l. 5, No. 1 Review of Gastroenterology & Clinical Gastroenterology and Hepatology … · 2014-02-07 · Vo l. 5, No. 1 Review of Gastroenterology & Clinical Gastroenterology and Hepatology

Vol. 5, N

o. 1 Review

of Gastroenterology &

Clinical G

astroenterology and Hepatology M

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AGA5-1 cover1/4.qxd 10.4.21 4:39 PM ページ 2

編集主幹代表

菅野　健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

編集主幹

千葉　勉京都大学大学院医学研究科消化器内科学講座教授

坪内　博仁鹿児島大学大学院医歯学総合研究科消化器疾患・生活習慣病学教授

日比　紀文慶應義塾大学医学部内科学（消化器）教授

編集委員

東　健神戸大学大学院医学研究科内科学講座消化器内科学分野教授

飯田　三雄九州大学名誉教授公立学校共済組合九州中央病院病院長

池田　健次国家公務員共済組合連合会虎の門病院肝臓センター肝臓内科部長

一瀬　雅夫和歌山県立医科大学第二内科教授

井廻　道夫昭和大学医学部消化器内科教授

上村　直実国立国際医療研究センター理事国府台病院長

榎本　信幸山梨大学医学部第一内科教授

大西　洋英秋田大学大学院医学系研究科消化器内科学・神経内科学講座教授

岡崎　和一関西医科大学内科学第三講座（消化器肝臓内科）主任教授

岡上　武大阪府済生会吹田病院院長

恩地　森一愛媛大学大学院医学系研究科先端病態制御内科学教授

金子　周一金沢大学大学院恒常性制御学教授

上西　紀夫東京大学名誉教授公立昭和病院院長

河田　純男山形大学内科学第二（消化器内科学）講座教授

北川　雄光慶應義塾大学医学部外科学（一般・消化器外科）教授

木下　芳一島根大学医学部内科学第二（消化器・肝臓・健診予防内科）教授

工藤　正俊近畿大学医学部消化器内科学教授

小池　和彦東京大学大学院医学系研究科消化器内科学教授

後　裕旭川医科大学消化器・血液腫瘍制御内科学教授

後藤　秀実名古屋大学大学院医学系研究科消化器内科学教授

坂井田　功山口大学大学院医学系研究科消化器病態内科学教授

坂本　長逸日本医科大学内科学講座消化器内科教授

向坂　彰太郎福岡大学医学部消化器内科教授

佐々木　裕熊本大学大学院生命科学研究部消化器内科学教授

篠村　恭久札幌医科大学医学部内科学第一講座教授

下瀬川　徹東北大学大学院消化器病態学教授

白鳥　敬子東京女子医科大学消化器内科学講座主任教授

杉山　敏郎富山大学大学院医学薬学研究部・内科学第三講座教授

高山　哲治徳島大学大学院消化器内科学教授

田中　雅夫九州大学大学院医学研究院臨床・腫瘍外科学教授

茶山　一彰広島大学大学院分子病態制御内科学教授

畠山　勝義新潟大学大学院消化器・一般外科教授

林　紀夫関西労災病院病院長

春間　賢川崎医科大学消化管内科学教授

平石　秀幸獨協医科大学内科学（消化器）主任教授

平田　一郎藤田保健衛生大学消化管内科教授

福土　審東北大学大学院医学系研究科行動医学教授

藤岡　利生大分大学理事・副学長

藤本　一眞佐賀大学医学部内科学教授

藤山　佳秀滋賀医科大学消化器内科教授

本郷　道夫東北大学病院総合診療部教授

前原　喜彦九州大学大学院消化器・総合外科学教授

松井　敏幸福岡大学筑紫病院消化器科教授

松本　譽之兵庫医科大学内科学講座（下部消化管科）主任教授

三輪　洋人兵庫医科大学内科学講座（上部消化管科）主任教授

村脇　義和鳥取大学医学部機能病態内科学教授

持田　智埼玉医科大学消化器内科・肝臓内科教授

森　正樹大阪大学大学院医学系研究科消化器外科学教授

森脇　久隆岐阜大学大学院医学系研究科消化器病態学教授

横須賀　收千葉大学大学院医学研究院腫瘍内科学教授

芳野　純治藤田保健衛生大学坂文種報會病院内科教授

渡辺　純夫順天堂大学医学部消化器内科教授

渡邊　昌彦北里大学医学部外科教授

渡辺　守東京医科歯科大学消化器病態学教授

（五十音順）

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編集顧問

跡見　裕杏林大学学長

藤原　研司独立行政法人労働者健康福祉機構横浜労災病院名誉院長

Anil K. Rustgi, MDGastroenterology 編集長

C. Mel Wilcox, MDClinical Gastroenterology andHepatology 編集長

Health Sciences Communications 株式会社ヘスコインターナショナルwww.gastrojournal.orgwww.cghjournal.org

‡

Vol. 5No. 1

May 2010

Volume 5 • No. 1

CONTENTS

FEATURED ARTICLE 3 Cajal介在細胞の生理学、損傷と回復：基礎と臨床の科学菅野健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

Physiology, Injury, and Recovery of Interstitial Cells of Cajal: Basic and ClinicalScience

J. D. Huizinga, N. Zarate, and G. Farrugia

REVIEW ARTICLE- 10 消化管腫瘍形成過程におけるSox 17の誘導と発現低下の役割ALIMENTARY TRACT 篠村恭久札幌医科大学医学部内科学第一講座教授

Induction and Down-regulation of Sox17 and Its Possible Roles During the Courseof Gastrointestinal Tumorigenesis

Y.-C. Du, H. Oshima, K. Oguma, T. Kitamura, H. Itadani, T. Fujimura, Y.-S. Piao, T. Yoshimoto, T.Minamoto, H. Kotani, M. M. Taketo, and M. Oshima

16 早期のHelicobacter pylori除菌は、消化性潰瘍患者における胃癌の危険性を減少させる山岡吉生＊、藤岡利生‡ 大分大学＊医学部環境・予防医学講座教授、‡理事・副学長

Early Helicobacter pylori Eradication Decreases Risk of Gastric Cancer in PatientsWith Peptic Ulcer Disease

C.-Y. Wu, K. N. Kuo, M.-S. Wu, Y.-J. Chen, C.-B. Wang, and J.-T. Lin

21 高脂肪食は肥満の有無に関係なくマウス腸内細菌叢マイクロバイオームの構成を決定する安藤朗＊、藤山佳秀‡ 滋賀医科大学＊大学院感染応答・免疫調節部門教授、‡消化器内科教授

High-Fat Diet Determines the Composition of the Murine Gut MicrobiomeIndependently of Obesity

M. A. Hildebrandt, C. Hoffmann, S. A. Sherrill-Mix, S. A. Keilbaugh, M. Hamady, Y.-Y. Chen, R. Knight,R. S. Ahima, F. Bushman, and G. D. Wu

25 ADH1BとALDH2の機能的な多型はアルコール飲料や喫煙と相乗的に作用して食道扁平上皮癌のリスクを高める木下芳一島根大学医学部内科学第二（消化器・肝臓・健診予防内科）教授

Functional Variants in ADH1B and ALDH2 Coupled With Alcohol and SmokingSynergistically Enhance Esophageal Cancer Risk

R. Cui, Y. Kamatani, A. Takahashi, M. Usami, N. Hosono, T. Kawaguchi, T. Tsunoda, N. Kamatani,M. Kubo, Y. Nakamura, and K. Matsuda

30 過敏性腸症候群における患者申告評価の心理計量学的検討：ローマ委員会報告福土審東北大学大学院医学系研究科行動医学教授

Psychometric Evaluation of Patient-Reported Outcomes in Irritable BowelSyndrome Randomized Controlled Trials: A Rome Foundation Report

B. Spiegel, M. Camilleri, R. Bolus, V. Andresen, W. D. Chey, S. Fehnel, A. Mangel, N. J. Talley,and W. E. Whitehead

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REVIEW ARTICLE- 35 MUTYH関連ポリポーシス症における大腸外の腫瘍性病変についての解析ALIMENTARY TRACT 江頭明典＊、前原喜彦‡ 九州大学大学院＊がん分子病態学助教、‡消化器・総合外科学教授

Expanded Extracolonic Tumor Spectrum in MUTYH-Associated PolyposisS. Vogt, N. Jones, D. Christian, C. Engel, M. Nielsen, A. Kaufmann, V. Steinke, H. F. Vasen, P. Propping,J. R. Sampson, F. J. Hes, and S. Aretz

39 臨床的に重要な上部消化管障害のサロゲートマーカーとして「内視鏡的潰瘍」は有用か上村直美国立国際医療研究センター理事国府台病院長

Evidence for Endoscopic Ulcers as Meaningful Surrogate Endpoint for ClinicallySignificant Upper Gastrointestinal Harm

A. Moore, I. Bjarnason, B. Cryer, L. Garcia-Rodriguez, L. Goldkind, A. Lanas, and L. Simon

43 IBSにおける小腸内細菌異常増殖：systemic reviewおよびメタ解析三輪洋人兵庫医科大学内科学講座（上部消化管科）主任教授

Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Irritable Bowel Syndrome: SystematicReview and Meta-analysis

A. C. Ford, B. M. R. Spiegel, N. J. Talley, and P. Moayyedi

REVIEW ARTICLE-LIVER, 46 非アルコール性脂肪性肝疾患におけるhedgehogを介した上皮細胞－PANCREAS, AND BILIARY 間葉細胞移行と線維性損傷修復TRACT 森脇久隆岐阜大学大学院医学系研究科消化器病態学教授

Hedgehog-Mediated Epithelial-to-Mesenchymal Transition and Fibrogenic Repairin Nonalcoholic Fatty Liver Disease

W.-K. Syn, Y. Jung, A. Omenetti, M. Abdelmalek, C. D. Guy, L. Yang, J. Wang, R. P. Witek,C. M. Fearing, T. A. Pereira, V. Teaberry, S. S. Choi, J. Conde-Vancells, G. Karaca, and A. M. Diehl

