SADRŽAJ:

ź PREDGOVOR

ź UVOD

ź PATOLOGIJA MIKROCELULARNOG KARCINOMA PLUĆA

ź KLINIČKE MANIFESTACIJE, STADIRANJE, PROGNOSTIČKI FAKTORI

ź DIJAGRAM 1: REVIDIRANA TNM KLASIFIKACIJA

ź DIJAGRAM 2: DIJAGNOZA MIKROCELULARNOG KARCINOMA PLUĆA - SCLC (ENGL. SMALL CELL LUNG CANCER)

ź DIJAGRAM 3: OGRANIČENA BOLEST - LD (LIMITED DISEASE)

ź DIJAGRAM 4: OGRANIČENA BOLEST - STAIJUM T1-2, N0

ź DIJAGRAM 5: SCLC4 - PROŠIRENA BOLEST - ED (EXTENDED DISEASE)

ź DIJAGRAM 6: PROCJENA ODGOVORA INICIJALNE TERAPIJE

ź DIJAGRAM 7: SCLC 5 - PROGRESIJA BOLESTI

ź PRINCIPI HIRURŠKOG LIJEČENJA

ź PRINCIPI HEMOTERAPIJSKOG LIJEČENJA

ź PRINCIPI ZRAČNE TERAPIJE

ź DIJAGRAM 8: NEUROENDOKRINI TUMORI PLUĆA

ź HEMOTERAPIJA

ź RADIOTERAPIJA

ź HIRURŠKO LIJEČENJE

ź LITERATURA

4

5

6

7

8

15

16

18

20

22

24

28

25

26

27

30

34

36

37

Kliničke manifestacije, stadiranje i prognostički faktori:

Tipični mikrocelularni karcinom se prezentuje kao velika tumorska masa u proekciji hilusa uz medijastinalnu limfadenopatiju, koji uzrokuju kašalj i dispneu. Vrlo često, pacijenti se javljaju sa simptomima metastatske bolesti, kao što su gubitak u tjelesnoj težini, opšta slabost, bolovi u kostima i neurološkim ispadima. Prisustvo pojedinačnih perifernih čvorova bez centralne adenopatije je neuobičajeno. U ovoj situaciji, iglena aspiraciona punkcija nije dovoljna, jer se ne može izvršiti adekvantno razlikovanje mikrocelularnog karcinoma od tipičnog (low-grade) i atipičnog karcionida ili large cell neuroendokrinog karcinoma.

Mnogi neurološki i endokrini paraneoplastični sindromi su udruženi sa mikrocelularnim karcinomom. Neurološki sindromi uključuju Lambert-Eaton miastenični sindrom, encefalomijelitis i senzornu neuropatiju. Lambert-Eaton-ov sindrom se manifestuje slabošću u nogama koju uzrokuju

12antitijala usmjerena protiv blokatora kalcijumovih kanala. Paraneoplastični encefalomijelitis i senzorna neuropatija su uzrokovani produkcijom antitijela (anti-Hu) koji ukršteno reaguju sa antigenima mikrocelularnog karcinoma i proteinima omotača humane neuronske RNA.

Ćelije mikrocelularnog karcinoma produkuju brojne polipeptidne hormone, uključujući adrenokortikotropni hormon (ACTH) i vazopresin (ADH), koji uzrokuju pojavu Chushing-ovog sindroma, odnosno malignu hiponatriemiju.

Kao i kod nemikroceluralnog karcinoma pluća, i u stadiranju mikroceluralnog karcinoma pluća, koristi se TNM klasifikacija.

7

Dijagram 1: Revidirana TNM klasifikacija (februar 2010)

TxPrimarni tumor se ne može odrediti, ili tumor se može dokazati citološki u sputumu ili BAL, ali se ne može vidjeti bronhoskopskim i rendgenskim

Primarni tumor (T)

T0

Tis

T1

T2

T3

T4

Ne postoji dokaz o primarnom tumoru

Carcinoma in situ

Tumor od 3cm ili manjih dimenzija, obuhvaćen plućima ili visceralnom pleurom, bez bronhoskopske potvrde o invaziji proksimalno od lobarnog bronha (tj. ne u glavnom bronhu) (rijetki superficijalni tumor bilo koje veličine sa svojiom invazivnom komponentom ograničenom na bronhalni zid, koji može biti proširen na glavni bronh, klasifikuje se kao T1)

Tumor sa bilo kojom pratećom karakteristikom za veličinu ili proširenost:· Tumori veličine između 3- 7cm,· smješteni u glavnom bronhu, distalno od glavne karine 2cm i više · koji zahvataju visceralnu pleuru,udruženi sa atelektazom ili

opstruktivnim pneumonitisom koji se širi do hilusa ali ne zahvata cijelo plućno krilo

Tumor veći od 7cm ili koji zahvata grudni zid (uključujući sulcus superior tumore), dijafragmu, medijastinalnu pleuru, parijetalni perikard; ili tumori u glavnom bronhu udaljeni manje od 2cm distalno od glavne karine koji ne zahvata karinu; ili udružen sa atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom

Tumor bilo koje veličine koji zahvata medijastinum, srce, velike krvne sudove, dušnik, jednjak, rekurentni nerv, kičmeni pršljen, karinu ili pojedinačni tumorski čvorovi u drugom režnju istostranog pluća.

8

T1a

T1b

T2a

T2b

Tumor manji od 2cm

Tumor veličine od 2-3cm

Tumor veličine od 3-5cm

Tumor veličine od 5-7cm

9

Nx Regionalni limfni čvorovi se ne mogu procjeniti

N0

N1

N2

N3

Bez metastaza u regionalnim limfnim čvorovima

Metastaze u istostranim peribronhijalnim i/ili istostranim hilarnim limfnim čvorovima, i intrapulmonalni čvorovi zahvaćeni direktnom invazijom primarnog tumora

Metastaze u istostranim medijastinalnim i/ili subkarinalnim limfnim čvorovima

Regionalni limfni čvorovi (N)

Metastaze u kontralateralnim medijastinalnim, kontralateralnim hilarnim limfnim čvorovima, istostranim ili kontralateralnim skalenskim ili supraklavikularnim limfnim čvorovima

Udaljene metastaze (M)

M0

M1

Bez udaljenih metastaza

Uključuje postojanje metastaza

M1a

M1b

Pojedinačni tumori u kontralateralnom lobusu sa pleuralnim čvorićima ili maligni pleuralni i/ili perikardni izliv (Većina pleuralnih izliva u pacijenata sa karcinomom pluća su maligni. Ukoliko je citologija izliva negativa a izliv nije hemoragičan ili eksudat, uz kliničku procjenu koja ukazuje da izliv nije u vezi sa malignitetom, onda postojanje izliva ne može biti kriterijum za proširenu bolest. U slučaju negativnog nalaza, potrebna je torakoskopija i patohistološka analiza pleure.)

Udaljene metastaze

10

Okultni karcinom

Stadijum 0

Stadijum IA

Stadijum IB

Stadijum IIA

Stadijum IIB

Stadijum IIIA

Stadijum IIIB

Stadijum IV

Stadijumi raširenosti nemikrocelularnog karcinoma pluća

Tx

Tis

T1

T2a

T1

T2a

T2b

T2b

T3

T1-2

T3

T4

T1-2

T3

T4

bilo koji T

N0

N0

N0

N0

N1

N1

N0

N1

N0

N2

N1-2

N0-1

N3

N3

N2-3

bilo koji N

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M0

M1a, M1b

11

stepena bolesti kod bolesnika sa mikrocelularnim karcinomom koristiti podjelu na ograničenu i proširenu bolest.

Ograničena bolest (LD) se definiše kao bolest ograničena na ipsilateralni hemitoraks, koja se može bezbjedno obuhvatiti podnošljivim poljem zračenja.

Proširena bolest (ED) se definiše kao bolest izvan ipsilateralnog hemitoraksa, uključujući maligni pleuralni i/ili perikardni izliv ili

17hematogene metastaze.

Kontralateralna medijastinalna i ipsilateralna supraklavikularna limfadenopatija generalno se klasifikuje kao ograničena bolest, a zahvaćenost kontralateralnih hilarnih i supraklavikularnih limfnih čvorova se definiše kao proširena bolest.

Približno 2/3 pacijenata je sa hematogenim metastazama, koje obično zahvataju kontralateralno pluće, jetru, nadbubrežne žlijezde, mozak, kosti i/ili koštanu srž.

Potpuno stadiranje bolesti ne podrazumjeva samo dijagnostiku zahvaćenog organa, već iziskuje detaljnu istoriju bolesti, medicinski pregled, CT grudnog koša i gornjeg abdomena, CT i/ili MRI endokranijuma i scintigrafiju skeleta.

