MODUL KULIAH POLIMERTOPIK : POLIMER UNTUK SISTEM BIOADHESIF

Drs. Teguh Widodo, M.Sc, Apt

Anatomi Mucosa Oral (sebagai model mukosa)Anatomi dan fisiologi dari mucosa mulut dapat dilihat dengan menggunakan mikroskop cahaya.

Hasil pengamatan menggunakan mikroskop cahaya mengungkapkan beberapa pola yang berbeda di epitel mucosa mulut manusia berdasarkan berbagai wilayah rongga mulut. Tiga lapisan khusus dari mucosa oral adalah epitel, membran basal dan jaringan ikat. Rongga mulut dibatasi dengan epitelium. Membran dasar dibantu oleh jaringan ikat (gambar 2.4.) (Johnston, Chittchang and Miller, 2005).

Gambar 2.1. Anatomi dari mucosa oral (Johnston, Chittchang and Miller, 2005).

Epitel sebagai lapisan pelindung untuk jaringan di bawah, dibagi menjadi 2 bagian yaitu:1. Permukaan non-kreatin pada lapisan mucosa langit-langit lunak, pemukaan ventral lidah, dasar

mulut, mukosa alveolar, ruang depan, bibir dan pipi.2. Epitel keratin yang ditemukan di langit-langit keras dan wilayah non-fleksibel rongga mulut.

Sel-sel epitel, yang berasal dari sel basal mengubah bentuk dan bertambah besar saat bergerak ke arah permukaan.

Membran basal membentuk lapisan yang berbeda antara jaringan ikat dan epitelium, yang berfungsi sebagai penunjang mekanis untuk epitelium. Jaringan ikat yang mendasari banyak memberikan sifat mekanik mucosa oral.

Suplai darah arteri banyak pada mucosa mulut berasal dari arteri karotis eksternal. Arteri buccal, cabang terminal beberapa arteri wajah, arteri alveolar posterior dan arteri infraorbital adalah sumber utama suplai darah ke lapisan pipi dalam rongga buccal (Johnston, Chittchang and Miller, 2005).

Ada tiga jenis mucosa mulut yang dapat diidentifikasi yaitu pengunyah, lapisan, dan mucosa khusus (gambar 2.2). Mucosa pengunyah mencakup gingiva dan langit-langit keras, terdiri dari epitel keratin sangat melekat pada jaringan di bawah collagenous. Dengan demikian, penghubung jaringan ini mampu menahan kekuatan abrasi dari proses pengunyah. Lapisan mucosa mencakup semua wilayah lain kecuali permukaan dorsal lidah dan ditutupi oleh nonkeratinin karena epitelnya lebih permeabel (Kelleway, Ponchel and Duchệne, 2003). Mucosa khusus dorsum lidah adalah karakteristik dari lapisan mucosa dalam hal ini terdiri dari sebagian epitel keratin dan sebagian nonkeratinin. Epitel ini terikat pada otot lidah.

Gambar 2.2. Distribusi pengunyah, lapisan, dan mukosa khusus dalam rongga mulut (Kelleway, Ponchel and Duchệne, 2003).

Rute Penghantaran Lewat BuccalMekanisme utama yang bertanggungjawab untuk penetrasi berbagai jenis bahan termasuk difusi

sederhana (parasellular, transelular), difusi carrier-mediated, transpor aktif, dan pinositosis atau endositosis. Bukti terbaru menunjukkan bahwa difusi pasif adalah mekanisme utama untuk pengangkutan obat di mucosa buccal, meskipun transportasi carrier-mediated telah dilaporkan memiliki peran kecil.

Dua rute transportasi pasif tersedia di epitel bukal, satu melibatkan pengangkutan senyawa melalui ruang antarsel antara sel (paracellular), dan lainnya melibatkan bagian ke dalam dan di seluruh sel (transelular) (gambar 2.3.) Tergantung pada sifat permeabilitasnya yaitu keseluruhan molekul geometri, lipofilitas dan muatan, baik dari jalur transportasi di seluruh epitel buccal dapat dipilih.