51 PEG-IFNα-2a維持療法によるHCV RNA抑制効果がHALT-Cトライアルにおける臨床経過に及ぼす影響についての検討佐々木裕熊本大学大学院生命科学研究部消化器内科学教授

Effect of HCV RNA Suppression During Peginterferon Alfa-2a MaintenanceTherapy on Clinical Outcomes in the HALT-C Trial

M. L. Shiffman, C. Morishima, J. L. Dienstag, K. L. Lindsay, J. C. Hoefs, W. M. Lee, E. C. Wright,D. Naishadham, G. T. Everson, A. S. Lok, A. M. Di Bisceglie, H. L. Bonkovsky, M. G. Ghany,and the HALT-C Trial Group

56 自己免疫性膵炎、IgG4関連硬化性胆管炎における治療後再燃様式と治療岡崎和一関西医科大学内科学第三講座（消化器肝臓内科）主任教授

Presentation and Management of Post-treatment Relapse in AutoimmunePancreatitis/Immunoglobulin G4-Associated Cholangitis

N. S. Sandanayake, N. I. Church, M. H. Chapman, G. J. Johnson, D. K. Dhar, Z. Amin, M. G. Deheragoda,M. Novelli, A. Winstanley, M. Rodriguez-Justo, A. R. W. Hatfield, S. P. Pereira, and G. J. M. Webster

60 粘液性膵腫瘍の外科的切除に関する国際コンセンサスガイドラインは全ての嚢胞性腫瘍には適用できない田中雅夫九州大学大学院医学研究院臨床・腫瘍外科学教授

International Consensus Guidelines for Surgical Resection of MucinousNeoplasms Cannot Be Applied to All Cystic Lesions of the Pancreas

M. S. Sawhney, S. Al-Bashir, M. S. Cury, A. Brown, R. Chuttani, D. K. Pleskow, M. P. Callery,and C. M. Vollmer

64 編集後記菅野健太郎編集主幹代表

本誌では原則として国内未承認の薬剤は英語表記としています。

AGA5-1 本文.qxd 10.4.21 2:11 PM ページ 2

Review of Gastroenterology & Clinical Gastroenterology and Hepatology Vol. 5, No. 1 3

の15年間で、正常な消化管運動にCaja l介在細胞

（interstitial cells of Cajal：ICC）が必要なことが分かった

ため、消化管機能の細胞学的基礎が一変してしまった。つまり、

運動制御の中心単位が神経と平滑筋から成り立っているという

旧来の概念から、ICCを含めたものに変わったのである。この

概念は消化管にとどまらず、律動的な収縮が必要な平滑筋機能

の制御に必須の特性であることも示されている。ICCは消化管

全体に分布して消化管運動の制御に重要な機能を有し、疾患

状態での異常が認められることも多い。近年、ICCの生理学や、

その損傷と回復のメカニズムに関する理解が著しく進んできて

おり、これらの進歩に焦点を当てて概説する。

ICCの生理学消化管臓器は攪拌、吸収、肛門側への運動に関わる機能

に適した固有の運動パターンを示し、ICCはその制御に不可欠

である。筋肉組織全体に分布するICCは神経組織とも関係して

いる。筋層間ペースメーカーICCは、筋層間（Auerbach）神経

叢を取り囲んでおり、筋層内ICCは筋層全体で神経膨隆部と

関係している（図1、2）。他のICC亜集団は、小腸と結腸の輪状

筋層内側境界の神経膨隆部の非神経節神経叢と関係している

（図1、2）。ペースメーカー活動機能は胃と小腸で最も明らかに

されている。細胞内カルシウムの周期的変動と膜イオンチャネル

の賦活化によって、緩徐波あるいはペースメーカー活動と呼ば

れる脱分極をICCが臓器特有の頻度で起こす。ペースメーカー

活動の産生に重要なイオンチャネルには、非選択性陽イオン

チャネル1、カルシウムによって活性化される塩素イオンチャネル2-4、

ナトリウムチャネル5などがある。

ICCは腸に特有ではなく、他の律動的な活動をする門脈6や

膀胱7などの臓器にも存在する。しかし、このことは、ICCとして

の同一性を保証する細胞特性に関する論議を呼んでいる8。

例えば、Kit受容体の遺伝子異常は、腸でICC欠損を来すが、

他臓器のICCへの影響は違うのかもしれない 9。

ペースメーカーICCによって生じる周期的な脱分極は輪状筋

および縦走筋層に伝わってペースメーカー頻度に基づいた平滑筋

細胞の低興奮性と高興奮性の周期が生まれる。無刺激状態下、

すなわち夜間には一般的にこの脱分極による筋収縮はほとんど

起こらない。しかし、食事、腹部膨満、神経興奮などの刺激状態

下では、平滑筋細胞は緩徐波の脱分極期に活動電位を発生

こする。この結果生じる特徴的な運動パターンはICCペースメー

カーシステム独自の頻度を示す。ペースメーカー頻度は肛側性

に減少し、緩徐波は円周に沿って同時に発生して肛門方向へと

広がるので、刺激によって肛門側に伝播する全周性の輪状筋

収縮が起きるのである10。これにより、幽門部では胃内容物の

攪拌と粉砕の働きをする強力な蠕動運動が生じ、小腸では様々

な距離へ伝播する蠕動運動が起こる。また、ペースメーカー

活動によって、内容物を最大限に撹拌し、消化吸収を最適に

する縦走筋層11の周期的な振子運動も起きる。

蠕動におけるICC細胞の役割については、蠕動と蠕動反射を

区別して理解する必要がある10。蠕動反射は食物塊によって

惹起される特有の運動パターンであり、食物塊に対する口側

刺激と肛側抑制を伴い、腸管神経系によりプログラムされて

いる12,13。蠕動を含め、運動性には著しい多様性があり、中枢

神経や腸管神経系、ICCおよびホルモンと筋原性機構によって

様々に制御されている。様々な運動パターンが発現するのは、

異なる制御系が独立に活動した結果ではなくむしろ、特定の

刺激に対して、1つまたはそれ以上の制御活動の支配性が変化

した結果だからである。消化管運動異常に関するICCの役割が

不必要なまでに議論を呼んできた主な原因は、この制御システム

の混在によると思われる。したがって、特定の細胞型が特定の

機能に100%関与しているかどうかよりも、異なる細胞が消化管

機能を調整するために機能をどのように統合しているのかを考え

るべきだということである。ICCペースメーカーシステムの重要性

は、胃幽門十二指腸接合部の運動活動を見れば分かる14。すな

わち、この部分では筋肉組織は連続しているがICCペースメー

カー網は連続していない。その結果、胃と十二指腸は独自の

独立した蠕動運動を行い、幽門部は独立して活動し括約筋機能

を果たすために腸管神経系によって制御されている。胃では、

筋層内ICCが二次的ペースメーカー活動とPurkinje線維様伝導

経路を供給するという強固なエビデンスがある15。結腸では、

輪状筋の粘膜下組織境界に位置するICCがペースメーカー機能

を果たしていることがヒトやイヌで示されている16。

ICCの優れた特徴はその広範な神経支配である（図2）。平滑

筋は主に非シナプス性神経伝達を介して神経支配を受けて

いるが、多くのICCは内在性神経系の膨隆部とシナプス様の連絡

を有している。このシナプス様連絡部では、ICCに近接する神経

線維の前シナプス膜への神経小胞結合に関わる蛋白と、ICCに

Cajal介在細胞の生理学、損傷と回復：基礎と臨床の科学菅野健太郎自治医科大学医学部内科学講座主任教授

Physiology, Injury, and Recovery of Interstitial Cells of Cajal: Basic and Clinical ScienceJAN D. HUIZINGA,＊ NATALIA ZARATE,‡ and GIANRICO FARRUGIA§

＊Farncombe Family Digestive Health Research Institute, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada; ‡Queen Mary University London, AcademicSurgical and Neurogastroenterology Units, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, London, United Kingdom; and §Enteric NeuroscienceProgram, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota

Gastroenterology 2010 Nov;137(5):1548-1556

Featured Article

AGA5-1 本文.qxd 10.4.21 2:11 PM ページ 3

10

BACKGROUND & AIMS: The activation of Wnt/β-catenin

signaling causes the development of gastric and colon

cancers. Sox17 represses Wnt/β-catenin signaling and is

down-regulated in colon cancer. This study was designed to

elucidate the role of Sox17 during the course of

gastrointestinal tumorigenesis. METHODS: Sox17

expression was examined in gastrointestinal tumors of

mouse models and humans. The roles of Sox17 in gastric

tumorigenesis were examined by cell culture experiments

and by construction of Sox17 transgenic mice. RESULTS:

Sox17 was induced in K19-Wnt1/C2mE mouse gastric

tumors and K19-Wnt1 preneoplastic lesions, where Wnt/

β-catenin signaling was activated. Consistently, Wnt

activation induced Sox17 expression in gastric cancer

cells. In contrast, Sox17 was rarely detected by

immunohistochemistry in gastric and colon cancers,

whereas strong nuclear staining of Sox17 was found in

>70% of benign gastric and intestinal tumors. Treatment

with a demethylating agent induced Sox17 expression in

gastric cancer cells, thus indicating the down-regulation

of Sox17 by methylation. Moreover, transfection of Sox17 in

gastric cancer cells suppressed both the Wnt activity and

colony formation efficiency. Finally, transgenic expression of

Sox17 suppressed dysplastic tumor development in K19-

Wnt1/C2mE mouse stomach. CONCLUSIONS: Sox17

plays a tumor suppressor role through suppression of Wnt

signaling. However, Sox17 is induced by Wnt activation in the

early stage of gastrointestinal tumorigenesis, and Sox17 is

down-regulated by methylation during malignant

progression. It is therefore conceivable that Sox17

protects benign tumors from malignant progression at an

early stage of tumorigenesis, and down-regulation of

Sox17 contributes to malignant progression through

promotion of Wnt activity.

