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UE13 – Appareil cardiovasculaire

Professeur Philippe Lechat

28/02/20 de 13h30 à 15h30

Ronéotypeur : Julie Pratbernou

Ronéoficheur : Giulia Poutoux

Cours 12 : Pharmacologie

Les médicaments anti-hypertenseurs

HTA : hypertension artériellePA : pression artérielleRAA : rénine angiotensine aldostérone IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversionASI : Activité symptomatique intrinsèqueTDC : tube contourné distalDFG : débit de filtration glomérulaire

Le professeur a accepté de relire la ronéo. Il n’a pas eu le temps de finir le cours, la partie sur les dérivés nitrés sera traitée dans un prochain cours.

1/18Ronéo 6 – Ue13 : Cours 12

SommaireI. L’hypertension artérielle

1) Définition2) Causes3) Les conséquences4) Les objectifs du traitement de l’HTA5) Facteurs de régulation de la PA6) Impacts et mécanismes d’actions pharmacologiques des antihypertenseurs

II. Mécanismes d’action des substances hypertensives 1) Les diurétiques agissant sur le tube contourné proximal et les diurétiques de l’anse de Henlé

a. Diurétiques agissant sur le tube contourné proximalb. Diurétiques de l’anse de Henlé

2) Les diurétiques agissant sur le tube contourné distal : diurétiques thiazidiques a. Mécanismes d’actionb. Pharmacocinétiquec. Pharmacodynamiqued. Effets indésirables et précautions d’emploi

3) Les diurétiques distauxa. Actionb. Effets indésirables des diurétiques distauxc. Utilisation des diurétiques dans l’HTA

4) Les beta-bloquants adrénergiquesa. Descriptionb. Propriétés pharmacodynamiques c. Effets thérapeutiquesd. Autres effetse. Propriétés pharmacocinétiques

5) Les antagonistes calciques a. Action contre l’HTAb. Effets bénéfiques et effets indésirablesc. Les trois classes d’antagonistes calciques

6) Les médicaments anti-HTA interagissant avec le système rénine angiotensine aldostéronea. Actionsb. Pharmacodynamiec. Effets bénéfiquesd. Effets indésirablese. Associationsf. Précautions d’emploi et populations à risqueg. Exemplesh. Antagonistes du récepteur de l’AT1

7) Substances interagissant avec les récepteurs alpha-adrénergiquesa. Alpha-stimulantsb. Alpha-bloquants adrénergiques

I. L’hypertension artérielle


1) Définition

Le cœur pompe le sang dans le circuit artériel, entraînant une pression artérielle. La PA est pulsée et peut être systolique ou diastolique. La PA normale au repos doit être inférieure à 140mmHg pour la systolique et inférieure à 90mmHg pour la diastolique (et inférieure à 130/85 mmHg en auto mesure).

Elle doit être :- Mesurée au repos- En position assise ou couchée- Mesurée par méthode auscultatoire ou oscillométrique- A l’aide d’un brassard au bras (pression de l’artère humérale)

Il existe une grande variabilité intra-individuelle au cours du temps, en fonction du niveau d’activité physique et en fonction du niveau d’activité du système nerveux autonome sympathique et parasympathique qui régulent l’activité cardiaque et la vasomotricité artérielle. La PA augmente lors des efforts physiques et lors des stress.

2) Causes

L’hypertension artérielle correspond à l’augmentation de la PA. Le plus souvent, l’HTA est primaire, c'est-à-dire que sa cause est inconnue. Elle correspond à l’augmentation des résistances artérielles (artériolaires). Le traitement permet le traitement de l’HTA elle-même. (Plus de 10% de la population française est atteinte d’HTA primaire.)

Dans l’HTA secondaire, la cause est retrouvée. Elle peut être due à la coarctation aortique, la maladie rénale, l’hypercorticisme (notamment en pédiatrie), etc. Le traitement de l’HTA secondaire permet le traitement de la cause.

3) Les conséquences

L’HTA entraîne une usure artérielle, induisant un processus d’athérosclérose au niveau des artères de gros calibre (coronaires, carotides, aorte, artères rénales) et à la suite de ça des thromboses plaquettaires, des migrations emboliques et des occlusions artérielles.

Les conséquences de l’HTA sont les accidents ischémiques cardiaques, les accidents ischémiques cérébraux, l’insuffisance rénale, l’insuffisance cardiaque ainsi que les hémorragies cérébrales ; augmentant ainsi la morbi-mortalité cardiovasculaire.

L’HTA est asymptomatique. En effet, 50% des personnes présentant une HTA n’ont pas connaissance de celle-ci. Par ailleurs, l’observance pose souvent problème dans le traitement de cette maladie, la bonne tolérance du traitement est donc primordiale.

