Kryoglobulinämische Vaskulitis

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  • Nephrologe20127:209221DOI10.1007/s11560-011-0607-6Springer-Verlag2012

    B.Hellmich1K.deGroot21KlinikfrInnereMedizin(AllgemeineInnereMedizin,Rheumatologie,Nephrologie),

    KreisklinikenEsslingengGmbH,AkademischesLehrkrankenhausderUniversittTbingen,Plochingen2Med.KlinikIII(Nephrologie,Hypertensiologie,Rheumatologie),Klinikum

    OffenbachGmbH,KfHNierenzentrumOffenbach

    KryoglobulinmischeVaskulitis

    Leitthema

    Einleitung

    Die kryoglobulinmische Vaskulitis (KV) gehrt zu den immunkomplexvermittelten Vaskulitiden kleiner und mittelgroer Gefe. Sie wird durch bei Klteexposition (in vitro bei Abkhlung auf 4C) ausfallende Immunkomplexprzipitate hervorgerufen. Es werden je nach Zusammensetzung der beteiligten Immunglobuline verschiedene Kryoglobuline unterschieden [1], die alle mit einer kryoglobulinmischen Vaskulitis einhergehen knnen:FTyp 1: ausschlielich monoklonale

    Immunglobuline (z. B: bei Plasmozytom);

    FTyp 2: gemischt monoklonale (meist IgM) und polyklonale (meist IgG) Immunglobuline (z. B. bei Hepatitis C und essenzieller Kryoglobulinmie; sie machen knapp 60% aller Kryoglobuline aus;

    FTyp 3: ausschlielich polyklonale Immunglobuline (z. B. bei Kollagenosen, rheumatoider Arthritis, Lymphome, Hepatitis C); sie stellen 30% aller Kryoglobuline dar.

    Kryoglobuline knnen auer den oben aufgefhrten Immunglobulinen auch andere Serumproteine wie Komplementproteine, Fibronektin, Lipoproteine, Creaktives Protein sowie bakterielle oder virale Antigene (e. g. HepatitisCVirus, HCV) enthalten.

    Die genaue Prvalenz und Inzidenz der KV ist unbekannt, da in den bekannten prospektiven Vaskulitisregistern die

    KV nicht als eigene Entitt erfasst wurde und die Sensitivitt der jeweils zur Kryoglobulinbestimmung eingesetzten Methode variiert. Je nach geographischer Region und damit Prvalenz der Hepatitis C liegt bei der berwiegenden Mehrzahl (>80%) der Patienten mit KV eine HCVInfektion vor [2]. Umgekehrt knnen bei bis zu ber 50% aller Patienten mit HCVInfektion Kryoglobuline nachgewiesen werden. Jedoch weisen nicht alle dieser Patienten Symptome einer Kryoglobulinmie auf. Die Prvalenzen der KV bei Patienten mit HCVInfektion und die Prvalenz der KV allgemein sind in mediterranen Lndern deutlich hher als in Nord und Mitteleuropa [3]. Die Ursachen fr diesen Zusammenhang sind bis dato nicht bekannt.

    tiologie und Pathogenese

    Die HCVInfektion stellt heute die mit Abstand hufigste Ursache einer KV dar. Weniger hufig tritt eine KV im Rahmen einer HepatitisBInfektion oder HIVInfektion auf [4, 5, 6]. Kryoglobulinmien im Rahmen anderer viraler und parasitrer Infektionen wurden kasuistisch beschrieben, ein Kausalzusammenhang scheint jedoch fraglich. Bei etwa der Hlfte aller Patienten mit KV ohne HCVInfektion besteht eine Autoimmunerkrankung [7], wobei das primre SjgrenSyndrom am hufigsten mit einer KV assoziiert ist [3]. Patienten mit SjgrenSyndrom und Kryoglobulinmie haben eine schlechtere Prognose und weisen ein erhhtes Risiko fr die Entwicklung eines BZellLymphoms auf [8]. Weniger hu

    fig sind Kryoglobuline bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes oder rheumatoider Arthritis nachweisbar.