研究の背景

ntシグナル伝達経路は、初期発生や形態形成ばかりで

なく、成人の組織においてもその恒常性維持に重要な

役割を担っており、消化管においては腸幹細胞あるいは腸前駆

細胞の維持に重要な役割を担っていることが示されている。

Wntは分泌性蛋白質であり、19種類が知られている。Wntシグ

ナル伝達経路にはβ-カテニンを介してWnt標的遺伝子の発現を

制御するWnt/β-カテニンシグナル伝達経路（canonical経路）と

その他の経路（non-canonical経路）がある。Wnt/β-カテニン

シグナル伝達経路の活性は細胞質に存在するβ-カテニンの

量に依存する。細胞質内のβ-カテニンはアキシンとAPC

（adenomatous polyposis coli）、GSK3β（glycogen synthase

kinase 3β）を含む複合体に結合して分解されるが、細胞外に

分泌されたWntが細胞表面に存在するFrizzled受容体に結合

すると細胞質内のβ-カテニンの分解が抑制される。その結果、

細胞質にβ-カテニンが蓄積し、引き続いてβ-カテニンが核内に

移行してTCF（T-cell factor）と結合して多くの標的遺伝子の

転写を促進する。種々の遺伝子異常によるWnt/β-カテニン

シグナル伝達経路の活性化は、癌の発生や進展において重要な

役割を担う。

Sox17は性決定遺伝子SRY（sex-determining gene）のもつ

HMG（high mobility group）ボックスのホモロジーから発見さ

れた遺伝子ファミリーの一つである1。Soxファミリー遺伝子は

少なくとも30種類以上あり、様々な種類の細胞に発現して、発生

過程に重要な役割を担っている。Sox17ノックアウトマウスは、

内胚葉が形成されず胎生致死になる2。Sox17やSox3、Sox7、

Sox9はWnt/β-カテニン経路を抑制することが示されている3-5。

最近、大腸癌においてSox17はDNAメチル化により発現が低下

していること、大腸癌細胞においてSox17の発現はコロニー形

成を抑制することが明らかにされた6。

この研究は、マウスモデルとヒトの胃腸腫瘍におけるSox17の

発現を解析し、胃腫瘍形成におけるSox17の役割を培養細胞

やトランスジェニックマウスを用いて検討した。

W

Wnt、β-カテニン、胃癌、大腸癌、メチル化

キーワード

消化管腫瘍形成過程におけるSox17の誘導と発現低下の役割

篠村恭久札幌医科大学医学部内科学第一講座教授

Induction and Down-regulation of Sox17 and Its Possible Roles During the Course ofGastrointestinal Tumorigenesis

YU-CHEN DU,＊,‡ HIROKO OSHIMA,＊ KEISUKE OGUMA,＊ TAKANORI KITAMURA,§ HIRAKU ITADANI,‖ TAKASHIFUJIMURA,¶ YING-SHI PIAO,＊ TANIHIRO YOSHIMOTO,‡ TOSHINARI MINAMOTO,＃ HIDEHITO KOTANI,‖ MAKOTO M.TAKETO,§ and MASANOBU OSHIMA＊

＊Division of Genetics, Cancer Research Institute, Kanazawa University, Kanazawa, Japan; ‡Department of Pharmacology, Kanazawa UniversityGraduate School of Medicine, Kanazawa, Japan; §Department of Pharmacology, Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto, Japan; ‖

Oncology Department, Banyu Tsukuba Research Institute, Tsukuba, Japan; ¶Gastroenterologic Surgery, Kanazawa University Hospital, Kanazawa, Japan;＃Division of Translational and Clinical Oncology, Cancer Research Institute, Kanazawa University, Kanazawa, Japan

Gastroenterology 2009 Oct;137(4):1346-1357

Review Article Alimentary Tract

AGA5-1 本文.qxd 10.4.21 2:11 PM ページ 10

16

BACKGROUND & AIMS: Helicobacter pylori (H pylori ) is a

risk factor for gastric cancer. We investigated whether

early H pylori eradication is associated with gastric cancer

risk in patients with peptic ulcer diseases. METHODS:

This nationwide cohort study was based on the Taiwan

National Health Insurance Database (NHID), which

provided data on 80,255 patients who were hospitalized

for the first time between 1997 and 2004 with a primary

diagnosis of peptic ulcer diseases and received H pylori

eradication therapy. The patient population was divided

into early (within 1 year) and late (after 1 year) eradication

cohorts; standardized incidence ratios (SIRs) and hazards

ratios (HRs) were determined. RESULTS: There was no

significant difference in gastric cancer risk between

patients who received early H pylori eradication and the

general population (SIR, 1.05; 95% confidence interval

[CI]: 0.96 -1.14), but late eradication was associated with an

increased risk (SIR, 1.36; 95% CI: 1.24 -1.49). In gastric

ulcer patients who received early eradication, SIRs of

gastric cancer decreased from 1.60 at 3-4 years to 1.05 at 7-

10 years after hospitalization; the SIRs decreased from

0.57 to 0.33 for duodenal ulcer patients over the same

period. Among patients who received late eradication,

SIRs decreased from 2.14 to 1.32 for those with gastric

ulcers and from 0.90 to 0.66 for those with duodenal

ulcers. Early H pylori eradication (HR, 0.77) and frequent

aspirin or nonsteroidal anti-inflammatory drug use (HR,

0.65) were independent protective factors for gastric

cancer. CONCLUSIONS: Early H pylori eradication is

associated with decreased risk of gastric cancer in

patients with peptic ulcer diseases.

研究の背景

癌の発症には様々な因子が関与していると考えられて

いるが、中でもHelicobacter pylori感染と胃癌の関連性に

ついては多くの研究が行われている。砂ネズミを用いた動物

実験では、H. pylori感染が、胃粘膜萎縮や腸上皮化生、さら

には異形成を経て胃癌を引き起こし、感染後初期に除菌治療

を行うと、胃癌の発症が抑えられることが報告されている1。

高ガストリン産生マウスを用いた系でも、感染後初期に除菌を

行うと、胃癌発症は完全に抑えられたのに対し、後期に除菌を

行った場合には、高度のDysplasiaへの進展を遅らせるにとど

まったと報告されている2。

このように動物実験では、H. pylori感染と胃癌の関連性は

明確であるが、人を用いた臨床研究では、いまだに様々な報告が

なされている。最近のメタ解析などにより、H. pylori感染が、

早期胃癌の発症に関連があることはほぼ明らかになってきたが、

H. pylori除菌治療が、将来の胃癌発症をどの程度予防できる

かに関してはいまだ明らかにされていない。そこで本研究では、

消化性潰瘍患者に対して除菌治療が行われた患者を長期間に

わたり経過観察を行う、集団ベースの後ろ向きコホート研究で

検討した。消化性潰瘍と初めて診断が付いた後、早期に除菌を

行うことが、胃癌発症の危険性にいかに影響を及ぼすかどうかが、

特に本研究での注目点である。

論文の概要

方法

今回の全国的コホート研究は、台湾の国立健康保険のデータ

ベース（National Health Insurance Database：NHID）に基づい

たものである。NHIDは、台湾全国民2374万人の99%以上の健康

管理データを保管している。その中には人口統計データ、診察日、

診断名のコード番号、詳細な処方内容、支出金額などが含まれ

ている。胃癌の診断は、NHIDの独立した部門である重篤疾患

患者データベースに従った。このデータベースでは、病理組織に

胃

Helicobacter pylori、除菌治療、胃癌

キーワード

早期のHelicobacter pylori除菌は、消化性潰瘍患者における胃癌の危険性を減少させる

山岡吉生大分大学医学部環境・予防医学講座教授

藤岡利生大分大学理事・副学長

Early Helicobacter pylori Eradication Decreases Risk of Gastric Cancer in Patients WithPeptic Ulcer Disease

CHUN-YING WU,＊,‡,§ KEN N. KUO,‖ MING-SHIANG WU,¶ YI-JU CHEN,§,＃ CHANG-BI WANG,＊ and JAW-TOWN LIN¶,＊＊

＊Division of Gastroenterology, Taichung Veterans General Hospital, Taichung; ‡Department of Public Health, College of Public Health, China MedicalUniversity, Taichung; §Faculty of Medicine, School of Medicine, National Yang-Ming University, Taipei; ‖Center for Health Policy Research andDevelopment, National Health Research Institutes; Miaoli; ¶Division of Gastroenterology, National Taiwan University Hospital, Taipei; ＃Department ofDermatology, Taichung Veterans General Hospital, Taichung; and ＊＊Department of Internal Medicine, E-Da Hospital and I-Shou University, KaohsiungCounty, Taiwan



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Background & Aims: The composition of the gut

microbiome is affected by host phenotype, genotype,

immune function, and diet. Here, we used the phenotype of

RELMβ knockout (KO) mice to assess the influence of

these factors. METHODS: Both wild-type and RELMβ KO

mice were lean on a standard chow diet, but, upon

switching to a high-fat diet, wild-type mice became

obese, whereas RELMβ KO mice remained comparatively

lean. To investigate the influence of diet, genotype, and

obesity on microbiome composition, we used deep

sequencing to characterize 25,790 16S rDNA sequences

from uncultured bacterial communities from both

genotypes on both diets. RESULTS: We found large

alterations associated with switching to the high-fat diet,

including a decrease in Bacteroidetes and an increase in

both Firmicutes and Proteobacteria. This was seen for

both genotypes (ie, in the presence and absence of

obesity), indicating that the high-fat diet itself, and not the

obese state, mainly accounted for the observed changes in

the gut microbiota. The RELMβ genotype also modestly

influenced microbiome composition independently of

diet. Metagenomic analysis of 537,604 sequence reads

documented extensive changes in gene content because

of a high-fat diet, including an increase in transporters

and 2-component sensor responders as well as a

general decrease in metabolic genes. Unexpectedly, we

found a substantial amount of murine DNA in our

samples that increased in proportion on a high-fat

diet. CONCLUSIONS: These results demonstrate the

importance of diet as a determinant of gut microbiome

composition and suggest the need to control for dietary

variation when evaluating the composition of the human

gut microbiome.