Kebanyakan senyawa yang menyebar melalui mucosa buccal oleh difusi pasif, beberapa yang diangkut dengan proses carrier-mediated di mucosa buccal.

Gambar 2.3. Transportasi jalur molekul di seluruh jaringan bukal (Jasti, Marasanapalle and Li, 2005).

BioadhesionPada tahun 1986, Longer dan Robinson mendefinisikan istilah bioadhesion sebagai

makromolekul sintesis atau alami untuk lendir dan atau permukaan epitel (Johnston, Chittchang and Miller, 2005).

Bioadhesion adalah ikatan yang terbentuk antara dua permukaan biologis atau ikatan antara permukaan biologis dengan permukaan bahan sintesis. Pada sistem penghantaran obat, istilah bioadhesive biasanya digunakan untuk menjelaskan adhesi antara polimer, baik sintetik maupun alam, dengan jaringan lunak (misalnya mucosa saluran cerna). Meskipun target dari kebanyakan sistem penghantaran bioadhesive adalah lapisan sel dari jaringan lunak (misalnya sel epitel), ikatan adhesi dapat terbentuk dengan lapisan sel yang lain misalnya sel mucosa atau keduanya. Apabila ikatan terbentuk antara polimer dengan mukus, dapat digunakan istilah mucoadhesive (Mathiowitz, 1999).

Secara teoritis, ketika obat terperangkap dalam polimer bioadhesive dan terabsorbsi pada lapisan epitel, waktu tinggal obat pada saluran cerna menjadi lebih panjang (Wilding and Davis, 1999).

Mekanisme BioadhesiveMekanisme pembentukan ikatan bioadhesive tidak seluruhnya jelas. Proses yang terlibat dalam

pembentukan ikatan bioadhesive terdiri dari tiga tahap yaitu:1. Pembasahan dan pengembangan polimer yang menyebabkan polimer dapat melekat pada jaringan

biologis.2. Penetrasi dari rantai polimer bioadhesive dan jeratan polimer dan rantai musin.3. Terbentuknya ikatan kimia yang lemah.

Cara mendapatkan sifat adhesif yang dibutuhkan, polimer sedikitnya memiliki paling tidak satu dari karakteristik berikut ini : memiliki dalam jumlah yang cukup gugus yang dapat menimbulkan ikatan

hidrogen (-OH, -COOH), muatan permukaan anionik, bobot molekul tinggi, fleksibilitas rantai tinggi, tegangan permukaan yang dapat menginduksi penyebaran pada lapisan mucosa.

Karakteristik tersebut menentukan pembentukan ikatan yaitu ikatan kimia dan ikatan mekanis.1. Ikatan kimia

Ikatan kimia adalah ikatan primer yang kuat (misalnya ikatan kovalen) dan ikatan sekunder yang lemah seperti ikatan ionik dan ikatan van der walls. Kedua jenis ikatan ini dapat terbentuk pada pengembangan sistem penghantaran obat (Mathiowitz, 1999).

2. Ikatan mekanisFaktor-faktor yang mempengaruhi kekuatan ikatan adalah adanya air, waktu kontak antara

material, panjang dan fleksibilitas dari rantai polimer (Mathiowitz, 1999).

Faktor-faktor yang Mempengaruhi Mucoadhesive dalam Ronggga MulutKarakteristik dari mucoadhesive adalah faktor dari kedua polimer bioadhesive dan media dimana

polimer akan berada. Faktor-faktor yang mempengaruhi sifat polimer mucoadhesive seperti berat molekul, fleksibilitas, kapasitas ikatan hidrogen, densitas cross-linking, muatan, konsentrasi, hidrasi (swelling) dari polimer.]