Scintigrafija skeleta je pozitivna u više od 30% asimptomatskih pacijenata (bez bola i povišene vrijednosti alkalne fosfataze). CT ili MRI endokranijuma mogu identifikovati metastaze u CNS-u u 10-15% pacijenata, od kojih je preko 30% bez simptoma. PET sken nije adekvatna dijagnostička

21 procedura za detekciju moždanih metastaza. Rani tretman moždanih metastaza rezultuje manjim hroničnim neurološkim tegobama, što govori u prilog rane dijagnostike i u asiptomatskih bolesnika.

Ipak radi specifičnosti toka bolesti uobičajeno se za definisanje

12

Punkcija koštane srži je indikovana u pacijenata sa nalazom nakupina crvenih krvnih zrnaca u perifernom razmazu krvi, neutropenijom ili trombocitopenijom te bez drugih dokaza metastatske bolesti. Zahvaćenost koštane srži je jedina lokalizacija u proširenoj bolesti koja se u proširenoj bolesti javlja u manje od 5% pacijenata.

U skladu sa agresivnom prirodom mikrocelularnog karcinoma, nakon sprovedene dijagnostike i stadiranja bolesti, ne treba odlagati početak liječenja više od sedam dana, u suprotnom, mnogi pacijenti u tom periodu mogu postati znatno lošiji sa padom PS.

Svi pacijenti sa SCLC sa radiološki ograničenom bolesti iziskuju sistemsku hemoterapiju. Prema terapijskom vodiču, pacijenti sa ograničenom bolesti su i kandidati za sprovođenje radioterapije.

Prisustvo pleuralnog izliva uočljivog na preglednoj snimci srca i pluća, indikacija je za torakocentezu. Ako se torakocentezom ne dokaže postojanje malignih ćelija u pleuralnom punkatatu, indikovana je torakoskopija koja će dokazati zahvaćenost pleure, što bi bio znak za definisanje bolesti kao proširene.

Pacijenti sa malim pleuralnim izlivom, koji se ne uočava na preglednoj snimci srca i pluća; ako citološkom pretragom ne dokažemo prisustvo malignih ćelija u pleuralnom punkatatu; ako pleuralni izliv nije krv ili eksudat; ako klinička procjena sugeriše da izliv nije u vezi sa malignom bolesti, se definišu kao ograničena bolest.

Loš PS (3-4), proširena bolest, gubitak u tjelesnoj težini te biohemijski markeri udruženi sa velikom tumorskom masom (LDH), važni su i nepovoljni prognostički faktori.

Pacijenti sa ograničenom bolesti, dobar PS (0-2), ženski pol, starost <70 godina, normalne vrijednosti LDH kao i I stadijum bolesti, dobri su prognostički faktori.

U pacijenata sa proširenom bolesti, normalan LDH uz postojanje jedne metastatske lokalizacije, takođe su povoljni prognostički faktori.

13

ispitivanja u smjeru pronalaženja bioloških markera kao prediktora ishoda bolesti. Samo određivanje koncentracije tumorskih markera nije dovoljno za dijagnostikovanje tumora, a korisno je samo ako se koristi uz druge dijagnostičke metode. Limitirajući faktor je niska koncentracija tumorskih markera u početnoj fazi bolesti, kada se bolesniku može najviše pomoći. Međutim, na osnovu dobijenih vrijednosti tumorskih markera možemo pratiti razvoj tumora, djelovanje terapije, pojavu eventualnih recidiva i metastaza.

Utvrđeno je da postoji linearna povezanost između proliferativne aktivnosti tumora i nivoa tumorskih markera. Aktivni tumori izlučuju velike količine markera za razliku od inaktivnih koji to ne čine ili ih produkuju sa niskim intenzitetom. Dinamičkim praćenjem njihove koncentracije prije, za vrijeme i poslije terapije moguće je dobiti uvid u efekat liječenja.

NSE (neuron specifična enolaza) je vrlo pouzdan tumorski marker za mikrocelularni karcinom pluća, čija koncentracija je direktno proporcionalna sa količinom tumorske mase. Kada se tok bolesti prati istovremenim određivanjem NSE i CEA, relaps bolesti može se registrovati i do dva mjeseca prije promjene kliničke slike bolesti.

Progastrin-oslobađajući peptid (ProGRP) je nedavno identifikovan biomarker, visoko specifičan za mikrocelularni karcinom pluća. ProGRP se oslobađa u mjerljivim količinama u ranim stadijumima razvoja mikrocelularnog karcinoma pluća i nezavisan je od veličine tumora. Gornja normalna granica ProGRP je 50 pg /ml. ProGRP je osetljiviji biomarker od NSE za SCLC. Preliminarna istraživanja sugerišu praćenje vrijednosti ProGRP-a zajedno sa vrijednostima NSE u praćenju terapije SCLC.

Zbog najboljeg iskorištavanja prognostičke vrijednosti TM potrebno je njihovo određivanje tokom postavljanja dijagnoze (bazična vrijednost), a zatim tokom prve godine bolesti svaka dva mjeseca, a u drugoj godini svaka tri mjeseca, a tokom treće do pete godine bar dva puta godišnje. Ukoliko se vrši hirurški zahvat, vrijednosti se ispituju neposredno prije i tri nedelje nakon intervencije, a zatim 1-2 puta mjesečno u narednih šest mjeseci.

Takvim protokolom, pored kliničkog pregleda i ostalih relevantnih dijagnostičkih metoda, relapsi bolesti mogu se znatno ranije otkriti nego što se pojavljuju pogoršanja kliničke slike bolesnika, a bolest se daleko lakše i uspješniije drži pod kontrolom.

U determinisanju prognostičkih faktora karcinoma bronha, provode se

14

Dijagram 2: Dijagnoza SCLC

DIJAGNOZAPOČETNE

PROCEDUREKLINIČKISTADIJUM

SCLC ili

SCLC/NSCLCdokazano

histologijom ili citologijom primarne ili

metastaske lezije ili imunohistohemijski

a§ Klinički pregled § PS + gubitak u težini § KKS, Tr § biohemija § RTG PA § CT grudnog koša i

gornjeg abdomena b§ CT i/ili MRI

endokranijuma § Scintigrafija skeleta § PET § Preporuke o

prestanku pušenja

dLD

vidjeti dodatak SCLC-2

dED

vidjeti dodatak SCLC-4

a Ako je bolest osnovano proglašena proširenom, daljnje izvođenje testova je opcionalno

b MRI endokranijuma je senzitivniji u poređenju sa CT-om za identifikaciju moždanih

metastaza

c PET se može koristiti kao dio inicijalne evaluacije uz ostale preporučene procedure

d vidi stadiranje na strani 1

15

Dijagram 3: CSCL -2

STADIJUM DIJAGNOSTIČKE PROCEDURE

KLINIČKISTADIJUM

LD

§ postojanje pleuralnog izliva zahtjeva pleuralnu punkciju ili

etorakoskopiju § test plućne funkcije§ RTG snimak kostiju

kod kojih je scintigrafijom ili PET-om uočen patološki nalaz

§ MRI koštanih lezija ako je RTG neubjedljiv

§ jednostrana aspiracija ili biopsija koštane srži kod izabranih

fpacijenata

STADIJUM T1-2,N0

Ograničeno proširena bolest T1-T2,N0

Biopsija koštane srži, pleuralna punkcija, dijagnostika kostiju u svrhu dokaza postojanja malignosti

16

e Većina pleuralnih izliva u pacijenata sa karcinomom pluća su maligni. Ukoliko je citologija

izliva negativa a izliv nije hemoragičan ili eksudat, uz kliničku procjenu koja ukazuje da izliv

nije u vezi sa malignitetom, onda postojanje izliva ne može biti kriterijum za proširenu bolest.f Kriterijumi za izbor su: grozdovi eritrocita u razmazu periferne krvi, neutropenija ili

trombocitopenijag PET za identifikaciju udaljenih metastaza i za evaluaciju medijastinuma, ako nije ranije

urađenh Vidjeti principe hirurškog liječenjai Ukoliko je endoskopska biopsija limfnog čvora pozitivna daljnje stadiranje medijastinuma

nije potrebno

17

gPET skenh medijastinoskopija

ili endoskopsko -EBUS ili hirurško stadiranje medijastinuma tokom

h,ioperativnog zahvata

Inicijalni tretman (SCLC-3)

Inicijalni tretman (SCLC-3)

Pratiti vodič za ED (SCLC-4)

Dijagram 4: STADIJUM T1-2,N0 (LD) - SCLC-3

STADIJUM T1-2,N0

INICIJALNI TRETMAN

OGRANIČENO PROŠIRENA

BOLEST T1-2,N0

Pozitivan nalaz medijastinoskopije

hLobektomija (prvenstveno) uz

disekciju medijastinalnih limfnih čvorova

Dobro opšte stanje (PS 0-2)

