

CH3

H

=/

=/

O

NC

H

O

H

CH3

R

C OCH3

OCH3

R

OCH3

+

**

-H2O -H+

+

**

+ +

Na ciece A grupa nitrozowa ulega dalszej redukcji do grupy aminowej, ktra

nastpnie reaguje z ortoestrem prowadzc do iminoeteru. Na ciece B dochodzi do

sprzgania grupy nitrozowej z ortoestrem, wydzielenia metanolu i wody z jednoczesnym

utworzeniem iminoeteru. W rodowisku kwasowym dochodzi do zamknicia piercienia

benzoksazolowego w nastpstwie eliminacji alkoholu metylowego.

O

NC

OCH

3

R

H

O

NC

OCH

3

R

H

H

N

C

O O

R

H

CH3

H

N

O

R**H+

+

+

-H+

-CH3OH

Zesp Okudy [Chem. Pharm. Bull., 58, 369 (2010)] w reakcji 4-amino-5,6,7,8-

tetrahydrochinazoliny z DMA-DMA oraz DMA-DMF otrzyma (1E)-N,N-dimetylo-N-

(5,6,7,8-tetrahydrochinazolin-4-ylo)-etanimidamid oraz N,N-dimetylo-N-(5,6,7,8-

tetrahydrochinazolin-4-ylo)-imidoformamid z wydajnociami odpowiednio 32% i 74%.

Reakcje prowadzone byy we wrzcym, bezwodnym toluenie w czasie 9 i 33 h.

23 | S t r o n a

C N

R

H3CO

CH3

CH3

N

N

NH2

N

N

N

R

N CH3

CH3

+

C6H5CH3,9 - 33h

- 2CH3OH

XX,YYAA BBa-b

H3CO

R = CH3 (XX,BBa); R = H (YY, BBb)

Kontynuujc swoje badania Okuda [J. Heterocycl. Chem., 48, 715 (2011)] majc

na celu ulepszenie metody syntezy amidyn przeprowadzi reakcje 4-amino-6,7-dihydro-

5H-cyklopenta[1,2-d]pirymidyny z powszechnie dostpnymi DMA-DMF i DMA-DMA

we wrzcym toluenie z wydajnociami odpowiednio 92% i 46%. {Jeszcze sl

Vilsmeiera}

C N

R

H3CO

CH3

CH3

N

N

NH2

N

N

N C

N

R

CH3

CH3

R = H(XX,BBa); R = CH3 (YY,BBb).

+

C6H5CH3,

10-54h

- 2CH3OH

XX,YY

AA BBa-b

H3CO

Natomiast reakcje [J. Heterocycl. Chem., 48, 1407 (2011)] 6,7-podstawionych 4-

aminochinazolin Z DMA-DMF i DMA-DMA prowadz do amidyn z dobrymi

wydajnociami (65 85%). Podobnie jak poprzednio, zastosowanie w roli komponentu

acetalu dimetylowego N,N-dimetyloacetamidu skutkuje zmniejszeniem wydajnoci

powstawania imin.

C N

R3

H3CO

CH3

CH3

N

N

NH2

R1

R2

N

N

N C

N

R

CH3

CH3

R1

R2

+

C6H5CH3,

1-8h

- 2CH3OH

XX,YY

AAa-e BBa-e,CCa-e

H3CO

R1 = H, R2 = Cl (AAa); R1 = H, R2 = NO2 (AAb); R1 = Cl, R2 = H (AAc);

R1 = CH3, R2 = H (AAd); R1 = R2 = OCH3 (AAe).

R3 = H(XX); R3 = CH3 (YY).

R1 = H, R2 = Cl, R3 = H (BBa); R1 = H, R2 = NO2, R3 = H (BBb); R1 = Cl, R2 = H, R3 = H (BBc);

R1 = CH3, R2 = H, R3 = H (BBd); R1 = R2 = OCH3, R3 = H (BBe);

R1 = H, R2 = Cl, R3 = CH3 (CCa); R1 = H, R2 = NO2, R3 = CH3 (CCb); R1 = Cl, R2 = H, R3 = CH3 (CCc);

R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH3 (CCd); R1 = R2 = OCH3, R3 = CH3 (CCe).

Poprzez zastosowanie w roli substratw 3- i 4-podstawionych kwasw 2-

aminobenzoesowych oraz acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu Hdou

24 | S t r o n a

[Tetrahedron, 69, 3182 (2013)] otrzyma iminy z niemale ilociow wydajnoci.

Reakcje prowadzone byy w rodowisku DMF, w 105oC przez 15 minut z zastosowaniem

radiacji mikrofalowej (350W).