4) Les objectifs du traitement de l’HTA

Le traitement de l’HTA permet de :- Normaliser les chiffres de PA - Réduire le risque de complications cardiovasculaires à long terme - Traiter les facteurs de risque cardiovasculaires associés (tabac, diabète, dyslipidémie) - Traiter la cause si HTA secondaire


5) Facteurs de régulation de la PA

La PA dépend des paramètres suivants :- Débit cardiaque - Résistances artériolaires périphériques - Compliance des gros troncs artériels (rigidité artérielle) - Viscosité sanguine

Les facteurs influençant le débit cardiaque sont :- La fréquence cardiaque : le plus simple à réduire, dépendant des systèmes sympathiques et

parasympathiques- Le volume d’éjection ventriculaire : système rénine angiotensine aldostérone volémie volume

d’éjection ventriculaire

La vasomotricité artérielle est influencée par le niveau du tonus sympathique, la réactivité vasculaire et le niveau d’activité du système rénine angiotensine aldostérone.

6) Impacts et mécanismes d’actions pharmacologiques des antihypertenseurs

Les beta-bloquants adrénergiques permettent la réduction du débit cardiaque.Les diurétiques réduisent la volémie.Certains médicaments permettent de réduire les résistances artérielles. Tout d’abord les anti-hypertenseurs centraux qui réduisent le tonus sympathique par action centrale. Les autres sont des vasodilatateurs « périphériques »: alpha-bloquants adrénergiques, antagonistes des récepteurs de l ’angiotensine II, inhibiteurs de la synthèse d’angiotensine II = IEC, inhibiteurs de la rénine et inhibiteurs des canaux calciques.

L’objectif du traitement est d’atteindre une PA inférieure à 140/90mmHg. Il existe cinq grandes classes d’antihypertenseurs (ils font baisser la PA de 5 à 15mmHg). On commence avec une monothérapie, puis en fonction des résultats on l’associe à d’autres anti-hypertenseurs. Aujourd’hui on a tendance à ne pas commencer par les béta-bloquants car leur efficacité sur la prévention des complications cérébrales est un peu inférieure au 4 autres.


On observe une corrélation linéaire entre la baisse de la pression artérielle et la diminution de la mortalité cardiovasculaire. Le but du traitement est donc de descendre en dessous des valeurs normales.

II. Mécanismes d’action des substances hypertensives

Le sang est filtré au niveau du glomérule, le filtrat est concentré dans l’anse de Henlé. Ce sont l’eau et le sodium qui sont principalement filtrés. Cela impacte la volémie plasmatique. Cependant, une grande partie du sodium filtré est réabsorbé au niveau des différents segments. Il existe donc des diurétiques agissant sur chaque segment et modifiant la réabsorption sodée.

Certains diurétiques sont trop puissants : ceux agissant sur le tube contourné proximal et anse de Henlé, ainsi leur utilisation est limitée pour traiter l’HTA. Le furosémide en est un exemple, mais il a toutefois une action positive lors d’une insuffisance cardiaque, ou qui est utilisé pour traiter l’HTA chez les insuffisants rénaux car les diurétiques thiazidiques ne sont plus actifs chez les personnes atteintes de cette pathologie.

1) Les diurétiques agissant sur le tube contourné proximal et les diurétiques de l’anse de Henlé a. Diurétiques agissant sur le tube contourné proximal

L’acetazolamide est un inhibiteur de l’anhydrase carbonique qui réabsorbe le sodium au niveau du tube contourné proximal en échange de bicarbonate. Il est utilisé en cas d’alcalose métabolique car il permet une forte élimination rénale des bicarbonates. Ce qui est intéressant dans l’utilisation de ce médicament est qu’il a la même propriété au niveau de la production de l’humeur aqueuse : si on inhibe l’anhydrase carbonique au niveau de l’œil, on réduit la production d’humeur aqueuse et donc la pression oculaire. C’est un anti-glaucomateux.

Le mannitol permet une diurèse osmotique, utilisé dans l’insuffisance rénale aigue. Il agit sur la réduction de l’œdème cérébral (hypertension intracrânienne).


Schéma de la mise en place d’un traitement contre l’HTA.