Loše opšte stanje (PS 3-4) u vezi sa

SCLC

Loše opšte stanje (PS 3-4) nije u vezi sa

SCLC

Dobro opšte stanje

(PS 0-2)

Loše opšte stanje (PS 3-4) u vezi sa SCLC

Loše opšte stanje (PS 3-4) nije u vezi sa SCLC

j kKonkurentna HT + RT

j kHT ± RT

Individualni tretman, l

uključujući potpornu njegu

Negativan nalaz medijastinoskopije

18

h Pratiti principe hirurškog tretmana

j Pratiti principe hemoterapije

k Pratiti principe radioterapije

l Pratiti principe potporne njege

19

N0 jHemoterapija

N+j Konkurentna HT +

kRT medijastinuma

j Konkurentna HT + kRT grudnog koša

j kHT ± RT

Individualni tretman, uključujući potpornu

lnjegu

Dijagram 5: ED - SCLC - 4

STADIJUM

ED

Metastaska bolest sa ili bez radiografijom,

scintigrafijom skeleta ili

PET-om prikazanih koštanih metastaza

20

ED bez lokalizacije metastaza ili moždanih

metastaza

ED sa lokalizacijom metastaza

ED sa moždanim metastazama

j Pratiti principe hemoterapije

l Pratiti principe potporne njege

m Sekvencijalna RT grudnog koša, u izabranih pacijenata sa manjom masom

metastatske bolesti i kompletnim odgovorom, nakon sistemske HT

21

j,m Kombinovana HT uključujući i lpotpornu njegu

§ loše opšte stanje (PS 3-4)§ ozbiljna iznurenost

INICIJALNI TRETMAN

§ Sindrom VCS§ lobarna opstrukcija/

atelektaza§ koštane metastaze

Kompresija kičmene moždine

Bez simptoma

Individualni tretman, uključujući l potpornu njegu ili HT

j HT ± RT za simptomatske lezije koštanih promjena

RT za simptomatske lezije prije HT, ukoliko sistemska HT nije

zahtjevana odmah

Sa simptomima

HT sa potpunom RT endokranijuma jnakon HT

jRT endokranijuma prije HT , ukoliko HT nije zahtjevana odmah

Dijagram 6: Procjena odgovora inicijalne terapije

PROCJENA ODGOVORA NAKON INICIJALNE

TERAPIJE

ADJUVANTNA TERAPIJA

§ RTG PA§ CT grudnog koša i gornjeg

abdomena§ MRI ili CT endokranijuma,

ako se planira PCI§ Druge imging procedure za

procjenu zahvaćenosti drugih organa ako je klinički opravdano

§ KKS§ biohemija

Kompletan ili parcijalni odgovor

22

Ograničena ili proširena

k,nbolest PCI

Stabilna bolest

Progresija bolesti

k Pratiti principe RT

n Ne preporučuje se u pacijenata sa lošim PS ili oštećenim mentalnim

funkcijama

23

Nakon oporavka od inicijalne terapije:

- kontrole onkologa svaka 2-3mj tokom1 godine, svakih 3-4mj tokom 2-3 godine, svakih 4-6mj 4-5 godine, zatim jednom godišnje

- RTG PA, laboratorijski nalazi

- Novi plućni nodusi poslije 2 godine su indikacija za ponovnu dijagnostiku

- Preporuke o prestanku pušenja

KONTROLA

Palijativna terapija

Relaps bolesti, II linija HT,

vidjeti SCLC -5

Dijagram 7: SCLC - 5

PROGRESIJA BOLESTI

TERAPIJA/PALIJACIJA

RELAPS jII linija HT ili klinička studija ili palijativna terapija

uz RT simptomatskih

lokalizacija

j Pratiti principe hemoterapije

palijativna terapija ili

klinička studija ili

j II linija HT PS (0-2)

kontinuirano do

maksimalnog benefita

klinička studija ili palijativna

terapija uz RT simptomatskih

lokalizacija

24

PRIMARNO PROGRESIVNA

BOLEST

PRINCIPI HIRURŠKOG LIJEČENJA

25

ź I stadijum bolesti u pacijenta sa SCLC dijagnostikuje se u <5% bolesnika

ź pacijenti sa kliničkom procjenom I stadijuma bolesti (T1-2,N0) nemaju benefit od operativnog tretmana

ź u pacijenta sa SCLC u I stadijumu (T1-2,N0) nakon standardne evaluacije (uključujući CT grudnog koša i gornjeg abdomena, scintigrafiju skeleta, CT ili MRI endokranijuma, PET ) može se razmotriti hirurški tretman

→ prije resekcije, svi pacijenti se moraju podvrći medijastinoskopiji ili drugom hirurškom stadiranju medijastinuma radi isključivanja zahvaćenosti medijastinalnih limfnih čvorova. Mogu biti od koristi i endoskopske dijagnostičke procedure.

→ pacijenti koji se podvrgnu hirurškom tretmanu (preferira se lobektomija sa disekcijom medijastinalnih limfnih čvorova ili uzorkovanje) treba postoperativno tretirati hemoterapijom. Pacijenti bez metastaza u medijastinalnim limfnim čvorovima trebaju se tretirati samo hemoterapijom. Pacijenti sa metastazama u medijastinalnim limfnim čvorovima trebaju se tretirati adjuvantnom konkurentnom hemo i radioterapijom medijastinuma.

ź Profilaktička iradiacija endokranijuma (PCI-eng. prophylactic cranial irradiation) može produžiti period bez bolesti kao i sveukupno preživljenje u pacijenata koji su postigli potpunu remisiju (CR-eng. complete response). PCI treba sprovesti nakon adjuvantne hemoterapije u pacijenata koji su podvrgnuti kompletnoj hirurškoj resekciji.

I linija HT

ź LD: 2→ cisplatin 60mg/m 1 dan i

2etoposid 120mg/m 1,2,3 dan 4

ciklusa 2→ cisplatin 80mg/m 1 dan i

2etoposid 100mg/m 1,2,3 dan 4

ciklusa

→ karboplatin AUC 5-6 1 dan i 2etoposid 100mg/m 1,2,3 dan 4

ciklusa

PRINCIPI HEMOTERAPIJSKOG LIJEČENJA

26

II linija HT

ź preferiraju se kliničke studije

ź relaps bolesti <2-3 mjeseca:

ifosfamid, paklitaksel,

docetaxel, gemcitabin,

irinotekan, topotekan.

ź relaps bolesti >2-3 mjeseca do

6 mjeseci: topotekan,

irinotekan, CAV, gemcitabin,

paklitaksel, docetaxel, etoposid

per os, vinorelbin.

ź relaps >6mjeseci: I linija

hemoterapije.

ED (maksimum 4-6 ciklusa): 2 2 3 → cisplatin 75mg/m 1 dan i etoposid 100mg/m 1,2,3 dan

2 2 4 → cisplatina 80mg/m 1 dan i etoposid 80mg/m 1,2,3 dan2 2 5 → cisplatin 25mg/m 1,2,3 dan i etoposid 100mg/m 1,2,3 dan

2 6 → karboplatina AUC 5-6 1 dan i etoposid 100mg/m 1,2,3 dan2 2 7 → cisplatin 60mg/m 1 dan i irinotekan 60mg/m 1,8,15 dan

2 2 → cisplatina 30mg/m i irinotekan 65mg/m 1 i 8 dan na 21 dan 2 9 → karbopaltin AUC 5 i irinotekan 50mg/m 1,8,15 dan

2 2 → ciklofosfamid 1000mg/m 1dan doksorubicin 45mg/m 1 dan 2 10vinkristin 1,4mg/m 1 dan

Razmotriti mogućnost redukcije doze u odnosu na upotrebu trenutno

dosupnih faktor rasta(npr. GM-CSF i G-CSF) u pacijenata sa slabim

opštim stanjem (PS).

PRINCIPI ZRAČNE TERAPIJE

27

Zračna terapija za LD:

ź radioterapija se daje ili kao 1,5Gy dva puta dnevno do ukupne doze od 45Gy

1-6 ili 2,0Gy jednom dnevno do 60-70Gy.Ako je moguće dva puta dnevno frakcionisanje, interval između frakcija treba biti najmanje 6 sati, radi oporavka normalnog tkiva.

ź ciljni radiacioni volumen se definiše CT-om učinjenim u vrijeme planiranja. CT urađen prije hemoterapije se revidira, uključujući i limfne žlijezde

7-9regiona u oblasti liječenja.ź konkurentna (uporedna) hemoradioterapija se preferira u odnosu na

sekvencijalnu (HT pa RT), kod pacijenata sa dobrim opštem stanjem.ź 3D konformalna radioterapija ili IMRT se preferiraju (kategorija 1).