CO

O

NH2

R1

R2

R3

C N

H

H3CO

CH3

CH3

CO

O

NR1

R2

CH3

H N

CH3

CH3

CO

O

NR1

R2

R3

H N

CH3

CH3

R1 = R3 = H, R2 = NO2 (AAa); R1 = NO2, R2 = R3 = H (AAb); R1 = Br, R2 =H, R3 = CH3 (AAc).

R1 = H, R2 = NO2 (BBa); R1 = NO2, R2 = H (BBb); R1 = Br, R2 = H, R3 = CH3 (BBc).

+

XX

H3CO

AAa-c

BBa-b

BBc

R3= H

DMF, 15min,350W

R3= CH3DMF,

15min,350W

-CH3OH,

-R3OH

-2CH3OH

1.3. ZASTOSOWANIE IMIN HETEROCYKLICZNYCH

2. OMWIENIE WYNIKW BADA WASNYCH1

2.1. CEL I ZAKRES PRACY

2.2. TERMODYNAMIKA REAKCJI 4-AMINO-2-ETOKSY-3-NITRO-1,8-NAFTYRYDYNY Z

ACETALEM DIETYLOWYM DIMETYLOFORMAMIDU W WIETLE OBLICZE

KWANTOWOCHEMICZNYCH.

W zwizku z brakiem standardowych wartoci funkcji termodynamicznych

reagentw, bdcych przedmiotem analizy w niniejszej pracy, do ich okrelenia zostay

wykorzystane dane pochodzce z oblicze kwantowochemicznych. W obliczeniach

zastosowany zosta hybrydowy funkcjona B3LYP wraz z baz funkcyjn 6-31g(d)

wchodzcy w skad programu Gaussian 09W rev. A2 [Przypis Gaussian], poniewa

zastosowanie metod numerycznych do opisu oddziaywa elektrofil nukleofil

charakteryzuje si dobr korelacj wynikw[Baraski A., Jasiski R., urowski K., J. Phys.

Org. Chem., 16, 279 (2003), Jasiski R., Baraski A., Polish J. Chem., 82, 1043 (2008).,A.

Szczepanek, R. Jasiski , Czas. Tech. PK. ?????????????, M. Mikulska, D. Polewski, A.

Baraski, Czas. Tech. PK: Chemia. 20, 159 (2011)]. Wpyw rozpuszczalnika na przebieg

1

25 | S t r o n a

reakcji zosta uwzgldniony poprzez zastosowanie procedury SCRF=PCM [J. Tomasi, B.

Mennucci, and R. Cammi, Quantum mechanical continuum solvation models, Chem.

Rev., 105 (2005) 2999-3093]. W zwizku z tym uwzgldniona zostaa staa

diaelektryczna rozpuszczalnikw (). Zestawienie parametrw rozpuszczalnikw

przedstawiono w tabeli XX. Za dane wyjciowe posuyy zoptymalizowane (FOPT)

geometrie reagentw.

Celem analizy termodynamiki procesu reakcje prowadzce do utworzenia

produktu o konfiguracji syn oraz produktu o konfiguracji anti potraktowane zostay jako

reakcje niezalene. Dysponujc wyznaczonymi wartociami entalpii i entropii tworzenia

reagentw oznaczone zostay parametry termodynamiczne reakcji ( , ). [B. Tabi,

Zasady inynierii reaktorw chemicznych, WNT, Warszawa (2000), J. Szarawara,

Termodynamika chemiczna stosowana, WNT, Warszawa (1997)]

= ( )

=1

( )

=1

1

= ( )

=1

( )

=1

2

Wykorzystujc rwnanie Gibbsa Hemholtza oraz Vant Hoffa wyznaczone

zostay standardowe entalpie swobodne reakcji ()oraz termodynamiczne cinieniowe

stae rwnowagi ().

= 3

= exp (

) 4

Poprzez zaoenie, i w chwili pocztkowej ( = 0) mieszanina reakcyjna skada

si z rwnomolowej iloci 4-amino-2-etoksy-3-nitro-1,8-naftyrydyny oraz acetalu

dietylowego dimetyloformamidu, otrzymano nastpujce wyraenia pozwalajce

okreli skad rwnowagowy substratw i produktw reakcji iminowania jako funkcj

termodynamicznego stopnia przereagowania ().

wzr 5 6

W zwizku z zalenociami 5 i 6 uamkowa staa rwnowagi przyjmuje w

rozpatrywanym przypadku posta:

wzr 7

26 | S t r o n a

Przeksztacenie powyszego rwnania prowadzi do otrzymania rwnania

trzeciego stopnia po zmiennej , ktrego rozwizanie otrzymano poprzez

ustandaryzowanie przebiegu funkcji na drodze wyznaczenia wszystkich miejsc zerowych

metod Cardano. [odnonik]

wzr 8

Wyniki przeprowadzonych oblicze termodynamicznych dla reakcji wg cieek A-

B przedstawiono w tabeli YY.