研究の背景

タゲノム解析は、腸内細菌叢全体から得られたDNAの

配列を大量に決定して、発現している遺伝子の機能面から

腸内細菌叢を一挙に同定解析する方法である1,2。腸内細菌叢

マイクロバイオームは、メタゲノム解析や16S rRNA解析から得ら

れた情報を基とした腸内細菌叢のゲノムの総称を指す。

食生活と関連した肥満と2型糖尿病が先進国で急激に増加

している。一定の体格の維持には、食物摂取と吸収を介した

エネルギー供給と運動、基礎代謝、発熱などのエネルギー消費

のバランスがとれていることが必要である。中性脂肪は最も

効率的なエネルギーの蓄積源であるが、エネルギーバランスが

供給過剰に傾くと脂肪の蓄積から肥満につながる。

最近の様々な報告から、健康人の腸内細菌叢が食事と関連

した肥満の進行に重要な役割を果たしていることが明らかに

なった3-6。腸内細菌を持たない無菌マウスに、正常なマウスの

腸内細菌を移入すると、食事摂取量は減るが体脂肪率が上昇

する7。異常な肥満を示すob/obマウスの腸内細菌叢では、

肥満のヒトで見られるのと同様なバクテロイデス門とファーミ

クテス門の比率の変化が見られる6。メタゲノム解析による肥満

マウス腸内細菌叢の解析では、炭水化物を発酵して短鎖脂肪酸

産生を誘導する蛋白をコードする遺伝子の増加が確認された。

短鎖脂肪酸は、腸管から容易に吸収されて肝臓で脂肪合成に

利用される。肥満と関連した腸内細菌叢の変化は食物からの

エネルギー吸収において重要な役割を果たしている。

この論文の筆者らは、これまで腸内細菌と関連して杯細胞に

発現が誘導されるRELMβ遺伝子について報告してきた8。Th2

細胞の関与する免疫応答はRELMβの発現を強力に活性化

する。RELMβは杯細胞の管腔側に分泌され便や血清中に認め

られる。この研究では、食事、肥満、腸内細菌叢の構成の関連

について、RELMβの表現型との関連を検討した。16S rDNA

遺伝子解析、shotgun法によるメタゲノム解析により、ホストの

肥満形質ではなく、RELMβと食事がそれぞれ腸内細菌叢メタ

ゲノムの決定に重要であることを示した。

メ

メタゲノム解析、腸内細菌叢、マイクロバイオーム

キーワード

高脂肪食は肥満の有無に関係なくマウス腸内細菌叢マイクロバイオームの構成を決定する

安藤　朗滋賀医科大学大学院感染応答・免疫調節部門教授

藤山佳秀滋賀医科大学消化器内科教授

High-Fat Diet Determines the Composition of the Murine Gut MicrobiomeIndependently of Obesity

MARIE A. HILDEBRANDT,＊ CHRISTIAN HOFFMANN,‡ SCOTT A. SHERRILL-MIX,‡ SUE A. KEILBAUGH,＊

MICAH HAMADY,§ YING-YU CHEN,＊ ROB KNIGHT,‖ REXFORD S. AHIMA,¶ FREDERIC BUSHMAN,‡ and GARY D. WU＊

＊Division of Gastroenterology and ‡Division of Microbiology, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania; §Departmentof Computer Science, University of Colorado, Boulder, Colorado; ‖Department of Chemistry and Biochemistry, University of Colorado, Boulder,Colorado; and ¶Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania



AGA5-1 本文.qxd 10.4.21 2:11 PM ページ 21


Background & Aims: Esophageal squamous cell carcinoma

(ESCC) is prevalent among Asian populations, with

marked regional variations in incidence and mortality.

Patients with ESCC have a very poor prognosis, but

detection of ESCC at earlier stages could improve clinical

outcome. Therefore, identification of epidemiologic

factors that influence the development of ESCC would

facilitate prevention and/or early detection of the disease.

METHODS: We performed a 2-step genome-wide

association study with subsequent replication analysis

using a total of 1070 Japanese ESCC cases and 2836

controls. We also used logistic regression analysis to

estimate the effect of gene-gene and gene-environmental

interactions. RESULTS: We identified the significant

associations of ESCC with 4q21-23 and 12q24 regions,

which include nonsynonymous single nucleotide

polymorphisms (SNP) in ADH1B (rs1229984, P = 6.76 ×

10－ 35) and ALDH2 (rs671, P = 3.68 × 10－ 68) that were

previously shown to be associated with ESCC

susceptibility. Multiple logistic regression analysis

revealed SNP rs671, rs1229984, alcohol drinking, and

smoking as the independent risk factors for ESCC (odds

ratios of 1.66, 1.85, 1.92, and 1.79, respectively).

Moreover, individuals who had both genetic and

lifestyle-related risk factors had a nearly 190 times higher

risk of ESCC than those who had neither of these.

CONCLUSIONS: We found 2 known functional variants

involved in the metabolism of alcohol and tobacco

by-products as the most significant risk factors for

the development of ESCC in a Japanese population.

The individuals carrying both risk genotypes have a

higher baseline risk of ESCC that is substantially

increased by 2 lifestyle risk factors.

研究の背景

は遺伝子の異常によって発症する疾患である。遺伝子の

異常にはそれぞれの個体が遺伝的に受け継いだgermline

の変異と多型と、生後、発育・成熟・老化していく過程で環境から

影響を受けそれぞれの個体の遺伝子内に蓄積してきたsomaticな

異常の2種が存在する。Somaticな遺伝子異常については、多数

例の患者を含むデータベースを利用した発癌関連遺伝子につい

ての多くの研究が行われてきた。一方、germlineの変異と多型に

ついては、高発癌家系の調査などの比較的小規模の研究が行わ

れ、家族性大腸腺腫症とAPC遺伝子のgermline変異、Cowden

病とPTEN遺伝子のgermline変異、Li-Fraummeni症候群とp53

遺伝子のgermline変異などが明らかとされている。これらの疾患

のように環境要因は小さくgermlineの変異のみで高率に発症

するヒト癌はごく一部であるため、環境要因への配慮を十分に

行った多数例でのgermlineの変異と発癌の関係を解析すれば、

既に知られているAPC、PTEN、p53など以外にも発癌の高

リスクとなるgermline変異／多型を同定していくことが可能と

なると考えられる。もし、発癌リスクを高くするgermline変異／

多型を同定することができれば、germline変異／多型を有する

人に対して予防的な処置を行ったり、密な検診を予定することも

可能となり予後を改善することができると期待される。

食道の扁平上皮癌は、その頻度に大きな地域差がありアジア

に多く、頻度の高い地域と低い地域で20倍もの発症リスクの差

がある。また、家族内集積例も報告されており、遺伝子の

germline多型がその発症に関与している可能性があると考え

られる。また、疫学研究から喫煙、大量飲酒、栄養不良などの

環境因子が発癌リスクを高めることが示されている。

従来から食道扁平上皮癌においてはALDH2、ADH1B、

CYP1A1などの酵素の遺伝子多型が、大量飲酒などの環境因子と

組み合わさって発癌リスクを高めると考えられていた1。ところが、

genome-wideな検討を行い全遺伝子のうち発癌リスクに関与

する遺伝子を見つけ出すような試みはなされておらず、ALDH2、

ADH1B、CYP1A1以外に食道発癌リスクを高める重要なgermline

多型が見つかっていない可能性がある。

癌

食道扁平上皮癌、喫煙、アルコール飲料

キーワード

ADH1BとALDH2の機能的な多型はアルコール飲料や喫煙と相乗的に作用して食道扁平上皮癌のリスクを高める

木下芳一島根大学医学部内科学第二（消化器・肝臓・健診予防内科）教授

Functional Variants in ADH1B and ALDH2 Coupled With Alcohol and SmokingSynergistically Enhance Esophageal Cancer Risk

RI CUI,＊ YOICHIRO KAMATANI,＊ ATSUSHI TAKAHASHI,‡ MASAYUKI USAMI,＊ NAOYA HOSONO,§ TAKAHISAKAWAGUCHI,‖ TATSUHIKO TSUNODA,‖ NAOYUKI KAMATANI,‡ MICHIAKI KUBO,§ YUSUKE NAKAMURA,＊,¶ andKOICHI MATSUDA＊

＊Laboratory of Molecular Medicine, Human Genome Center, Institute of Medical Science, University of Tokyo, Tokyo, Japan; and ‡Laboratory forStatistical Analysis, §Laboratory for Genotyping Development, ‖Laboratory for Medical Informatics, and ¶Laboratory for International Alliance, Centerfor Genomic Medicine, Institute of Physical and Chemical Research (RIKEN), Kanagawa, Japann



AGA5-1 本文.qxd 10.4.21 2:11 PM ページ 25

30

BACKGROUND & AIMS: There is debate about how best to

measure patient-reported outcomes (PROs) in irritable

bowel syndrome (IBS). We pooled data to measure the

psychometric properties of IBS end points, including

binary responses (eg, “adequate relief”) and 50%

improvement in symptom severity. METHODS: We pooled

data from 12 IBS drug trials involving 10,066 participants.

We tested the properties of binary response and 50%

improvement end points, including the impact of baseline

severity on performance, and measured construct validity

using clinical anchors. RESULTS: There were 9044

evaluable subjects (age, 44 years; 85% female; 58% IBS

constipation-prominent [IBS-C]; 31% IBS diarrhea-

prominent [IBS-D]). Using the binary end point, the

proportion responding in the mild, moderate, and severe

groups was 42%, 40%, and 38%, respectively (P = .0008).

There was no effect of baseline severity on binary

response (odds ratio [OR], 0.99; 95% confidence interval

[CI], 0.99 -1.0; P = .07). The proportions reaching 50%

improvement in pain were 45%, 41%, and 41%,

respectively; there was a small, yet significant, impact of

baseline severity (OR, 1.04; 95% CI, 1.03-1.05; P < .0001)

that did not meet clinical relevance criteria. Both end

points revealed strong construct validity and detected

“minimally clinically important differences” in symptoms.