Ako se IMRT koristi, četiri-dimenzionalno snimanje treba da obuhvati i moguće kretanje tumora manje od 1 cm.

10-11 Granično normalno tkivo:Zahvaćenost okolnog normalnog tkiva će zavisiti od veličine i lokacije tumora. - Ako se koristi šema ubrzanog hiperfrakcionisanog zračenja ( 45Gy;

tretman dva puta dnevno), maksimalna doza za kičmenu moždinu treba da bude ograničena ≤ 41Gy (uključujući i rasipanje zračenja). Ako se primjenjuje standardno dozno zračenje, maksimalna doza za kičmenu moždinu treba da bude ograničena ≤ 50Gy (uključujući i rasipanje zračenja).

- Zapremina pluća (ukupno zapremina pluća minus ciljna klinička zapremina) koja prima >20Gy (V20) treba da bude <40%. Alternativno, doza za totalni plućni volumen treba da bude <34 Gy.

- Srednja doza za jednjak treba da bude <34Gy.- Srce: 60Gy za <1/3, 46Gy<2/3, 40Gy za <100%.

12-13ź Preporučena PCI doza je 25Gy u 10 frakcija ili 30Gy u 15 frakcija.

Paralelno razliku polja bi trebalo iskoristiti da se obuhvati ceo mozak. Ivice polja treba da bude najmanje 1 cm od spoljne margine lobanje.

ź zračnu terapiju započeti uporedo sa HT , tokom 1 ili 2 ciklusa.

Dijagram 8: NEUROENDOKRINI TUMORI PLUĆA

BIOPSIJA

28

DIJAGNOSTIKA KLINIČKI

LARGE-CELL NEUROENDOKRINI

KARCINOM

TIPIČNI a KARCINOID

ATIPIČNI KARCINOID

KOMBINOVANI SCLC/NSCLS

Tretirati prema vodiču za NSCLC

- CT grudnog koša i gornjeg abdomena

- medijastinalna limfadenopatija zahtjeva medijastinoskopiju

- oktreoid testiranje

- PET (ako je bdostupan)

I STADIJUM

II STADIJUM

IIIa STADIJUM

IIIb, IV STADIJUM ili

NERESEKTABILNI

MORFOLOGIJA

Tretirati prema vodiču za SCLC

a indikovana je kontrola endokrinih simptomab u evaluaciji u kliničkim studijamac za III stadijum: tipični karcinoid preporučuje se RT ako je hirurško liječenje

neizvodljivo za III stadijum, atipični karcinoid: preporučuje se RT/HT ako je hirurško liječenje

neizvodljivod ne postoje čvrsti dokazi za najčešće korištene režime. Cisplatin/etoposid je najčešće

korišteni režim u NCCN institucijama.

29

HIRURŠKO cLIJEČENJE:

-lobektomija ili druga anatomska resekcija uz disekciju ili uzorkovanje medijastinalnih limfnih žlijezda

TIPIČNIKARCINOID

dHEMOTERAPIJA, uz oktreoid ukoliko je oktreoid testiranje pozitivno ili postoje simptomi karcinoidnog sindroma

PATOLOGIJA

ATIPIČNIKARCINOID

ADJUVANTNI TRETMAN

I, II, III

I

POSMATRANJE

STADIJUM/TRETMAN

II, III

POSMATRANJE

dHT /RT

Hemoterapija je esencijalna komponenta tretmana za sve pacijente sa mikrocelularnim karcinomom pluća.

Za pacijente koji su prošli uspješnu hiruršku resekciju (operativni zahvat), preporučuje se adjuvantna polihemoterapija. Za većinu pacijenata sa ograničenom bolesti i dobrim PS (0-2), preporučuje se tretman hemoterapijom sa istovremenom torakalnom radioterapijom (kategorija

24,25 1).Za pacijente sa proširenom bolesti, samostalna hemoterapija je

preporučeni tretman. Kod pacijenta sa proširenim stadijumom bolesti i metastazama na mozgu, hemoterapija se može dati prije ili nakon potpune RT mozga u zavisnosti od toga da li pacijent ima ili nema neurološke simptome.

Liječenje hemoterapijom, bilo da se radi o monoterapiji ili kombinovanoj hemoterapiji, je djelotvorno kod pacijenata sa

3,26,27mikrocelularnim karcinomom pluća. Najčešće korišteni inicijalni režim 4,28,29kombinovane hemoterapije je cisplatina i etopozid (PE). Ovaj protokol

(cisplatin-etopozid) uz istovremenu torakalnu radioterapiju, danas se preporučuje kao standardna terapija za pacijente sa ograničenim stadijem

24,25,31 bolesti (kategorija1).U kombinaciji sa sa torakalnom radioterapijom, protokol PE uzrokuje

povećan rizik od ezofagitisa i plućne toksičnosti. Hematološka toksičnost se može kontrolisati redukcijom doze ili suportivnom terapijom. U kliničkoj praksi, karboplatin je česta zamjena za cisplatinu u svrhu smanjenja rizika od povraćanja, neuropatije i nefropatije. Međutim, terapija karboplatinom nosi

32veći rizik nastanka mijelosupresije. Upotreba karboplatine kod pacijenata sa ograničenim stadijumom bolesti nije u potpunosti procijenjena i trebala bi se sprovoditi samo u slučaju postojanja kontraindikacije ili nepodnošljivosti

33,34cisplatine. Zamjenska upotreba karboplatine je prihvatljivija kod pacijenata sa proširenim stadijem bolesti, zbog postojanja dovoljno podataka

33,35u vezi terapijske ekvivalence lijeka u ovom terapijskom okviru. Mnoge druge kombinacije su procijenjene kod pacijenata sa

proširenim stadijumom bolesti ali uz manju dosljednost dokaza o korisnosti terapije u poređenju sa PE. Kombinacija platine sa irinotekanom je postigla značajne rezultate, te je uvrštena u vodič kao opcija za liječenje pacijenata sa proširenim stadijumom bolesti.

Kod pacijenata sa ograničenim stadijumom bolesti se očekuje stopa odgovora od 70% do 90%, nakon tretmana sa cisplatina-etopozidom uz

30

HEMOTERAPIJA

torakalnu radioterapiju. U proširenom stadijumu bolesti, stopa odgovora na terapiju od 60% do 70% se može postići samo kombinovanom

3 hemoterapijom.Nažalost, mediana preživljavanja je samo 14 do 20 mjeseci za

pacijente sa ograničenim stadijumom bolesti, odnosno 9 do 11 mjeseci za pacijente sa proširenim stadijumom bolesti.

Nakon adekvatnog tretmana, stopa dvogodišnjeg preživljavanja iznosi oko 40% kod pacijenata sa ograničenim stadijumom bolesti, međutim manje

41od 5% kod pacijenata sa proširenom fazom bolesti. Radioterapija poboljšava stopu lokalne kontrole za 25% kod

pacijenata sa ograničenim stadijumom bolesti, što je povezano sa 24,25,42 poboljšanjem u preživljavanju.

Podaci ukazuju da hemoterapija može biti indikovana kod pacijenata sa ograničenim stadijumom bolesti koji imaju citološki negativan ili

42, 43nedeterminisan pleuralni izliv, ne uključujući one sa perikardnim izlivom.Uključenje terapije održavanja ili konsolidacione hemoterapije preko

4 do 6 ciklusa standardnog liječenja dovodi do manjeg produženja trajanja odgovora bez poboljšanja u preživljavanju i nosi veći rizik od kumulativne

48 toksičnosti. Nemogućnost uništenja rezidualnih ćelija, bez obzira na početnu

hemosenzitivnost mikrocelularnog karcinoma pluća, sugeriše postojanje matičnih ćelija tumora koje su relativno otporne na citotoksične ljekove. Da bi se prevazišla otpornost na terapiju, izmjenična ili sekvencijalna kombinacija terapije je osmišljena tako da izloži tumor što većem broju aktivnih

49citotoksičnih agenasa tokom inicijalnog tretmana. Međutim, randomizovana ispitivanja nisu uspjela da dokažu poboljšanje vremena bez progresije bolesti ili poboljšanje ukupnog preživljavanja ovakvim

50, 51pristupom.Kombinovana terapija sa sedmičnim ciklusima osmišljena je kako bi

se povećao intenzitet doze. Iako je odabir bolesnika predstavljao brigu, rezultati studije rane faze II su obećavajući, mada nije dokumentovano

52,53poboljšano preživljavanje u ovoj studiji. Tokom režima kombinovane 54, 57terapije sa sedmičnim ciklusima zabilježena je prekomjerna smrtnost.