2.3.

3. CZ EKSPERYMENTALNA

PODSUMOWANIE

WNIOSKI

SPIS CYTOWANEJ LITERATURY

Wstp:

[W1] D. J. H. Litina, A.A. Geronikaki, Drug Des. Discovery, 15, 199 (1996) {BSP}

[W2] J. P. Adams, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 125 (2000) {ACS}

[W3] Y. Ashani, I. Silman, Z. Rappoport, J. F. Liebman, The Chemistry of

Hydroxylamines, Oximes and Hydroxamic Acid, Willey, New York (2009) {WILEY}

[W4] J. Muhuhi, M.R. Spaller, J. Org. Chem., 71, 5515 (2006) {ACS}

[W5] R. G. Iafe, K. N. Houk, J. Org. Chem., 73, 2679 (2008) {ACS}

[W6] S. Desrat, P. van de Weghe, J. Org. Chem., 74, 6728 (2009) {ACS}

[W7] N. T. Tam, E. J. Jung, Ch. G. Cho, Organic Lett., 12, 2012 (2010) {ACS}

[ALK1] A. Maggi, R. Madsen, Organometallics, 31, 451 (2012) {ACS}

[ALK2] M. A. Esteruelas, N. Honczek, M. Olivn, E. Onate, M. Valencia,

Organometallics, 30, 2468 (2011) {ACS}

[ALK3] R. Cano, D. J. Ramn, M. Yus, J. Org. Chem., 76, 5547 (2011) {ACS}

[ALK4] Y. Shiraishi, M. Ikeda, D. Tsukamoto, S. Tanaka, T. Hiraia, Chem. Commun.,

47, 4811 (2011) {RSC}

27 | S t r o n a

[ALK5] M. H. S. A. Hamid, P. A. Slatford, J. M. J.Williams, Adv. Synth. Catal., 349,

1555 (2007) {WILEY}

[ALK6] S. Tillack, D. Hollmann, D. Michalik, M. Beller, Tetrahedron Lett., 47, 8881,

(2006) {ELSEVIER}

[ALK7] C. Gunanathan, D. Milstein, Angew. Chem., 120, 8789 (2008) {WILEY}

[ALK8] L. Blackburn, R. J. K. Taylor, Org. Lett. 2001, 3, 1637 1639 {ACS}

[ALK9] M.C. Wissler, U.P. Jagusch, B. Sundermann, W.F. Hoelderich, Catal. Today, 6,

121 (2007) {ELSEVIER}

[ALK10] M. S. Kwon, S. Kim, S. Park, W. Bosco, R. K. Chidrala, J. Park, J. Org. Chem.,

74, 2877 (2009) {ACS}

[ALK11] H. Sun, F. Z. Su, J. Ni, Y. Cao, H. Y. He, K. N. Fan, Angew. Chem., 121, 4454

(2009) {WILEY}

[ALK12] B. Gnanaprakasan, J. Zhang, D. Milstein, Angew. Chem., 122, 1510

(2010){WILEY}

[ALK13] H. Tian, X. Yu, Q. Li, J. Wang, Q. Xu, Adv. Synth. Catal., 2671 (2012)

{WILEY}

[1A] F. A. Carey, R. M. Guilliano, Organic Chemistry, 8th ed., McGraw Hill, Nowy

York (2010)

[2A] J. F. Collados, E. Toledano, D. Guijarro, M. Yus, J. Org. Chem., 2012, 77, 5744-

5750. {ACS}

[vv] S. Chen, Y. Xu, X. Wan, Org. Lett., 2011, 13, 6152-6155. {ACS}

[ww] I. Bae, H. Han, S. Chang, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 2038-2039 {ACS}

[3A] J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, Organic Chemistry, 2nd ed., Oxford University

Press (2012)

[4A] P. Y. Bruice, Organic Chemistry, 6th ed., Prentice Hall (2011)

[5A] H. Schiff, Liebigs. Ann. Chem., 140, 96 (1866) {WILEY}

[6A] A.D. McNaught, A. Willmison, IUPAC. Compendium of Chemical Terminology,

2nd ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)