Both provided better discriminant spread in IBS-D than

IBS-C. CONCLUSIONS: Both the traditional binary and

50% improvement end points are equivalent in their

psychometric properties. Neither is impacted by baseline

severity, and both demonstrate excellent construct

validity. They are optimized for the IBS-D population but also

appear valid in IBS-C.

研究の背景

敏性腸症候群（irritable bowel syndrome：IBS）の診断

ならびに経過を追跡するためには、患者申告評価（patient-

reported outcome：PRO）が欠かせない。現時点では、IBSの

バイオマーカーが完全には確立されていないためである。それで

は、IBSの最も信頼するに足るPROは何であろうか。それがIBS

研究者、臨床医、米国ではFood and Drug Administration

（FDA）などの新薬認定機構の関心事となっている。信頼性と

妥当性が高い、単数もしくは複数のPROが決まることは、臨床

試験においても日常臨床においても有益である。その条件は、

使いやすく、患者群を分類可能であり、臨床的合理性があり、

他の因子と同様に病勢に沿って変動し、もともとの重症度などの

患者の個別要因にはあまり左右されず、解釈も容易でなければ

ならない1。

最近の質の高いIBSの臨床試験においては、二値評価がよく

使われている。すなわち、「適切な改善」、「満足な改善」、「相当

な改善」尺度などである2。これらの評価は、はい／いいえの

いずれかで回答させる方法であり、治療のレスポンダーを2つの

水準のどちらかに区分けするものである。この方法が優れている

のは、使用が簡単で、かつ、解釈に紛れがないためである2,3。

しかも、他のIBS評価方法よりも構成概念妥当性が高く4、薬物

有効性を予測し、生活の質（quality-of-life：QOL）との相関性も

高い5。最近の系統的レビューにおいても、IBSの臨床試験には

二値評価を標準とすることが提唱されている。

しかし、IBSの二値評価には批判も存在する。第一に、

Whiteheadらは、「満足な改善」がIBSの治療前の重症度に左右

されることを示した6。すなわち、重症のIBS患者は軽症のIBS

患者に比べて「満足な改善」を示しにくい。反対に、軽症のIBS

患者は重症のIBS患者に比べて「満足な改善」を示しやすいが、

症状の重症度は改善しにくい。この所見は他の薬物や行動療法

の臨床試験ではいまだ再現されてはいないが7-9、Whiteheadらの

成績は二値評価がIBS患者の重症度に左右されるかもしれない

可能性を示すので重要である。ただし、二値評価の中でも、

「適切な改善」尺度はもともとの重症度には左右されないであろ

過

IBS（過敏性腸症候群）、IBS-SSS（過敏性腸症候群症状重症

尺度［IBS-SI］）、MCID（微小だが臨床的に重要な違い）、

PRO（患者申告評価）、AR（適切な改善）

キーワード

過敏性腸症候群における患者申告評価の心理計量学的検討：ローマ委員会報告

福土審東北大学大学院医学系研究科行動医学教授

Psychometric Evaluation of Patient-Reported Outcomes in Irritable Bowel SyndromeRandomized Controlled Trials: A Rome Foundation Report

BRENNAN SPIEGEL,＊,‡,§ MICHAEL CAMILLERI,‖ ROGER BOLUS,‡,§ VIOLA ANDRESEN,¶ WILLIAM D. CHEY,＃

SHERI FEHNEL,＊＊ ALLEN MANGEL,＊＊ NICHOLAS J. TALLEY,‡‡ and WILLIAM E. WHITEHEAD§§

＊Department of Medicine, VA Greater Los Angeles Healthcare System; ‡Department of Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA;§UCLA/VA Center for Outcomes Research and Education (CORE), Los Angeles, California; ‖Mayo Clinic, Rochester, Minnesota; ¶Hamburg, Germany;＃University of Michigan, Ann Arbor, Michigan; ＊＊RTI Health Solutions, Research Triangle Park, North Carolina; ‡‡Mayo Clinic, Jacksonville, Florida;§§University of North Carolina, Chapel Hill, North Carolina

Gastroenterology 2009 Dec;137(6):1944-1953


AGA5-1 本文.qxd 10.4.21 2:11 PM ページ 30


Background & Aims: MUTYH-associated polyposis (MAP) is

characterized by a lifetime risk of colorectal cancer of up to

100%. However, no systematic evaluation of extracolonic

manifestations has been reported. METHODS: A large

cohort of MAP patients was recruited from a European

multicenter study. Data were collected on 276 cases from

181 unrelated families. Information on extracolonic tumor

spectrum and incidence were evaluated to determine

cumulative lifetime risk, which was compared with that of the

general population to obtain standardized incidence ratios

(SIRs). RESULTS: Duodenal polyposis occurred in 17% of

cases; the relative risk (SIR) of duodenal cancer was 129

(95% confidence interval [CI]: 16-466), whereas the

lifetime risk was 4%. The incidence of extraintestinal

malignancies among cases was almost twice that of the

general population (SIR: 1.9; 95% CI: 1.4-2.5), with a

lifetime risk of 38%. We observed a significant increase in the

incidence of ovarian, bladder, and skin cancers (SIR: 5.7, 7.2,

and 2.8, respectively) and a trend of increased risk of

breast cancer among cases. The median ages of onset

of these 4 malignancies ranged from 51 to 61 years.

In contrast to familial adenomatous polyposis, no

desmoids tumors were observed, but sebaceous gland

tumors, characteristic of the Muir-Torre variant of Lynch

syndrome, occurred in 5 patients. CONCLUSIONS: The

relative risks for several extraintestinal malignancies

increased in patients with MAP, but based on the

spectrum of cancers (which overlaps with that of Lynch

syndrome) and the relatively advanced age at onset,

intensive surveillance measures other than frequent

endoscopy are unlikely to be helpful to patients with MAP.

研究の背景

NAの酸化傷害は電離放射線照射や変異原曝露のみならず、

通常の細胞内代謝によっても生じる。酸化型グアニン塩基

である8オキソグアニンは、複製の際に通常のシトシンのみならず

アデニンとも対合するため、結果としてG：C＞T：Aトランスバー

ジョン変異を来す。塩基除去修復の一つであるMUTYH遺伝子

産物は、主に8オキソグアニンに誤対合したアデニンを除去する

ことで変異を防いでいる1。

2002年にAI-Tassanらにより、MUTYH遺伝子の両対立遺伝子

上に変異を有し、その結果として、癌抑制遺伝子APC遺伝子

上にG：C＞T：Aトランスバージョン変異を有した常染色体劣性の

家族性大腸腺腫症が報告された2。2003年にSieberらは、MUTYH

遺伝子の両対立遺伝子上の変異によって、胚細胞におけるAPC

遺伝子変異によるFAP（familial adenomatous poliposis：家族性

大腸ポリポーシス）に見られるのと同様の大腸腺腫性ポリープ症

を認めることを確認した3。胚細胞におけるAPC遺伝子変異を

有さない大腸腺腫性ポリープ症の30～40%は、MUTYH遺伝子

の両対立遺伝子上の変異をもち、常染色体劣性遺伝形式を

呈するMUTYH関連ポリポーシス症（MUTYH-associated

poliposis：MAP）と考えられる。MAPはいわゆる古典的なFAP

と比較して、発症年齢が高く腺腫の数は少ない（数10～100個）

のが特徴である4,5。しかしながら、報告によって異なるものの

大腸癌発症リスクは一般集団と比較して18～93倍高く6、生涯

発症リスクについてはほぼ100%との報告もある7。これらの差異

は遺伝子変異型と表現型の相関に起因すると考えられ、すなわち、

より重度の表現型を呈するY179C/Y179Cは危険が高いと考え

られる8。また、MUTYH遺伝子変異によって影響を受ける標的

遺伝子（APC遺伝子など）によって表現型が変わることは容易

に予測が付き、例えば、通常のadenomatous polypではなく

serrated polypを呈する症例の70%ではK-RAS遺伝子変異を

認めたとの報告がある9。さらに、MUTYH遺伝子の両対立

遺伝子変異を有しながら、ポリープを伴わない大腸癌の報告も

散見され興味深い5。

D

MUTYH、MAP（MUTYH associated polyposis）、

DNA修復機構

キーワード

MUTYH関連ポリポーシス症における大腸外の腫瘍性病変についての解析

江頭明典九州大学大学院がん分子病態学助教

前原喜彦九州大学大学院消化器・総合外科学教授

Expanded Extracolonic Tumor Spectrum in MUTYH -Associated PolyposisSTEFANIE VOGT,＊ NATALIE JONES,‡ DARIA CHRISTIAN,＊ CHRISTOPH ENGEL,§ MAARTJE NIELSEN,‖ ASTRIDKAUFMANN,＊ VERENA STEINKE,＊ HANS F. VASEN,¶ PETER PROPPING,＊ JULIAN R. SAMPSON,‡ FREDERIK J. HES,‖

and STEFAN ARETZ＊＊Institute of Human Genetics, University of Bonn, Bonn, Germany; ‡Institute of Medical Genetics, School of Medicine, Cardiff University, Heath Park,Cardiff, UK; §Institute for Medical Informatics, Statistics and Epidemiology, University of Leipzig, Leipzig, Germany; ‖Centre for Human and ClinicalGenetics and ¶Department of Gastroenterology and Hepatology, LUMC, Leiden, The Netherlands



AGA5-1 本文.qxd 10.4.21 2:11 PM ページ 35


Background & Aims: Surrogate endpoints are biomarkers

intended to substitute for a clinical endpoint. Are

endoscopic ulcers a useful surrogate endpoint for

a biological progression to clinical endpoints of

ulcer complications (perforation, ulcers, and bleeds),

hospital admission, or death? METHODS: Review of

randomized trials, meta-analyses, clinical outcomes

trials, and observational studies. RESULTS: No large

study examined both endoscopic and clinical endpoints.