Uloga povećanja doze u terapiji za pacijente sa mikrocelularnim 58karcinomom pluća ostaje kontraverzna. Viša stopa potpunog i djelimičnog

odgovora, i skromno produženje mediane preživljavanja je zabilježeno kod

31

pacijenata koji primaju visoke doze u odnosu na konvencionalne doze istog 59lijeka. Međutim, randomizovane studije koje su poredile konvencionalne

doze sa povećanim dozama (do dvostrukog povećanja doze od konvencionalnog) nisu pokazale dosljedno povećanje u stopi odgovora niti u

60,63preživljavanju. Pored toga, meta-analiza studija koje su poredile varijacije CAV i PE režima pri primjeni standardnih doza i povećanih doza, dokazale su da je povećanje doze rezultovalo samo malim, klinički nesignifikantnim unaprijeđenjem medijane preživljavanja kod pacijenata sa proširenim

64stadijumom bolesti.Trenutno dostupni citokini (npr. GM-CSF i G-CSF) mogu poboljšati

hemoterapijom indukovanu mijelosupresiju i smanjiti incidencu febrilne neutropenije, ali kumulativna trombocitopenija ostaje dozno ograničena. Iako su studije koje uključuju pacijente sa mikrocelularnim karcinomom pluća bile predmet razmatranja Food Drug Administration (FDA) za odobrenje

65citokina u kliničkoj praksi, malo je dokaza koji sugerišu da održavanje intenziteta doze sa faktorima rasta produžuje vrijeme bez progresije bolesti ili ukupno preživljavanje.

Sveukupno, pokušaji da se dugoročno poboljša stopa preživljavanja kod pacijenata sa SCLC dodavanjem više lijekova ili korištenjem intenzivnije doze hemoterapije, terapije održavanja, ili izmjeničnog hemoterapijskog režima, nije donio značajnije prednosti kada se poredi sa standardnim pristupima.

Incidenca karcinoma pluća raste sa godinama: 66% pacijenata sa karcinomom pluća su iznad 65 godina starosti. Međutim, stariji pacijenti su

66 nedovoljno zastupljeni u kliničkim studijama. Iako visoka starosna dob nepovoljno utiče na toleranciju u tretmanu,

individualni funkcionalni status pacijenta je mnogo korisniji nego godine starosti pri donošenju kliničkih odluka. Ako je starija osoba vitalna u pogledu sposobnosti obavljanja aktivnosti svakodnevnog života (eng. activities of daily life - ADL), njega/nju treba tretirati sa standardnom kombinacijom hemoterapije i/ili radioterapija, ukoliko je indikovana.

Mijelosupresija, umor i oslabljena funkcija pojedinih organa, češće se javljaju kod starijih bolesnika, pa je kod njih potrebno više pažnje posvetiti suportivnoj terapiji. Stariji pacijenti imaju slične prognoze u poređenju s mlađim bolesnicima.

32

33

Randomizovane studije su pokazale da je manje intenzivan tretman (npr., monoterapija etopozidom) inferiorniji od kombinovane hemoterapije

67,68 (npr. platina plus etopozid) kod starijih bolesnika s dobrim PS (0-2).Nekoliko drugih strategija su procjenjene kod starijih bolesnika s

34,35,69,70mikrocelularnim karcinomom pluća. Upotreba 4 ciklusa karboplatina-etopozida se čini da donosi dobre rezultate, jer AUC karboplatina je uzela u obzir smanjenje bubrežne funkcije. Korist kratkoročne hemoterapije, punog-intenziteta također je istražena kod starijih ili nemoćnih bolesnika, a rezultati

72samo 2 ciklusa hemoterapije se čine vrlo prihvatljivim. Međutim, nijedan od ovih novijih pristupa nije direktno poređen sa standardnom terapijom.

Većina pacijenata sa mikrocelularnim karcinomom pluća će doživjeti relaps ili progresiju nakon inicijalnog tretmana. Medijana preživljavanja ovih pacijenta je samo 4 do 5 mjeseci. Druga linija hemoterapije pruža značajno olakšanje kod mnogih pacijenata, iako vjerovatnoća odgovora uveliko zavisi od proteklog vremena između početne terapije do pojave recidiva. Ako je ovaj interval manji od 3 mjeseca, odgovor na većinu terapija ili režima je loš (10% ili manje), te ukazuje na refraktorni mikrocelularni karcinom pluća. Ukoliko je prošlo više od tri mjeseca, očekivana stopa ogovora isnosi oko 25%.

U drugu liniju terapije uključuju se docetaksel, oralni etopozid, 29,73-75gemicitabin, ifosfamid, paklitaksel, topotekan i vinorelbin.

Topotekan je pokazao manju toksičnost, pa se sada preporučuje kao druga linija terapije za pacijente sa relapsom mikrocelularnog karcinoma pluća

77(nivo dokaza 1 za relaps > 2-3 mjeseca do 6 mjeseci). Topotekan je odobren od strane U.S.FDA kao nastavak terapije za pacijente sa mikrocelularnim karcinomom pluća koji su inicijalno odgovorili na hemoterapiju ali su progredirali nakon 2-3 mjeseca.

Studija faze II je pokazala da pikoplatin može biti koristan kao druga 82linija terapije kod bolesnika sa proširenim stadijumom bolesti.

Narednu terapiju treba davati sve dok pacijent ne dostigne maksimalnu korist od terapije, ne postane refraktoran na terapiju ili razvije nedopustivu toksičnost. Kod pacijenata sa lokalizovanom simptomatskom bolešću (kao što su bolne koštane lezije, opstruktivne atelektaze ili metastaze na mozgu) radioterapija može pružiti izuzetne rezultate. U slučaju, kompresije medule spinalis, RT se može primjeniti na simptomatskim mjestima prije hemoterapije ukoliko nije neophodna hitna sistemska hemoterapija. Hemoterapija sa ili bez radioterapije je korisna za pacijente sa

83,84sindromom vene cave superior.

34

Torakalna radioterapija

Dodatak torakalne radioterapije je poboljšalo preživljavanje kod 2 pacijenata sa ograničenim stadijumom bolesti. Meta-analiza u kojoj je

učestvovalo više od 2000 pacijenata pokazuje da torakalno zračenje kod ograničenog stadijuma bolesti dovodi do smanjenja lokalnog neuspjeha za 25% do 30% i odgovarajućih 5% do 7% poboljšanja u 2-godišnjem

24, 25preživljavanju. Međutim, postizanje dugoročne lokalne kontrole upotrebom konvencionalne hemoradioterapije za pacijente sa ograničenim stadijumom mikrocelularnog karcinoma pluća, ostaje izazov.

Primjena torakalne radioterapije zahtjeva procjenu nekoliko faktora uključujući: vrijeme hemoterapije i radioterapije (konkurentna u odnosu na sekvencijalnu), vrijeme radioterapije (rana u odnosu na kasnu), obim zračenja, dozu zračenja i frakcionisanje radioterapije. Na osnovu randomizovanih ispitivanja preporučuje se rana, istovremena radioterapija sa hemoterapijom kod pacijenata sa ograničenim stadijumom bolesti.

Randomizovano istraživanje Japanese Cooperative Oncology Group ocenjivalo je sekvencijalnu terapiju (HT pa RT) i istovremenu torakalnu radioterapiju u kombinaciji sa PE u pacijenata sa ograničenim stadijumom bolesti. Zaključeno je da su bolesnici liječeni istovremenom hemoradioterapijom živjeli duže od onih tretiranih sekvencijalnom

85hemoradioterapijom. Druga randomizovana studija faze III Kanadskog Nacionalnog institutu za kancer poredila je radioterapiju počinjući od 2 ili 6 ciklusa hemoterapije. Oni su dokazali da je rana radioterapija povezana sa

86 poboljšanjem lokalne i sistemske kontrole i sa dužim preživljavanjem.Sistematskim uvidom u vrijeme početka radioterapije toraksa kod ograničenog stadijuma bolesti, došlo se do zaključka da rana, uporedna radioterapija rezultuje malim ali značajnim poboljšanjem sveukupnog preživljenja u poređenju sa kasnom upotrebom ili sekvencijalnom radioterapijom.

Za ograničeni stadijum bolesti, NCCN (eng. National Comprehensive Cancer Network) vodič preporučuje da zračenje treba sprovesti istovremeno sa hemoterapijom i treba početi u prvom ili drugom ciklusu (kategorija 1) u dozi od 1,5 Gy dva puta dnevno do

24, 87, ukupne doze od 45 Gy, ili 1,8 do 2,0 Gy/dan do 60 do 70 Gy.

87

Radioterapija

35

90-92 Istovremena hemoradioterapija (kategorija 1) se preporučuje kod bolesnika sa dobrim PS (0-2). Tro-dimenzionalna (3D) konformalna radioterapija se preporučuje ukoliko je dostupna.