Faktor-faktor yang Terkait dengan Polimera. Berat molekul

Secara umum, telah ditunjukkan bahwa kekuatan polimer bioadhesive meningkat dengan berat molekul di atas 100.000 (Johnston, Chittchang and Miller, 2005). Tiwari et al., (1999), menunjukkan hubungan langsung antara kekuatan polimer bioadhesive yaitu polioksietilena dan berat molekul berkisar 200.000 sampai 7.000.000.b. Fleksibilitas

Bioadhesion dimulai dengan difusi rantai polimer di wilayah antarmuka. Oleh karena itu, bahwa rantai polimer penting mengandung substasi derajat fleksibilitas agar mencapai keterikatan yang diinginkan dengan lendir.

Secara umum, mobilitas dan fleksibilitas polimer dapat berkaitan dengan viskositas dan koefisien difusi, dimana fleksibilitas yang lebih tinggi dari polimer menyebabkan difusi lebih besar ke jaringan lendir (Johnston, Chittchang and Miller, 2005).c. Kapasitas ikatan hidrogen

Ikatan hidrogen merupakan faktor penting dalam polimer mucoadhesive. Johnston, Chittchang and Miller (2005) menemukan bahwa untuk polimer mucoadhesive yang diinginkan harus memiliki kelompok fungsional yang mampu membentuk ikatan hidrogen dan fleksibilitas polimer penting untuk meningkatkan potensi ikatan hidrogen.d. Densitas cross-linked

Ukuran pori rata-rata, jumlah berat molekul rata-rata dari polimer cross-linked dan densitas cross-linked menghubungkan tiga parameter struktural penting dan saling terkait dari jaringan polimer. Oleh karena itu, dengan meningkatnya densitas cross-linking, difusi air ke dalam jaringan polimer terjadi pada tingkat lebih rendah yang dapat menyebabkan cukup mengembangkan polimer dan tingkat penurunan interpenetrasi antara polimer dan musin (Johnston, Chittchang and Miller, 2005).e. Muatan

Beberapa generalisasi tentang polimer bioadhesive telah dilakukan sebelumnya, di mana polimer nonionik muncul untuk tingkat yang lebih kecil dari adhesi dibandingkan dengan polimer anionik. Peppas dan Buri (1985) telah menunjukkan bahwa salah satu karakteristik yang dibutuhkan untuk mucoadhesive adalah muatan kationik kuat pada polimer. Telah ditunjukkan bahwa beberapa polimer kationik cenderung menunjukkan sifat mucoadhesive unggul, terutama dalam media netral atau sedikit basa (Johnston, Chittchang and Miller, 2005). f. Konsentrasi

Konsentrasi merupakan faktor terpenting yang terletak pada pengembangan ikatan untuk penetrasi ke dalam lapisan lendir. Ketika konsentrasi polimer terlalu rendah, jumlah untuk menembus

rantai polimer per satuan volume lendir kecil, dan interaksi antara polimer dan lendir tidak stabil (Johnston, Chittchang and Miller, 2005). Secara umum, polimer yang lebih terkonsentrasi akan menghasilkan penetrasi rantai panjang yang lebih lama dan adhesif yang lebih baik, namun bagi masing-masing polimer ada konsentrasi kritis, akibatnya aksesibilitas dari pelarut polimer berkurang, dan penetrasi rantai polimer secara drastis berkurang. Oleh karena itu, konsentrasi yang lebih tinggi dari polimer tidak selalu meningkat dan sebenarnya mengurangi sifat mucoadhesive.g. Hidrasi ( swelling )

Hidrasi diperlukan untuk polimer mucoadhesive untuk memperluas molekul, ukuran yang cukup, dan juga untuk mendorong mobilitas dalam rantai polimer untuk meningkatkan proses interpenetrasi antara polimer dan musin. Pembengkakan polimer memungkinkan belitan mekanik dengan mengekspos sisi bioadhesive untuk ikatan hidrogen dan interaksi elektrostatik antara polimer dan jaringan mucosa (Johnston, Chittchang and Miller, 2005). Faktor Lingkungan

Polimer mucoadhesive tidak hanya tergantung pada sifat molekul, tetapi juga pada faktor lingkungan yang berdekatan dengan polimer. Air liur, sebagai media disolusi yang mempengaruhi polimer. Tergantung pada kedua tingkat aliran air liur dan metode penentuan, pH medium ini telah diperkirakan antara 6,5 dan 7,5 (Johnston, Chittchang and Miller, 2005). pH lingkungan mikro sekitar polimer mucoadhesive dapat mengubah ionisasi.