Endoscopic ulcers and clinically significant ulcer

complications were affected in the same direction and to

about the same extent in 4 distinct circumstances: (1) by risk

factors—age, previous history of symptomatic ulcer or

bleeding, Helicobacter pylori , aspirin; (2) in studies of

antiulcer treatments with differing modes of action,

especially in relation to nonsteroidal anti-inflammatory

drug toxicity, and Helicobacter pylori infection; (3) in

studies evaluating ulcer complications with Cox-2

selective drugs and nonsteroidal anti-inflammatory

drugs; and (4) in studies of interventions in patients with

high risk of recurrent ulcer bleed needing nonsteroidal

anti-inflammatory drug therapy. All study designs

showed consistent and reproducible effects on

gastrointestinal ulcer complications paralleling

endoscopy. CONCLUSIONS: Consistent and plausible

findings from disparate populations and designs make

endoscopic ulcers a strong candidate for surrogacy,

though direct progression from endoscopic ulcers to ulcer

complications cannot be demonstrated. Large outcome

studies are needed to establish the power of the

surrogacy, absolute risk of clinical outcomes, and to

identify the totality of risks and benefits of new

pharmacologic therapies.

研究の背景

床研究では、生命や生活に大きな影響を与える真の臨床的

エンドポイントの代わりにSurrogate Endpoint（サロゲート）

を用いることが多い。脳梗塞や心筋梗塞の発症リスクの代わり

としてLDLコレステロール値や血圧の推移を、AIDS発症の代わり

にCD4細胞数をサロゲートとして用いることがよく知られている。

消化器領域では、大腸腺腫の多くは進行癌へと発育せず、発見

と同時に切除されるにもかかわらず、ほとんどの大腸癌が腺腫

から発生すると信じられているために、臨床研究では大腸癌

発症のサロゲートとして大腸腺腫を用いることがFDAでも承認

されている1。

一方、臨床的に意味のある粘膜傷害の検討やハイリスク群

における食道癌や胃癌発症の検討に用いられる上部消化管

内視鏡検査は、臨床研究においては症状と関係のない粘膜傷害

を評価するためにも使用されている。さらに、胃酸分泌抑制薬

の有用性やアスピリン、非ステロイド抗炎症薬（NSAID）および

選択的COX-2阻害薬による粘膜傷害の評価においても内視鏡

検査がゴールドスタンダードとなっている。NSAIDの副作用と

して無症候性潰瘍からの出血があるのは事実であるが、びらん

や無症候性の「内視鏡的潰瘍」が本当に有症状の潰瘍や幽門

狭窄、穿孔、出血、死亡などの重篤な合併症へと連なるものか

不明な点が多い。したがって、重篤な上部消化管障害、特に

NSAIDに起因する粘膜傷害のサロゲートとして「内視鏡的潰瘍」

を用いることが妥当であるか否かは重要な問題である。

「内視鏡的潰瘍」と重篤な合併症の発症を同時に検討した

臨床試験がほとんどないため、本研究では、潰瘍の危険因子

（年齢、症候性ないしは出血性潰瘍の既往、H. pylori陽性、

アスピリンまたはNSAID服用）、抗潰瘍薬の臨床試験、COX-2

阻害薬とNSAIDに関する臨床試験、NSAID治療が必要な再

出血ハイリスク患者における介入試験の4つの観点から過去の

エビデンスについて検討している。

臨

内視鏡的潰瘍、上部消化管出血、アスピリン、NSAID、H. pylori

キーワード

臨床的に重要な上部消化管障害のサロゲートマーカーとして「内視鏡的潰瘍」は有用か

上村直実国立国際医療研究センター理事国府台病院長

Evidence for Endoscopic Ulcers as Meaningful Surrogate Endpoint for ClinicallySignificant Upper Gastrointestinal Harm

ANDREW MOORE,＊ INGVAR BJARNASON,‡ BYRON CRYER,§ LUIS GARCIA-RODRIGUEZ,‖ LARRY GOLDKIND,¶

ANGEL LANAS,＃ and LEE SIMON＊＊

＊Pain Research and Nuffield Department of Anaesthetics, University of Oxford, John Radcliffe Hospital, Oxford, United Kingdom; ‡Department ofMedicine, King's College Hospital, Denmark Hill, London, United Kingdom; §Medical Service, Department of Veterans Affairs Medical Center, Dallas,Texas; ‖Spanish Centre for Pharmacoepidemiological Research (CEIFE), Madrid, Spain; ¶Uniformed Services University of Health Sciences, School ofMedicine, Bethesda, Maryland; ＃Department of Gastroenterology, University Hospital, Institute of Health Sciences of Aragon, Zaragoza, Spain;＊＊Harvard Medical School, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts

Clin Gastroenterol Hepatol 2009 Nov;7(11):1156-1163


AGA5-1 本文.qxd 10.4.21 2:11 PM ページ 39


Background & Aims: Small intestinal bacterial overgrowth

(SIBO) has been proposed as an etiologic factor in

irritable bowel syndrome (IBS), but evidence is conflicting.

We conducted a systematic review and meta-analysis of

the prevalence of SIBO in IBS. METHODS: MEDLINE and

EMBASE were searched up to November 2008. Case

series and casecontrol studies applying diagnostic tests

for SIBO in unselected adults meeting diagnostic criteria for

IBS were eligible. Prevalence of a positive test for SIBO

was extracted and pooled for all studies, and compared

between cases and controls using an odds ratio and

95% confidence interval (CI). RESULTS: Twelve studies

were identified containing 1921 subjects meeting criteria

for IBS. Pooled prevalence of a positive lactulose or

glucose hydrogen breath test was 54% (95% CI, 32%-

76%) and 31% (95% CI, 14%-50%), respectively, with

statistically significant heterogeneity between study

results. Prevalence of a positive jejunal aspirate and

culture was 4% (95% CI, 2%-9%). The pooled odds ratio for

any positive test for SIBO in cases compared with healthy

asymptomatic controls was 3.45 (95% CI, 0.9 -12.7) or 4.7

(95% CI, 1.7-12.95), depending on the criteria used to

define a positive test, with statistically significant

heterogeneity for both. CONCLUSIONS: Prevalence of

SIBO in individuals meeting diagnostic criteria for IBS

was highest with breath testing. The prevalence in cases

with IBS compared with controls varied according to

criteria used to define a positive test. The role of testing for

SIBO in individuals with suspected IBS remains unclear.

研究の背景

BS（irritable bowel syndrome）の病因はいまだよく解明され

ていないが、脳腸相関の観点から多くの研究がある。末梢

レベルでこれに関連する因子として運動機能異常、潜在的炎症、

免疫異常、腸内細菌異常などが挙げられている。ここでIBS

患者の多くが腹部膨満感を訴えることが知られており1、腸内

ガスの増加が注目されている2。IBS患者では発酵性物質の

投与後、水素ガスの発生が健常人に比して多いことから3、近位

小腸の発酵性の腸内細菌の過増殖がその病因の一つではない

かとの仮説がある（small intestinal bacterial overgrowth：

SIBO）。実際にラクツロース水素呼気試験を用いて約8割のIBS

患者でSIBOを証明したり、非吸収性の抗生剤投与で症状の

改善が報告されたりしている。しかし、最近の同様の大規模

調査では結果が再現されず4、小腸内の細菌を直接培養する

方法を用いた唯一の報告でもSIBOが認められていない5。この

ように話題性が高いにもかかわらず、いまだ定説はない。

論文の概要

本研究はメタ解析である。MEDLINEとEMBASEをデータ

ベースとして様々なキーワードから該当論文を拾い上げた。

IBSの定義はManningやRome分類など様々なものを全て拾い

上げた。しかし、あまりにも小規模な研究はその精度に問題が

あるものが多いので対象が90人以上のものに限って採用して

いる。9517編の論文がスクリーニングの対象となったが、最終的

に12編の論文が解析対象となった。このうち1編は2000年に

出版され、他の11編は2005～2008年の間に出版されている

（図1）。

これらのうち、6編がラクツロース水素呼気試験陽性者の割合

を報告している。これらの報告の陽性者の割合は14～78%と

I

SIBO（小腸内細菌異常増殖：small intestinal bacterial

overgrowth）、IBS（過敏性腸症候群：irritable bowel

syndrome）、ラクツロース水素呼気試験、グルコース水素

呼気試験、メタ解析

キーワード

IBSにおける小腸内細菌異常増殖：systemic reviewおよびメタ解析

三輪洋人兵庫医科大学内科学講座（上部消化管科）主任教授

Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Irritable Bowel Syndrome: Systematic Reviewand Meta-analysis

ALEXANDER C. FORD,＊ BRENNAN M. R. SPIEGEL,‡ NICHOLAS J. TALLEY,§ and PAUL MOAYYEDI＊＊Gastroenterology Division, McMaster University, Health Sciences Centre, Hamilton, Ontario, Canada; ‡University of California, Los Angeles/VACenter for Outcomes Research and Education, Los Angeles, California; and §Department of Medicine, Mayo Clinic Florida, Jacksonville, Florida

Clin Gastroenterol Hepatol 2009 Dec;7(12):1279-1286


AGA5-1 本文.qxd 10.4.21 2:11 PM ページ 43

46

Background & Aims: Repair responses define the ultimate

outcomes of liver disease. This study evaluated the

hypothesis that fibrogenic repair in nonalcoholic fatty

liver disease (NAFLD) is mediated by Hedgehog (Hh)

pathway activation and consequent induction of

epithelial-to-mesenchymal transitions (EMT) in ductular-

type progenitors. METHODS: Immature ductular cells

were exposed to Sonic hedgehog (Shh) in the presence or

absence of the Hh inhibitor cyclopamine to determine

whether Hh-pathway activation directly modulates EMT in

liver progenitors. Potential biologic correlates of

progenitor cell EMT were assessed using mice fed

methionine-choline-deficient ＋ ethionine (MCDE) diets

with or without cyclopamine. The effects of increased Hh

signaling on EMT and fibrogenic repair during dietinduced

NAFLD were also compared in wild-type (WT) and

Patched haplo-insufficient (Ptc＋/－) mice. Finally, evidence of

Hh-pathway activation and EMT was examined in liver

sections from patients with NAFLD. RESULTS: In cultured

progenitors, Shh repressed expression of epithelial genes

and EMT inhibitors but induced genes that are expressed

by myofibroblasts. Cyclopamine reversed these effects.