    DieHCV-InfektionstelltheutediemitAbstandhufigsteUrsacheeinerKVdar

    Sehr selten (

  • Leitsymptome und klinisches Bild

    Bei hchstens der Hlfte der Patienten mit Nachweis von Kryoglobulinen im Serum bestehen hierfr typische klinische Symptome [4]. Die von Meltzer im Jahr 1966 erstmals beschriebene klassische Trias von Purpura, Arthralgien und Schwche findet sich bei Erstmanifestation bei etwa 80% der Patienten und wurde und als essenzielle Kryoglobulinmie bezeichnet [5, 10, 11]. Dieses Syndrom wurde spter auch als gemischte Kryoglobulin mie oder Kryoglobulinmiesyndrom benannt. Das histopathologische Korrelat dieses Syndroms ist eine leukozytoklastische Vaskulitis kleiner und manchmal auch mittelgroer Gefe durch Ablagerung von Immunkomplexen und Komplement, weshalb heute die Termini kryoglobulinmische Vaskulitis und gemischte Kryoglobulinmie synonym verwendet werden [7].

    ExtrarenaleManifestationen

    Die Purpura stellt das hufigste Symptom der KV dar und tritt bei nahezu allen Patienten auf (.Tab.1). Typisch fr die leukozytoklastische Kleingefvaskulitis der Haut sind kleine, nicht wegdrckbare, petechiale, rtliche und im Verlauf brunlich abblassende Effloreszenzen, welche vor allem an der unteren Extremitt zu finden sind (.Abb.1). Bei etwa 20% der Patienten knnen diese Effloreszenzen konfluieren und zur Ausbildung von Hautulzera fhren [4, 5]. Auch End

    gliedischmien durch eine Vaskulitis der Digitalarterien sind mglich.

    Allgemeinsymptome (Abgeschlagenheit) und Arthralgien werden ebenfalls von fast allen Patienten angegeben (.Tab.1). Eine klinisch durch gelenkbezogene Weichteilschwellungen objektivierbare Arthritis kann hingegen bei weniger als 5% der Patienten dokumentiert werden. Im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis fhrt die Arthritis bei KV zu keiner erosiven Gelenkdestruktion.

    Die Mehrzahl der Patienten entwickelt zudem Symptome einer Polyneuropathie, welche sich berwiegend in Form von distalen betonten symmetrischen Hypsthesien und Parsthesien manifestiert. Bei einigen Patienten entwickelt sich zudem eine akut auftretende motorische Neuropathie, welche sich z. B. in Form einer Fallhand (Radialisparese) oder Fuss bzw. Zehenheberschwche (Peroneusparese) manifestieren kann (.Abb.2). Eine Beteiligung des ZNS mit klinischen Symptomen einer zerebralen Ischmie findet sich nur bei wenigen Patienten.

    DieMehrzahlderPatientenentwickeltSymptomeeinerPolyneuropathie

    Die chronische Hepatitis C ist Ursache der Leberbeteiligung, welche bei etwa einem Viertel der Patienten zu einer Leberzirrhose fhrt. Etwa 3% der Patienten entwickeln zudem ein hepatozellulres Karzinom [7]. Eine mesenteriale Vaskulitis mit der intestinalen Symptomatik einer Isch

    mie tritt selten auf. Auch eine Lungenbeteiligung, meist in Form einer pulmonalen Kapillariitis mit diffuser alveolerer Hmorrhagie (Leitsymptome Dyspnoe und Hmoptysen), findet sich nur bei wenigen Patienten. Endokrinologische Funktionsstrungen, z. B. eine Hypothyreose oder ein Diabetes mellitus, treten bei Patienten mit KV gehuft auf [12, 13]. Ein Hyperviskosittssyndrom, verursacht durch hohe Kryglobulinkonzentrationen, ist bei der gemischten Kryoglobulinmie ungewhnlich, kann aber den Verlauf einer TypIKryoglobulinmie im Rahmen von hmatologischen Systemerkrankungen verkomplizieren [14]. Hier stehen Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sehstrungen, Epistaxis und ggf. ein akutes Nierenversagen durch intratubulre Kryoglobulinprzipitationen im Vordergrund der Symptomatik.