Gerakan jaringan buccal saat makan, minum, dan berbicara, merupakan perhatian lain yang harus dipertimbangkan ketika merancang suatu bentuk sediaan untuk rongga mulut. Oleh karena itu, rentang waktu yang optimal untuk pemberian bentuk sediaan diperlukan untuk menghindari berbagai faktor (Johnston, Chittchang and Miller, 2005).

Polimer Mucoadhesive yang Digunakan dalam Rongga MulutSecara umum, beberapa karakteristik struktural yang diperlukan untuk polimer bioadhesive

termasuk kelompok ikatan hidrogen yang kuat, muatan anionik atau kationik kuat, berat molekul tinggi, fleksibilitas rantai dan sifat permukaan energi mendukung penyebaran pada lapisan lendir (Johnston, Chittchang and Miller, 2005).

Klasifikasi polimer dapat digolongkan sebagai sintetik dan alam, larut air dan tidak larut air, dan polimer tidak bermuatan dengan polimer bermuatan. Makromolekul bioadhesive alam bersifat mirip dengan struktural polimer sintetik. Polimer-polimer ini pada umumnya polimer linier dengan berat molekul tinggi, mengandung sejumlah kelompok fungsional hidrofilik, bermuatan negatif, dan bentuk jaringan diperluas tiga dimensi (Johnston, Chittchang and Miller, 2005). Shojaei (1998) mengatakan bahwa dari berbagai jenis polimer bioadhesive digunakan dalam pengiriman berbagai obat lewat buccal (Johnston, Chittchang and Miller, 2005).

DAFTAR PUSTAKA

Jasti, R. B., V. Marasanapall, X. Li, 2005, Modulation of Oral Transmucosal Permeability: Permeation Enhancers, in : Drug Delivery to the Oral Cavity : Molecules to Market, Pfister. W. R., Ghosh. T. K., (eds.), CRC Pres., New York, 68-86 ; 73.

Johnston, T. P., M. Chittchang, N. S. Miller, 2005, The Use of Mucoadhesive Polymers in Buccal Drug Delivery, Advanced Drug Delivery Reviews, USA, 57, 1666-1691.

Kellaway, I. W., G. Ponchel, Duchệne, 2003, Oral Mucosal Drug delivery, in : Modified Release Drug Delivery Technology, Rathbone. M. J., Hadgraft. J. H., Roberts M. S., (eds.), Marcel Dekker, New York, 349-351.

Mathiowitz, E., 1999, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, John Wiley and Sons, Inc., New York, 9-20.

Peppas, N, A., P.A. Buri, 1985, Surface, Interfacial and Molecular Aspects of Polymer Bioadhesion on Soft Tissues, J. Control, Release 2, 257–275.

Shojaei, A. H., 1998, Buccal Mucosa as a Route for Systemic Drug Delivery, a Review Journal Pharmaceutical, Journal Pharmaceutical Science, 1, 15-30.

Tiwari, D., D. Goldman, R. Sause, P. L. Madan, 1999, Evaluation of Polyoxyethylene Homopolymers for Buccal Bioadhesive Drug Delivery Device Formulations, AAPS Pharmaceutical Science, 1, E 13.

Willding, I. R., S. S. Davis, 1999, Targeting of Drug to the Gut in Swarbrick J (ed.)., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 18, Marcell Dekker, New York, 297-299.