In mouse NAFLD models, Hh-pathway activation, EMT,

expansion of myofibroblastic populations, and liver

fibrosis occurred. Cyclopamine inhibited Hhpathway

activation and induction of EMT. Ptc＋/－ mice, which have an

overactive Hh pathway, exhibited sustained overinduction

of Hh target genes and more EMT, myofibroblast

accumulation, and fibrosis than WT mice. Numbers of

Shh-producing cells and Hh-responsive ductular cells

that expressed EMT markers increased in parallel with

liver fibrosis in patients with NAFLD. CONCLUSIONS: Hh-

mediated EMT in ductular cells contributes to the

pathogenesis of cirrhosis in NAFLD.

研究の背景

因が炎症から機械的損傷まで何であるかにかかわらず、

また臓器の種類を問わず、創傷治癒の過程では組織欠損

の修復が行われる。この修復にあたってはまず前駆細胞が動員

され、目的とする細胞への分化ならびに増殖が必要である。

またその途中、過剰な線維合成を伴った場合には瘢痕形成を

来すことになる。

肝炎でも炎症後の肝再生過程では同様の現象が観察され、

極端な線維沈着の方向に進んだ場合には肝硬変に至る。この

際動員される前駆細胞は胆管上皮に類似したpseudoductular

cellであり、何らかの刺激で間葉系の細胞に分化した後（上皮

細胞－間葉細胞移行［Epithelial-to-Mesenchymal Transition：

EMT］）、肝実質細胞（hepatic parenchymal cell：HPC）

に進めば機能的肝細胞量が回復するが、筋線維芽細胞

（myofibroblast）になると線維化、肝硬変へと進行する。また

EMTは細胞がより間質へ移動しやすく、かつ各種の増殖因子に

一層接触しやすく、したがって増殖が促進されることにもなる1。

今回紹介する論文は、非アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholic

steatohepatitis：NASH）をモデルとして取り上げ、EMT→筋線

維芽細胞→肝硬変という過程がhedgehog（Hh）pathwayの

支配を受けているという仮説を証明しようとしたものである。

原

Hedgehog、Epithelial-to-Mesenchymal Transition（上皮細胞

－間葉細胞移行）、非アルコール性脂肪性肝炎（nonalcoholic

steatohepatitis : NASH）、肝線維化

キーワード

非アルコール性脂肪性肝疾患におけるhedgehogを介した上皮細胞－間葉細胞移行と線維性損傷修復

森脇久隆岐阜大学大学院医学系研究科消化器病態学教授

Hedgehog-Mediated Epithelial-to-Mesenchymal Transition and Fibrogenic Repair inNonalcoholic Fatty Liver Disease

WING-KIN SYN,＊ YOUNGMI JUNG,＊ ALESSIA OMENETTI,＊ MANAL ABDELMALEK,＊ CYNTHIA D. GUY,‡ LIU YANG,＊

JIANGBO WANG,＊ RAFAL P. WITEK,＊ CAITLIN M. FEARING,＊ THIAGO A. PEREIRA,＊ VANESSA TEABERRY,§ STEVES. CHOI,＊,‖ J. CONDE-VANCELLS,＊ GAMZE F. KARACA,＊ and ANNA MAE DIEHL＊＊Division of Gastroenterology, Department of Medicine, ‡Department of Pathology, and §Department of General Surgery, Duke University MedicalCenter, Durham; and ‖Section of Gastroenterology, Department of Medicine, Durham Veteran Affairs Medical Center, Durham, North Carolina

Gastroenterology 2009 Oct;137(4):1478-1488

Review Article Liver, Pancreas, and Biliary tract

AGA5-1 本文.qxd 10.4.21 2:11 PM ページ 46


Background & Aims: The Hepatitis C Antiviral Long-term

Treatment Against Cirrhosis (HALT-C) trial demonstrated

that low-dose peginterferon maintenance therapy was

ineffective in preventing clinical outcomes in patients with

chronic hepatitis C, advanced fibrosis, and failure to

achieve a sustained virologic response during lead-in

phase treatment with standard dose peginterferon/

ribavirin. This analysis was performed to determine

whether suppressing HCV RNA during the trial was

associated with a reduction in clinical outcomes.

METHODS: Seven hundred sixty-four patients treated

during the lead-in phase of HALT-C trial were randomized

to either peginterferon alfa-2a (90μg/week) maintenance

therapy or no treatment (control) for 3.5 years. Clinical

outcomes included an increase in Child-Turcotte-Pugh

score, ascites, spontaneous bacterial peritonitis, hepatic

encephalopathy, variceal hemorrhage, hepatocellular

carcinoma, and mortality. RESULTS: During the lead-in,>–4-log10 decline in serum HCV RNA occurred in 178

patients; 82% of whom lost detectable HCV RNA and

later broke through or relapsed. These patients had

significantly (P = .003) fewer clinical outcomes whether

randomized to maintenance therapy or control. Following

randomization, serum HCV RNA increased significantly in all

90 control patients and in 58 of 88 receiving maintenance

therapy. Only 30 patients had persistent suppression of

HCV RNA by >–4 log10 during maintenance therapy. No

significant reduction in clinical outcomes was observed in

these patients. CONCLUSIONS: Viral suppression by >–4

log10 with full-dose peginterferon/ribavirin is associated

with a significant reduction in clinical outcomes.

Continuing low-dose peginterferon maintenance therapy,

even in patients with persistent viral suppression, does

not lead to a further decline in clinical outcomes.

研究の背景

準的なペグインターフェロン（PEG-IFN）とリバビリン（RBV）

併用療法により、セロタイプ1型高ウイルス量のC型慢性

肝炎においては約50%のSVR（sustained virologic response：

ウイルス学的著効）が得られるが、線維化が進行した慢性肝炎

や代償性肝硬変では併用療法に対する反応性は弱いことが

言われている。このような進行した肝疾患では非代償期への

移行や肝発癌のリスクが高いゆえに、新たな治療戦略が望まれ

ている。

一方、SVRが得られた場合、肝組織像が改善して肝臓関連死

が減少すること1、またNR（non-response）であっても肝発癌や

肝臓関連死が抑制されること2が報告されている。加えて、IFN

治療中にHCV RNA量が低下すると肝組織像の改善がもたら

され、治療を継続するとその効果が持続することも明らかで

ある3。

このような結果から、維持療法としての長期間のIFN治療

の効果が期待されている。かかる状況において、HALT-C

（ Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against

Cirrhosis）トライアルでは、PEG-IFN＋RBV併用療法の無効例に

対して低用量のPEG-IFNα-2aを3.5年間持続投与し、非代償期

への移行や肝発癌を抑制しうるかを検証するために、無治療群

を対照としたランダム化比較試験が行われた。しかしながら結果

として、維持療法は全体的な有用性を示さなかった4。

標

PEG-IFNα-2a維持療法によるHCV RNA抑制効果がHALT-Cトライアルにおける臨床経過に及ぼす影響についての検討

佐々木裕熊本大学大学院生命科学研究部消化器内科学教授

Effect of HCV RNA Suppression During Peginterferon Alfa-2a Maintenance Therapyon Clinical Outcomes in the HALT-C Trial

MITCHELL L. SHIFFMAN,＊ CHIHIRO MORISHIMA,‡ JULES L. DIENSTAG,§ KAREN L. LINDSAY,‖ JOHN C. HOEFS,¶

WILLIAM M. LEE,＃ ELIZABETH C. WRIGHT,＊＊ DEEPA NAISHADHAM,‡‡ GREGORY T. EVERSON,§§ ANNA S. LOK,‖‖

ADRIAN M. DI BISCEGLIE,¶¶ HERBERT L. BONKOVSKY,＃＃,＊＊＊,‡‡‡ MARC G. GHANY,§§§ and the HALT-C Trial Group＊Hepatology Section, Virginia Commonwealth University Medical Center, Richmond, Virginia; ‡Virology Division, Department of Laboratory Medicine,University of Washington, Seattle, Washington; §Gastrointestinal Unit (Medical Services), Massachusetts General Hospital and the Department ofMedicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; ‖Division of Gastrointestinal and Liver Diseases, Keck School of Medicine, University ofSouthern California, Los Angeles, California; ¶Division of Gastroenterology, University of California-Irvine, Irvine, California;＃Division of Digestiveand Liver Diseases, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas; ＊＊Office of the director, National Institute of Diabetes andDigestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Bethesda, Maryland; ‡‡New England ResearchInstitutes, Watertown, Massachusetts; §§Section of Hepatology, Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine,University of Colorado Denver, Anschutz Medical Campus, Aurora, Colorado; ‖‖Division of Gastroenterology, University of Michigan Medical Center,Ann Arbor, Michigan; ¶¶Division of Gastroenterology and Hepatology, St. Louis University School of Medicine, St. Louis, Missouri; ＃＃Department ofMedicine, ＊＊＊Department of Molecular and Structural Biology, and ‡‡‡The Liver-Biliary-Pancreatic Center, University of Connecticut Health Center,Farmington, Connecticut; and §§§Liver Diseases Branch, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health,Department of Health and Human Services, Bethesda, Maryland

Gastroenterology 2009 Dec;137(6):1986-1994


HALT-Cトライアル、維持療法、ペグインターフェロン、C型肝炎

キーワード

AGA5-1 本文.qxd 10.4.21 2:11 PM ページ 51

56

Background & Aims: Autoimmune pancreatitis (AIP) is a

multisystem disorder that often has extrapancreatic

manifestations such as immunoglobulin G4-associated

cholangitis (IAC). Patients respond rapidly to steroids but can

relapse after therapy. We assessed the clinical

management of relapse in a group of patients with

AIP/IAC. METHODS: We performed a prospective study of

patients diagnosed with AIP from 2004-2007 who received

steroids. Treatment outcome was defined clinically,

radiologically, and biochemically as response to steroids,

remission after steroids, failure to wean steroids, and

relapse. Steroids ± azathioprine (AZA) were used to treat

patients who failed, relapsed, or could not be weaned

from steroids. RESULTS: Twenty-eight patients with AIP

were studied; 23 (82%) had IAC. All patients responded

within 6 weeks to prednisolone therapy. Twenty-three

patients achieved remission after a median of 5 months of

treatment (range, 1.5-17 months), whereas 5 patients

(18%) could not be weaned because of a disease flare. Of

the patients who achieved remission, 8 of 23 (35%)

subsequently relapsed. Overall, 13 of 23 patients (57%)

with AIP/IAC relapsed, compared with 0 of the 5 with

isolated AIP (P = .04, Fisher exact test). Steroids were

increased/restarted in all patients who relapsed; 10 also

received AZA. Remission was achieved and maintained in

7 patients; they remain on AZA monotherapy at a median

of 14 months (range, 1-27 months). CONCLUSIONS:

Relapse or failure to wean steroids occurred in 46%

of patients with AIP. Patients with IAC are at particularly

high risk of relapse. AZA appears to be effective in

patients with post-treatment relapse or who cannot be

weaned from steroids.