    RenaleManifestationen

    Bei etwa 20% der Patienten mit gemischter Kryoglobulinmie besteht zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine renale Manifestation; im Krankheitsverlauf kann dieser Anteil auf 60% ansteigen, da die Zeit vom Krankheitsbeginn bis zur Nierenmanifestation im Median 2,5 Jahre betrgt [15]. Bei der TypIIIKryoglobulinmie kommt eine Nierenbeteiligung wesentlich seltener vor.

    Die typische Nierenmanifestation besteht in einer meist jahrelang asymptomatischen Proteinurie und Mikrohmaturie. Rund 80% der Patienten entwickeln eine arterielle Hypertonie, 50% eine chronische Niereninsuffizienz und etwa 25% eine akute Glomerulonephritis (GN), davon etwa ein Viertel mit dem Verlauf einer RPGN. Das Vollbild eines nephritischen Syndroms tritt bei etwa 20% der Patienten mit KV auf [16]. Die renale Beteiligung bei KV kann klinisch auch vllig asymptomatisch sein.

    Diagnose und Klassifikation

    Kryoglobulinbestimmung

    Fr den Nachweis der Kryoglobuline im Serum ist eine genaue Beachtung der Methodik von entscheidender Bedeutung. Wird das Serum nach der Blutentnahme

    Tab. 1 KlinischeZeichenundSymptomederkryoglobulinmischenVaskulitis(adaptiertnach[4,5,7])

    Purpura 5498%

    Hautulzera ~50%

    Allg.Leistungsminderung 50100%

    Arthralgien >90%

    Arthritis 610%

    Raynaud-Phnomen ~50%

    Sicca-Syndrom ~50%

    Polyneuropathie 6080%

    Leberbeteiligung ~70%

    SonstigegastrointestinaleBeteiligung 26%

    Nierenbeteiligung ~30%

    PulmonaleBeteiligung 16%

    Hyperviskosittssyndrom 0,5%

    210 | DerNephrologe32012

    Leitthema

  • zunchst lngere Zeit transportiert (z. B. in ein Grolaboratorium), kann der Test falsch negativ ausfallen. Das Serum muss daher unmittelbar nach der Blutentnahme bei 37 C fr 2 Stunden inkubiert und dann bei 37 C zentrifugiert werden (daher Blutentnahme idealerweise direkt im Labor; [17]). Anschlieend wird die Probe fr 7 Tage bei 4C gekhlt und dann erneut zentrifugiert. Als Kryokrit bezeichnet man den Anteil des dann resultierenden Kryoprzipitats am Gesamtvolumen der Probe. Das Kryoprzipitat sollte mittels Immunfixation typisiert werden, um zwischen monoklonalen und polyklonalen Anteilen unterscheiden zu knnen, was dann die Klassifikation nach Brouet (s. o.) bestimmt [18].

    SonstigeLabordiagnostik

    Ein sehr sensitiver Parameter zur Aktivittsbeurteilung einer KV ist die bei aktiver Erkrankung regelhaft erniedrigte SerumC4KomplementKonzentration [19]. Zudem sind bei fast allen Patienten Rheumafaktoren nachweisbar. Bei jedem Patienten mit erstdiagnostizierter KV sollte eine Diagnostik zum Aussschluss einer HepatitisC (HCVRNAPCR und Antikrper), HepatitisB (HbsAg, HBVDNA) und HIVInfektion durchgefhrt werden.

    DAutoantikrperspieleninderDiagnosederHCV-assoziiertenoderderessenziellenKVkeineRolle.

    Jedoch sollten bei Diagnosestellung zumindest als Suchtest antinuklere Antikrper (ANA) bestimmt werden, um eine Kollagenose, speziell ein SjgrenSyndrom, mit sekundrer KV erkennen zu knnen. Die Bestimmung von antineutrophilen zytoplasmatischen Antikrpern (ANCA) dient insbesondere bei Patienten mit Nierenbeteiligung der Abgrenzung zu einer Granulomatose mit Polyangiitis (M. Wegener) oder einer

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