Ciljna mjesta zračenja treba definisati CT-om sprovedenim u vrijeme planiranja zračenja. Međutim, treba razmotriti CT skeniranje prije

93, hemoterapije kako bi se u polje zračenja uključili i regionalni limfni čvorovi.94

Odabrani bolesnici sa low-bulk metastatskom bolesti koji su imali potpun odgovor ili gotovo potpun odgovor nakon sistemske terapije, se mogu razmotriti za sekvencijalnu torakalnu radioterapiju. Bazirano na randomizovanoj studiji koja je zabilježila poboljšanje preživljavanja ovim

95pristupom.

Profilaktičko zračenje endokranijuma

Intrakranijalne metastaze se javljaju kod više od 50% bolesnika sa mikrocelularnim karcinomom pluća . Randomizovane studije su pokazale da je profilaktičko kranijalno zračenje (od eng. Prophylactic Cranial Irradiation - PCI) efektivno u smanjenju incidence CNS metastaza, al i već ina pojedinačnih studija nisu imali dovoljno argumenata da dokažu značajniju

96 prednost u preživljavanju. Osim toga, kasne neurološke sekvele su pripisane radioterapiji, posebno u studijama koje su koristile frakcije veće od 3 Gy i/ili administraciju PCI istovremeno sa hemoterapijom. Primjena PCI nakon završetka hemoterapije i pri malim dozama po frakciji, smanjuje neurološku toksičnost. Simptomatski recidivi na mozgu mogu dovesti do velikih morbiditeta, što se često ne može u potpunosti riješiti sa terapijom kranijalnog zračenja.

Meta-analiza svih randomizovanih studija sa PCI prijavila je 25% smanjenje u 3-godišnjoj incidenci moždanih metastaza od 58,6% u kontrolnoj

97grupi do 33,3% u PCI grupi. Dakle, čini se da PCI spriječava a ne samo odgađa pojavu metastaza na mozga.

Ova meta analiza je također zabilježila 5,4% povećanja u 3-godišnjem preživljavanju tretiranih bolesnika sa PCI od 15,3% u kontrolnoj grupi do 20,7% u PCI grupi.

36

Neophodno je obaviti prigodan razgovor sa pacijentom prije donošenja odluke o administraciji PCI. PCI se preporučuje (kategorija 1) kod bolesnika sa ograničenom i/ili proširenom bolesti koji su postigli potpuni ili djelimični odgovor. Međutim, PCI-se ne preporučuje za pacijente sa slabim PS (3-4) ili oslabljenom mentalnom funkcijom. Preporučena doza za PCI je

99,10025 Gy u 10 frakcija ili 30 Gy u 10-15 frakcija. PCI se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemskom hemoterapijom zbog povećanog rizika od neurotoksičnosti. Umor, glavobolja, mučnina ili povraćanje su najčešći akutni

100, 101 toksični efekti nakon promjene PC1.

Hirurška resekcija u ranoj fazi SCLC

Rana faza mikrocelularnog karcinoma pluća se dijagnostikuje kod 102manje od 5% pacijenata sa mikrocelularnim karcinomom pluća . Pacijenti

sa klinički procijenjenom fazom bolesti višom od T1-2, N0 nemaju korist od hirurškog zahvata. Pacijenti sa mikrocelularnim karcinomom pluća kojima je utvrđen I stadijum bolesti (T1-2, N0) nakon provedene standardne evaluacije (uključujući CT grudnog koša i gornjeg abdomena, skeniranja kostiju,

104 snimanja mozga, a vjerovatno i PET) mogu se podvrći hirurškoj resekciji.

Prije resekcije, svi pacijenti trebaju proći medijastinoskopiju radi 105 provjere N satusa. Pacijente koji prolaze kroz kompletnu resekciju (po

mogućnosti lobektomija, bilo sa disekcijom medijastinalnih čvora ili samo 106, 107 uzorkovanjem) treba tretirati postoperativnom hemoterapijom. Pacijenti

bez nodalnih metastaza se mogu tretirati samo hemoterapijom, ali se preporučuje postoperativna konkurentna hemo-radioterapija. Pošto PCI može poboljšati vrijeme do progresije bolesti, kao i opšte preživljavanje pacijenata sa mikrocelularnim karcinomom pluća u potpunoj remisiji, razumno je administrirati PCI poslije adjuvantne terapije kod pacijenata koji

97su prošli kompletnu resekciju.

Kontrolni pregledi se preporučuju svaka 2 do 3 mjeseca tokom prve godine sa istovremenim slikanjem pluća. Ukoliko se pojavi novi plućni nodus nakon dvije godine, trebalo bi ga ocijeniti kao novi primarni tumor, jer su drugi primarni tumori česta pojava kod bolesnika koji su izlječeni od

108mikrocelularnog karcinoma pluća .

Za pacijente sa proširenom bolesti, preporučuje se standardna kombinacija hemoterapije na bazi platine, uz naknadni PCI kod pacijenata koji su pokazali odgovor na terapiju.

REFERENCE

1. Jemal A, Siegel R, Wardd E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin. 2009; 59:225-249.

2. Simon G, Ginsberg RJ, Ruckdeschel JC. Small-cell lung cancer. Chest Surg Clin N Am. 2001; 11: 165-188, ix.

3. Simon M, Argiris A, Murren JR. Progres in the therapy of small-cell lung cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2004; 49:119-133.

4. Johnson BE, Janne PA. Basic treatment considerations using chemotherapy for patients with small-cell lung cancer. Hematol Oncol Clin North Am. 2004; 18:309-322.

5. Videtic GMM, Stitt LW, Dar AR, et al. Continued cigarette smoking by patients reciving concurrent chemorariotherapy for limited-stage small-cell lung cancer is associated with decreased survival. J Cllin Oncol. 2003; 21:1544-1549.

6. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al. Histological Typing of Lung and Pleural Tumours. World Helth Organization International Histological Classification of Tumours Berlin: Spring-Verlog; 1999.

7. Brenner B, Tang LH, Klimstra DS, Kelsen DP. Small-cell carcinomas of the gastrointestinal tract: a reviev. J Clin Oncol. 2004; 22:2730_2739.

8. Galanis E, Frytak S, Lloyd RV. Extrapulmonary small cell carcinoma Cancer 1997; 79:1729-1736.

9. Remick SC, Ruckdeschel JC. Extrapulmonary and pulmonary small-cell carcinoma: tumor biology, therapy and outcome. Med Pediatr Oncol. 1992; 20:89-99.

10. Johnson BE, Whang-Peng J, Nayllor SL, et al. Retention of chromosome 3 in extrapulmonary small cell cancer shown by molecular and cytogenetic studies. J Natl Cancer inst. 1989; 81:1223-1228.

11. Guinee DG, Jr., Fishback NF, Koss MN, Abbondanzo SL, Travis WD. The spectrum of immunohistochemichal and open-lung biopsies. Am J Clin Pathol. 1994; 102:406-414.

12. Meriney SD, Hulsizer SC, Lennon VA, Grinnell AD. Lambert-Eaton myastenic syndrome immunoglobulins react with multiple types of calcium channels in small-cell lung carcinoma. Ann. Neurol. 1996; 40:739-749.

13. Graus F, Keime-Guibert F, Rene R, et al. Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain. 2001; 124:1138-1148.

14. Manley GT, Smitt PS, Dalman J, Posner JB. Hu antigens: reactivity with HU antibodes, tumor expression, and majaor immunogenic site. Ann Neurol.1995; 38:102-110.

15. DelisheL, Boyer MJ, Warr D, et al. Ectopic corticotrophin syndrome and small-cell carcinoma of the lung. Clinical features, outcome, and complications. Arch Intern Med. 1993;153:746-752.

16. Johnson BE, Chute JP, Rushin J, et al. A prospective study of patients with lung cancer and hyponatremia of malignancy. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156:1669-1678.

37

38

17. Micke P, Faldum A, Metz T, et al. Staging small cell lung cancer: Veterans Administrations Lung Study Group versus International Assosiation for the Study of Lung Cancer-what limits limited disease? Lung Cancer. 2002;37:271-276.

18. Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P, et al. The International Association for the Study of Lung Cancer lung cancer staging project: proposal regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the classification of the lung cancer. J Thorac Oncol. 2007, 2:1067-1077.

19. Ignatius On SH, Zell JA. The applicability of the proposed IASLC staging revisions to thsmall cell lung cancer (SCLC) with comparison to the current VICC 6 TNM Edition. J

Thorac Oncol. 2009;4:300-310.

20. Valliers E, Shepherd FA, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposal regarding the relevance of TNM in the pathologic staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4:1049-1059.

21. Podolff DA, Ball DW, Ben-Josef E, et al. NCCN task force: clinical utility of PET in a variety of tumor types. J Natl Comp Cance Netw 2009; 7 Suppl2:S1-26.