研究の背景

己免疫性膵炎（autoimmune hepatitis：AIP）は、近年、

主としてわが国の研究者により世界に発信された新しい

疾患概念である。文献的には1961年Sarlesの「Chronic

inflammatory sclerosis of the pancreas - an autonomous

pancreatic disease?」が最初の報告例である1。1995年、びまん

性膵腫大とともに膵管狭細像を呈する膵管狭細型膵炎が

Yoshidaらにより「自己免疫性膵炎」2として新しい疾患概念と

して提唱された。高IgG4血症3とともに病理組織学的には線維化

とともにIgG4陽性形質細胞やリンパ球の著しい浸潤を認め

lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis（LPSP）4といわれる

典型的な病変であることについて、ほぼ国際的にもコンセンサス

が得られている。一方、欧米を中心にAIPとして報告されている

白血球病変のidiopathic duct-centric chronic pancreatitis

（IDCP）5やAIP with granulocyte epithelial lesion（GEL）6とは

異なる病態と考えられている。さらに、硬化性胆管炎、硬化性

唾液腺炎、後腹膜線維症など膵外病変をしばしば合併すること

より、全身疾患の可能性が指摘されている。硬化性胆管炎

（IgG4-associated cholangitis：IAC）や硬化性唾液腺炎で

は高IgG4血症やIgG4陽性形質細胞浸潤に対してステロイドが

奏功することより、原発性硬化性胆管炎（primary sclerosing

cholangitis：PSC）やsjögren症候群とは異なる範疇の疾患と

考えられるようになり7、「IgG4関連疾患」（IgG4-related disease）

として注目されている。

本症を臨床的に診断するにあたり、膵癌や胆管癌の鑑別は

非常に重要である。治療ではステロイドが奏功するが、しばしば

再燃するため、ステロイド維持療法や再燃時のステロイドや他の

治療法の選択など確立されていない点が多い。わが国では自己

免疫性膵炎診療ガイドラインが提唱された8,9が、ステロイド以外

の治療法はほとんど試みられていない。本論文は、ステロイド

以外に免疫調節剤を使用されている英国から、AIP／IACの

再燃様式と再治療法の提言をしたものである。

自

自己免疫性膵炎、IgG4、IgG4-related disease（IgG4関連疾患）、

IgG4-related cholangitis（IgG関連胆管炎）

キーワード

自己免疫性膵炎、IgG4関連硬化性胆管炎における治療後再燃様式と治療

岡崎和一関西医科大学内科学第三講座（消化器肝臓内科）主任教授

Presentation and Management of Post-treatment Relapse in AutoimmunePancreatitis/Immunoglobulin G4-Associated Cholangitis

NEOMAL S. SANDANAYAKE,＊,‖ NICHOLAS I. CHURCH,＊ MICHAEL H. CHAPMAN,＊,‖ GAVIN J. JOHNSON,＊ DIPOK K.DHAR,‖ ZAHIR AMIN§ MAESHA G. DEHERAGODA,‡ MARCO NOVELLI,‡ ALISON WINSTANLEY,‡ MANUELRODRIGUEZ-JUSTO,‡ ADRIAN R. W. HATFIELD,＊ STEPHEN P. PEREIRA,＊,‖ and GEORGE J. M. WEBSTER＊,‖

Departments of ＊Gastroenterology, ‡Histopathology, and §Radiology, University College Hospital, London; and ‖Institute of Hepatology, UniversityCollege London, London, United Kingdom

Clin Gastroenterol Hepatol 2009 Oct;7(10):1089-1096


AGA5-1 本文.qxd 10.4.21 2:11 PM ページ 56

60

Background & Aims: International consensus guidelines,

aimed at predicting malignancy, are available for surgical

resection of mucinous cysts but not for other cystic

lesions of the pancreas. We sought to determine whether the

consensus guidelines can be applied to all cystic lesions of

the pancreas. METHODS: We identified all patients who

underwent surgical resection of pancreatic cysts from

2001-2007. Pathology analyses of surgical specimens

served as the reference standard. Surgical resection

criteria proposed by the Sendai Guidelines and 5

modifications of these criteria were tested to determine

their accuracy for diagnosis of malignant cysts. RESULTS:

Patients with cystic lesions of the pancreas (n = 154;

mean age, 59.8 years; 64% women) underwent resection and

met prespecified study criteria. Twenty-one patients had a

malignancy. The classification cyst size >–3 cm had an

accuracy of 56%, negative predictive value of 84%, and

identified only 57% of the malignant cysts. The

classification cyst size >–3 cm or cyst with main pancreatic

duct >–10 mm had an accuracy of 55%, negative predictive

value of 86%, and identified 66% of malignant cysts. The

modified criterion of cyst size >–3 cm or cyst with main

pancreatic duct >3 mm had an accuracy of 48%, negative

predictive value of 94%, and identified 91% (19/21) of the

malignancies. Cyst size (odds ratio, 1.05) and pancreatic

duct dilation >3 mm (odds ratio, 10.5) were strong and

independent predictors of malignancy. CONCLUSIONS:

When applied to all cystic lesions of the pancreas, the

international consensus criteria cause some malignant

cysts to be missed. Modified criteria could identify most

malignant cysts, although overall accuracy remains low.

研究の背景

像診断法の普及により嚢胞性膵疾患がよく見つかる。

多くは良性であるが、一部に悪性または悪性化するものが

あり、切除のためにこれを選別する必要がある。国際膵臓学会

は2006年に膵管内乳頭粘液性腫瘍（intraductal papillary

mucinous neoplasm：IPMN）と粘液性嚢胞腫瘍（mucinous

cystic neoplasm：MCN）に特化したガイドラインを刊行した1。

この通称、仙台ガイドラインの臨床応用には3つの問題がある。第一

に、術前にIPMNとMCNの鑑別が可能なことはまれで、MCNと

診断するには上皮下の卵巣様間質を証明するために嚢胞壁全層

の組織診断が必要である。また、IPMNは様々の形態を取る

ために他にも類似する嚢胞性疾患が多い。第二に、ガイドライン

に従って診断するには壁在結節および嚢胞内容液を十分に検索

する必要があり、超音波内視鏡（endoscopic ultrasonography：

EUS）とEUSガイド下の針生検（fine needle aspiration：FNA）と

いう侵襲的でまだ普及していない診断法を必要とする。第三に、

粘液性嚢胞のみならず他の膵嚢胞も癌の場合があるという事実

がある。よく普及している画像診断法の所見でどんな嚢胞性

膵腫瘍にも適用可能なガイドラインがあれば臨床的に極めて

有用と考えられるので、本論文では仙台ガイドラインがどの程度

全種類の嚢胞性膵腫瘍の悪性診断に有用かを検証した。

論文の概要

Beth Israel Deaconess Medical Centerで2001～2007年に

嚢胞性膵疾患で手術された患者のデータベースを基にCT所見

から嚢胞のサイズ（多発時は最大）、膵管径を抽出した。EUSは

全例に行われたわけではないので除外した。病変をWHO基準 2

で分類し、浸潤癌、非浸潤癌、リンパ節または遠隔転移を伴う

神経内分泌腫瘍および充実性偽乳頭腫瘍（solid pseudopapillary

tumor：SPT）を悪性とした。

仙台ガイドラインに基づき、良性をできるだけ切除せず悪性を

全て切除するための画像上の基準の同定を試みた。分枝型

IPMNではサイズ3cm未満の悪性はまれであることから仙台ガイド

ラインでは3cm以上を切除適応としたので、これを基準#1と

画

粘液嚢胞性膵腫瘍、膵管内乳頭粘液性腫瘍、

国際診療ガイドライン、切除適応、主膵管拡張

キーワード

粘液性膵腫瘍の外科的切除に関する国際コンセンサスガイドラインは全ての嚢胞性腫瘍には適用できない

田中雅夫九州大学大学院医学研究院臨床・腫瘍外科学教授

International Consensus Guidelines for Surgical Resection of Mucinous NeoplasmsCannot Be Applied to All Cystic Lesions of the Pancreas

MANDEEP S. SAWHNEY,＊ SIWAR AL-BASHIR,＊ MARCELO S. CURY,＊ ALPHONSO BROWN,＊ RAM CHUTTANI,＊

DOUGLAS K. PLESKOW,＊ MARK P. CALLERY,‡ and CHARLES M. VOLLMER‡＊Division of Gastroenterology and ‡Division of General Surgery, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston,Massachusetts

Clin Gastroenterolo Hepatol 2009 Oct;7(10):1089-1096


AGA5-1 本文.qxd 10.4.21 2:11 PM ページ 60

Documents

l. 5, No. 1 Review of Gastroenterology & Clinical Gastroenterology and Hepatology … · 2014-02-07 · Vo l. 5, No. 1 Review of Gastroenterology & Clinical Gastroenterology and Hepatology