[7A] B. A. Shainyan, A. N. Mirshova, Russ. Chem. Rev., 48, 170 (1979) {???}

[8A] V. P. Mamaev, V. V. Lapachev, Sov. Sci. Rev. Sect. B, 7, 1 (1985) {???}

[9A] C. Shin, M. Masali, M. Ohta, Bull. Chem. Soc. Jpn., 44, 1657 (1971) {CSJ}

28 | S t r o n a

[10A] B. Jeso, J. Pommier, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 565 (1977) {ACS}

[11A] A. G. Cook, Enamines: synthesis, structure and reactions, Marcel Dekker, New

York (1969)

[12A] J. E. Johnson, N.M. Morales, A. M. Gorczyca, D. D. Dolliver, M. A. McAllister,

J. Org. Chem., 66, 7979 (2001) {ACS}

[13A] J. D. Roberts, M. C. Caserio, Basic Principles of Organic Chemistry, 3rd ed., W.

A. Benjamin Inc., New York (1965)

[14A] F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part A: Structure and

Mechanisms, Springer (2007)

[15A] J. R. Hanson, Functional Group Chemistry, Royal Society of Chemistry,

Cambridge (2001)

[16A] A. C. Knipe, W. E. Watts, Organic Reaction Mechanism, John Wiley & Sons Ltd.

(2001)

[17A] L. G. Wade, Organic Chemistry, 6th ed., Pearson Pentice Hall, New Jersey (2006)

[18A] W. Van Brabandt, M. Vanwalleghem, M. DHooghe, N. De Kimpe, J. Org. Chem,

71, 7083 (2006) {ACS}

[19A] L. Paquin, J. Hamelin, F. Texier Boullet, Synthesis, 10, 1652 (2006) {THIEME}

[20A] J.M. Chezal, E. Moreau, O. Chavignon, V. Gaumet, J. Mtin, Y. Blache, A. Diez,

X. Fradera, J. Lugue, J. C. Teulade, Tetrahedron, 58, 295 (2002) {ELSEVIER}

[21A] J. M. Quintela, C. Peinador, L. Botana, M. Estvez, R. Riguera, Bioorg. Med.

Chem., 5, 1543 (1997) {ELSEVIER}

[22A] B. Plitta, E. Adamska, M. Giel-Pietraszuk, A. Fedoruk-Wyszomirska, M. Naskrt-

Barciszewska, W. T. Markiewicz, J. Barciszewski, Eur. J. Med. Chem., 55, 243 (2012)

{ELSEVIER}

[23A] S. Dincer, Indian J. Chem. Sect. B, 35, 1335 (1996) {ELSEVIER ; ???}

[24A] Y. Kawai, K. Uchida, T. Osawa, Free Radic. Biol. Med., 36, 529 (2004)

{ELSEVIER}

[25A] S. Stang, A. Lebkcher, P. Walter, E. Kaifer, H. J. Himmel, Eur. J. Inorg. Chem.,

4833 (2012) {WILEY}

[1B] N. Koga, J. P. Anselme, Tetrahedron Lett., 10, 4773 (1969) {ELSEVIER}

[2B] R. V. Hoffman, D. L. Poelker, J. Org. Chem., 44, 2364 (1979) {ACS}

[3B] J. Stieglitz, P. N. Leech, Ber., 46, 2147 (1913) {???}

[4B] J. Stieglitz, P. N. Leech, J. Am. Chem. Soc, 36, 272 (1914) {ACS}

29 | S t r o n a

[5B] G. Wagner, T. Garland, Tetrahedron Lettr., 49, 3596 (2008) {ELSEVIER}

[1C] J. Weng, F. Xu, T. Cai, Q. Shen, Org. Lett., 10, 445 (2008){ACS}

[2C] I. Bae, H. Han, S. Chang, J. Am. Chem. Soc., 127, 2038 (2005) {ACS}

[3C] K. Nadrah, M. Sollner Dolenc, Synlett, 18, 1257 (2007) {THIEME}

[4C] Y. Zhang, K.A. DeKorver, A.G. Lohse, Y.S. Zhang, J. Huang, R.P. Hsung, Org. Lett.,

11, 899 (2009) {ACS}

[5C] S. Arya, N. Kumar, P. Roy, S.M. Sondhi, Eur. J. Med. Chem., 59, 7 (2013)

{ELSEVIER}

SPIS TABEL

SPIS RYSUNKW

30 | S t r o n a

ROBOCZE

Zesp badawczy pod kierownictwem Tiana [ALK14] w roli katalizatora zastosowa

zwizki miedzi otrzymujc seri imin z niemale ilociow wydajnoci. Reakcje

prowadzono w temperaturze pokojowej w czasie 6 12h, wobec bipirydylu, 2,2,6,6-

tetrametylo-1-piperydynyloksylu w rodowisku acetonitrylu.