22. Albain KS, Crowley JJ, LeBlanc M, Livigston RB. Determinants of improved outcome in small-cell lung cancer: an analysis of the 2, 580-patient Southwest Oncology Group data base. J Clin Oncol. 1990; 8:1563-1574.

23. Yip D, Harper PG. Predictive and prognostic factors in small cell lung cancer: current states. Lung Cancer. 2000; 28:173-185.

24. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1992; 327:1618-1624.

25. Warde P, Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis J Clin Oncol. 1992; 10:890-895.

26. Spira A, Effinger DS. Multidisciplinary management of lung cancer. N Eng J Med. 2004; 379-392.

27. Johnson BE. Menagement of small cell lung cancer Clin Chest Med. 2002; 23:225-239.

28. Evans WK, Shepherd FA, Feld R, Osoba D, Dang P, Deboer G. VP-16 and cisplatin as first-line therapy for small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1985; 3:1471-1477.

29. Jackman DM, Johnson BE. Small-cell lung cancer. Lancet. 2005; 366:1385-1396.

30. Soundstrom S, Bremnes RM, Kaasa S, et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase III trial with 5 years follow-up. J Clin Oncol. 2002; 20:4665-4672.

31. Saito H, Takada Y, Ichinose Y, et al. Phase II study of etoposide and cisplatin with concurrent twicw-daily thoracic radiotherapy followed by irinotecan and cisplatin in patients with limited-disease small-cell lung cancer: West Japan Thoracic Oncology Group 9902. J Clin Oncol.2006; 24:5247-5252.

39

32. Bishop JF, Raghavan D, Stuart-Harris R, et al. Carbopaltin (CBDCA, JM-8) and VP-16-213 in previously untreated patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1987; 5:1574-1578.

33. Skarlos DV, Samantas E, Kosmidis P, et al. Randomized coparison of etoposide-cisplatin vs. etoposide-carbopaltin and irradiation in small-cell lung cancer. A Hellenic Co-operative Oncology Group study. Ann Oncol. 1994; 5:601-607.

34. Okamoto H, Watanabe K, Nishiwaki Y, et al. Phase II study of area under the plasma-concentracion-versus-time curve-based carboplatin plus standard-dose intravenous etoposide in elderly patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999; 17:3540-3545.

35. Okamoto H, Watanabe K, Kunikane H, et al. Randomised phase III trial of carboplatin plus etoposide vs split doses of cisplatin plus etoposide in elderly or poor-risk patients with extensive disease small-cell lung cancer. JCOG 9702. Br J Cancer. 2007; 97:162-169.

36. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002; 346:85-91.

37. Hanna N, Bunn PA, Jr, Langer C, et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposid/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer 10. 1200/JCO. 2005.04.8595. J Clin Oncol. 2006;24:2038-2043.

38. Natle RB, Lara PN, Chansky K, et al. SO124: A randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin (IP) with etoposide/cisplatin (EP) in patients (pts) with previously untreated extensive stage small cell lung cancer (E-SCLC). J Clin Oncol/Meeting Abstracts). 2008;26:7512.

39. Schmittel A, Fischer von Weikersthal L, Sebastiiain M, et al. A randoomized phase II trial irinitecan plus carboplatin versus etoposide plus carboplatin treatment in patients with extended disease small-cell lung cancer. Ann Oncol 2006;17:663-667.

40. Hermes A, Bergman B, Bremnes R, et al. Irinotecan plus carboplatin versus oral etoposide plus carboplatin in extensive small-cell lung cancer: a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2008;26:4261-4267.

41. Chute JP, Chen T, Feigal E, Simon R, Johnson BE. Twenty years of phase III trials for patients with extensive-stage small-cell lung cancer: perceptible progress. J Clin Oncol. 1999;17:1794-1801.

42. Niho S, Kubota K, Yoh K, et al. Cllinical outcome of chemradiation therapy in patiients with limited-disease small cell lung cancer with ipsilateral pleural effusion. J Thorac Oncol. 2008;3:723-727.

43. Niko S, Kubota K, Yoh K, et al. Chemoradiation therapy in patients (pts) with small cell lung cancer (SCLC) with pericardial effusion but no distant metastasis. J Clin Oncol (Meeting Abstract). 2009;27:7555.

44. Loehrer PJ, Sr., Ansari R, Gonin R, et al. Cisplatin plus etoposide with and without

40

ifosfamide in extensive small cell lung cancer: a Hoosier Oncology Group study. J Clin Oncol. 1995;13:2594-2599.

45. Pujol JL, Danres JP, Riviere A, et al. Etoposide plus cisplatin with or without the combination of 4-epidoxorubicin plus cyclophosphamide in treatmet of extensive small-cell lung cancer: a French Federation of Cancer Institutes multicenter phase III randomized study J Natl Cancer Inst. 2001;93:300-308.

46. Myamoto H, Nakabayashi T, Isobe H, et al. A phase III comparison of etoposide/cisplatin with or without added ifosfamide in small-cell lung cancer. Oncology. 1992;49:431-435.

nd47. Niell HB, Hemdon JE, 2 , Miller AA, et al. Randomized phase III intergroup trial of etoposide and cisplatin with or without paclitaxel and granulocyte colony-stimulating factor in patients with extensive-stage small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B Trial 9732. J Clin Oncol. 2005;23:3752-3759.

rd48. Schiller JH, Adak S, Cella D, De Vore RF. 3 , Johnson DH. Topotecan versus observation after cisplatin plus etoposide in extensive-stage small-cell lung cancer: E7593-a phase III trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J.Clin Oncol. 2001;19:2114-2122.

49. Goldie JH, Coldman AJ. A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer group Treat Rep. 1979;63:1727-1733.

50. Fukuoko M, Furuse K, Saijo N, et al. Randomized trial of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine versus cisplatin and etoposide versus alternation of these regimens in small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 1991;83:855-861.

51. Roth BJ, Johnson DH, Einhom LH, et al. Randomized study of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine versus etoposide and cisplatin versus alternation of these two rwgimens in extensive small-cell lung cancer: a phase III trial of the Southeastern Cancer Study Group. J Clin Oncol. 1992;10:282-292.

52. Miles DV, Earl HM, Sonhami RL, et al. Intensive weekly chemotherapy for good-prognosis patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1991;9:280-285.

53. Murray N GK, Shah A, et al. Potential for long-term survival in extensive stage small-cell lung cancer (ESCLC) with CODE chhemotherapy and radiotherapy (abstract). Lung Cancer. 1994;11:99.

54. Sculier JP, Paesmans M, Burean G, et al. Multiple-drug weekly chemotherapy versus standard combination regimen in small-cell lung cancer: a phase III randomized study conducted by the European Lung Cancer Working Party. J Clin Oncol. 1993;11:1858-1865.

55. Souhami RL, Rudd R, Ruiz de Elvira MC, et al. Randomized trial comparing weekly versus 3-week chemotherapy in small-cell lung cancer: a Cancer Research Compaign trial. J Clin Oncol. 1994;12:1806-1813.

56. Fukuoka M, Masuda N, Nagoro S, et al. CODE chemotherapy with and without granulocyte colony-stimulating factor in small-cell lung cancer. Br J Cancer.

41

1997;75:306-309.

57. Murray N, Livingston RB, Shepard FA, et al. Randomized study of CODE versus alternating CAV/EP for extensive-stage small-cell lung cancer: an Intergroup Sutdy of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol. 1999;17:2300-2308.

58. Teicher BA. Preclinical models for high-dose therapy. In: Amitage JO, Antman KH, eds. High-Dose Cancer Therapy: Pharmacology Hematopoints, Stem Cells,2nd ed. Baltimore: Williams and Wilkins; 1995:14-42.

59. Cohen MH, Creaven PJ, Fossieck BE, Jr. et al. Intensive chemotherapy of small cell bronchogenic carcinoma. Cancer Treat Rep. 1997;61:349-354.

60. Johnson DH, Einhorn LH, Birch R, et al. A randomized comparison of high-dose versus conventional-dose cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for extensive-stage small-cell lung cancer: a phase III trial of the Southeastern Cancer Study Group. J Clin Oncol. 1987;5:1731-1738.

61. Ihde DC, Mulshine JL, Kramer BS, et al. Prospective randomized comparison of high-dose and standard-dose etoposide and cisplatin chemotherapy in patients with extensive-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1994;12:2022-2034.

62. Arriagda R, LeChevalier T, Pignon JP, et al. Initial chemotherapeutic doses and survival in patients with limited small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1993;329:1848-1852.

63. Thatcher N, Girling DJ, Hapwood P, Sambrook RJ, Qian W, Stephens RJ. Improving survival without reducing quality of life in small-cell lung cancer patients by increasing the dose-intensity of chemotherapy with granulocyte colony-stimulating factor support: results of a British Medical Research Council Multicenter Randomized Trial. Medical Research Council Lung Cancer Working Party. J Clin Oncol. 2000;18:395-404.

64. Klasa RJ, Murray N, Coldman AJ. Dose-intensity meta-analysis of chemotherapy regimens in small-cell lung carcinoma of the lung. J Clin Oncol. 1991;9:499-508.

65. Crawford j, Ozer H, Stoller R, et al.Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1991; 325:164-170.

66. Hurria A, Kris MG. Management of lung cancer in older adults. CA Cancer J Clin. 2003;53:325-341.

67. Girling DJ. Comparison of orall etoposide and standard intravenous multidrag chemotherapy for small-cell lung cancer: a stopped multicentre randomized trial.. Medical Research Council Lung Cancer Working Party. Lacet. 1996;348:563-566.

68. Souhami RL, Spiro SG, Rudd RM, et al. Five-day oral etoposide treatment for advanced small-cell lung cancer: randomized comparison with intravenous chemotherapy. J Natl Cancer Inst. 1997;89:577-580.

69. Neubauer M, Schwartz J, Caracandas J, et al. Results of a phase II study of weekly paclitaxel plus carboplatin in patients with extensive small-cell lung cancer with

42

eastern cooperative oncology group performance status of 2, or age>=70 years. J Clin Oncol. 2004;22:1872-1877.

70. Westeel V, Murray N, Gelmon K, et al. New combination of the old drugs for elderly patients with small-cell lung cancer: a phase II study of the PAVE regimen. J Clin Oncol. 1998;16:1940-1947.

,71. Matsui K, Masuda N, Yana T, et al. Carboplatin calculated with Chatelut s formula plus etoposide for elderly patients with small-cell lung cancer. Inter Med 2001;40:603-606.

72. Murray N, Graftok C, Shah A, et al. Abbreviated treatment for elderly infirm, or noncompliant patients with limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1986;16:3323-3328.

73. Ettinger DS. New drugs for chemotherapy-naive patients with extensive disease small cell lung cancer. Semin Oncol. 2001;28:27-29.

74. Kelly K. New chemotherapy agents for small cell lung cancer. Chest. 2000;117:156S-162S.

75. Masters GA, Declerek L, Blanke C, et al. Phase II trial of gemcitabine in refractory or relapsed small-cell lung cancer: Eastern Cooperative Group Trial 1597. J Clin Oncol. 2003;21:1550-1555.

76. von Pawel J, Schiller JH, Stepherd FA, et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999;17:658-667.

77. Cheng S, Evans WK, Stys-Norman D, Shepherd FA: Chemotherapy for relapsed small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol. 2007;2:348-354.

78. Inone A, Sugawara S, Yamazaki K, et al. Randomized phase II trial comparing amrubicin with topotecan in patients with previously treated small-cell lung cancer: North Japan Lung Cancer Study Group Trial O402. J Clin Oncol. 2008;26:5401-5406.

79. Ettinger DS, Jotte RM, Gupta V, Allen AP, Oliver JW. A phase II trial of single-agent amrubicin (AMR) in patients with extensive disease small cell lung cancer (ED-SCLC) that is refractory or progressive within 90 days of completion of firsr-line platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2008; 26:8041.

80. Onoda S, Masuda N, Seto T, et al. Phase II trial of amrubicin for treatment of refractory or relapsed small-cell lung cancer: Thoracic Oncology Research Group Study 0301. J Clin Oncol. 2006;24:5448-5453.

81. Shimokawa T, Shibuya M, Kitamura K, et al. Retrospective analysis of efficacy and safety of amrubicin in refractory an relapsed small-cell lung cancer. Int Cllin Oncol. 2009;14:63-69.

82. Eckardt JR, Bentsion DL, Lipatov ON, et al. Phase II study of picoplatin as second-line therapy for patients with small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27:2046-2051.

83. RowellNP, Gleeson FV, Yahalom J. Clinical practice. Superior vena cava syndrome with malignant causes. N Engl J Med. 2007;356:1862-1869.

43

84. Wilson LD, Detterbeck FC, Yahalom J. Clinical practice. Superior vena cava syndrome with malignant causes. N Engl J Med. 2007;356:1862-1869.

85. Takada M, Fukuoka M, Kawahara M, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104 J Clin Oncol. 2002;20:3054-306a.

86. Murray N, Coy P, Pater JL, et al. Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited-stage small-cell lung cancer. The National Cancer Institute of Canada Trials Group. J Clin Oncol. 1993;11:336-344.

87. Fried DB, Morris DE, Poole C, et al. Systematic review evaluating the timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004;22:4837-4845.

rd88. Turrisi AT, 3 , Glaver DJ, Mason BA. A preliminary report: concurrent twice-daily radiotherapy plus platinum etoposide chemotherapy for limited small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988;15:183-187.

rd89. Turrisi AT, 3 , Kim K, Blum R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med. 1999; 340:265-271.

90. Schild SE, Bonner JA, Shanahan TG, et al. Long-term results of a phase III trial comparing once-daily radiotherapy with twice-daily radiotherapy in limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;59:943-951.

91. Miller KL, Marus LB, Sibley GS, et al. Routine use of approximately 60 Gy once-daily thoracic irradiation for patients with limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003; 56:355-359.

92. Roof KS, Fidias P, Lynch TJ, Ancukiewicz M, Choi NC. Radiation dose escalation in limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;57:701-708.

nd93. Bogart JA, Herndon JE, 2 , Lyss AP, et al. 70 Gy thoracic radiotherapy in feasible concurrent with chemotherapy for limited-stage small-cell lung cancer: analysis of Cancer and Leukemia Group B study 39808. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;59:460-468.

94. Liengswangwong V, Bonner JA, Shaw EG, et al. Limited-stage small-cell lung cancer: patterns of intrathoracic recurrence and thee implications for thoracic radiotherapy. J Clin Oncol. 1994;12:496-502.

95. Jeremic B, Shibamoto Y, Nikolic N, et al. Role of radiation therapy in the combined-modality treatment of patients with extensive disease small-cell lung cancer: A randomized study. J Clin Oncol. 1999;17:2092-2099.

96. Arriagde R, Le Chevalier T, Borie F, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. J Natl Cancer Inst. 1995;87:183-190.

97. Auperin A, Arriagda R, Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients

44

with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med. 1999;341:476-484.

98. Patel S, Macdonald OK, Southaralingam M. Evaluation of the use of prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer. Cancer. 2009;115:842-850.

99. Slotman B, Fairre-Finn C, Kramer G, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007;357:664-672.

100. Le Pechoux C, Dunant A, Senan S, et al. Standard-dose versus higher-dose prophylactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited-stage small-cell lung cancer in complete remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy (PCI 99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212, and IFCT 99-01): a randomized clinical trial. Lancet Oncol. 2009;10:467-474.

101. Slotman BJ, Maner ME, Bottomley A, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive disease small-cell lung cancer: short-term helth-related quality of life and patient reported symptoms: results of an international Phase III randomized controlled trial by the EORTC Radiation Oncology and Lung Cancer Groups. J Clin Oncol. 2009;27:78-84.

102. Rostad H, Naalsund A, Jacobsen R, et al. Small cell lung cancer in Norway. Should more patients have been offered surgical therapy? Eur J Cardiothorac Surg. 2004;26:782-786.

103. Lad T, Piantadosi S, Thomas P, Payne D, Ruckdeschel J, Giaccone G. A prospective randomized trial to determine the benefit of surgical resection of residual disease following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy. Chest.1994;106:3205-3235.

104. Inonc M, Miyoshi S, Yasumitsu T, et al. Surgical results for small cell lung cancer based on the new TNM staging system. Thoracic Suregery Stdy Group of Osaka Universityy, Osaka, Japan. Ann Thorac Surg. 2000;70:1620-1623.

105. Jnone M, Nakagawa K, Fujiwara K, Fukuhura K, Yasumitsu T. Results of preoperative mediastinoscopy for small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2000;70:1620-1623.

106. Tsuchiya R, Suzuki K, Ichinose Y, et al. Phase II trial of postoperative adjuvant cisplatin and etoposide in patients with completely resected stage I-IIIa small cell lung cancer: the Japan Clinical Oncology Lung Cancer Study Group Trial (JCOG9101). J Thorac Cardiovasc Surg. 2005;129:977-983.

107. Brock MV, Hooker CM, Syphard JE, et al. Surgical resection of limited disease small cell lung cancer in the new era of platinum chemotherapy: Its time has come. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005;129:64-72.

108. Johnson BE, Linnoila RI, Williams JP, et al. Risk of second aerodigestive cancers increases in patients who survive free of small-cell lung cancer for more than 2 years. J Clin Oncol. 1995;13:101-111.