Lieux d’action des diurétiques au niveau rénal

b. Diurétiques de l’anse de Henlé

Ils agissent à plusieurs niveaux : Efficacité forte +++ sur la natriurèse (20 à 30 % du sodium filtré = éliminé) Augmentation de la kaliurèse et risque d’hypokaliémie (alcalose hypokaliémique hypochlorémique) Augmentation de la calciurie (traitement des hypercalcémies), augmentation de l’uricémie (inhibition de la

sécrétion tubulaire d’acide urique), de la glycémie Utilisation dans l’insuffisance cardiaque aigue, chronique, les syndromes de rétention hydro-sodée, l’HTA

chez l’insuffisant rénal sévère (inefficacité des thiazidiques) Administration par voie orale ou intraveineuse

2) Les diurétiques agissant sur le tube contourné distal : diurétiques thiazidiques a. Mécanismes d’action

Les diurétiques thiazidiques inhibent la réabsorption sodée au niveau tube contourné distal, blocage du co-transport Na+ /Cl-, cela augmente la natriurèse qui induit à une réduction de la volémie et donc une baisse de PA (action initiale). (5-10% du sodium filtré ne sera pas réabsorbé, ce qui rend le médicament beaucoup plus tolérable), stimulent de manière réflexe le système nerveux autonome et surtout le système rénine angiotensine-aldostérone. Ils ont également une action relaxante à plus long terme sur la vasomotricité artérielle (réduction des résistances artérielles).Le professeur nous a aussi dit de retenir un ordre de grandeur : les anti-hypertenseurs font baisser de 5 à 10 mmHg la PA systolique (mais ça reste dose dépendant).

Mais après un certain temps de traitement, on constatait que la volémie avait tendance à se rétablir alors que la PA restait basse. On pense donc que ces médicaments ont un effet relaxant à long terme sur la PA. Ils vont donc activer des systèmes comme le système RAA qui faire réaugmenter la PA. D’où l’intérêt à ce moment-là d’utiliser la bithérapie : diurétique + bloqueur de RAA.

Les thiazidiques peuvent être utilisés en monothérapie : - Hydrochlorothiazide : médicament de référence (Esidrex®) 25 mg (même s’ils sont rarement efficaces seuls).

Ils peuvent aussi être utilisés en association avec d’autres médicaments anti-hypertenseurs : - Hydrochlorothiazide (12,5 ou 25 mg) avec un autre médicament - Altizide et Spironolactone (Aldactazine®) - Methylchlorothiazide et triamtérène (Isobar®)


Les principaux diurétiques de l’anse sont le furosémide et le bumétanide. Ce sont des composés sulfamidés (groupement -SO2-NH2).

Au niveau de l’anse, on observe un échange très important entre 2 chlore, 1 sodium et 1 potassium qui sera bloqué par les diurétiques. Le Furosémide est trop brutal pour qu’on puisse l’utilisé pour l’HTA. Mais en revanche, les diurétiques de l’anse peuvent être utilisés en cas d’insuffisance rénale sévère.

Il existe également des diurétiques thiazidiques apparentés (structure chimique différente mais même mécanisme d’action) : - Indapamide (Fludex®) 1,5 ou 2,5 mg - Ciclétanine (Tenstaten®) 50 mg

b. Pharmacocinétique

Les diurétiques thiazidiques sont résorbés per os. Cela nécessite une sécrétion tubulaire (ils doivent pouvoir pénétrer dans le tube) pour l’accès au site d’action. Si le rein ne fonctionne pas alors perte de l’efficacité comme dans le cas de l’insuffisance rénale sévère.

c. Pharmacodynamique

Les diurétiques thiazidiques inhibent le co-transport Na-Chlore au niveau du tube contourné distal (natriurèse). Ils stimulent la réabsorption du calcium et les échanges Na – K au niveau du tube collecteur (hypokaliémie car fuite urinaire de potassium). L’hypokaliémie est dangereuse car il y un risque de trouble du rythme cardiaque. Ils réduisent également l’élimination de l’acide urique (par réduction de la sécrétion et l’augmentation de la réabsorption tubulaire d’acide urique, engendrant un risque d’hyperuricémie). Par d’autres mécanismes, ils vont aussi réduire la sécrétion d’insuline : tendance à l’hypoglycémie.

d. Effets indésirables et précautions d’emploi

Ils peuvent avoir des effets indésirables tels que l’hypovolémie, l’hyponatrémie, l’hypokaliémie, l’hyperglycémie, l’hyperuricémie, l’hypercalcémie (elle est exceptionnelle). Ils peuvent aussi entraîner des troubles hématologiques (thrombopénie, leucopénie) et des réactions allergiques mais ils sont très rares.

Ils nécessitent des précautions d’emploi. Ils sont en effet contre-indiqués chez la femme enceinte pour éviter tout risque d’hypovolémie. Ils sont déconseillés chez les personnes âgées à cause du risque de déshydratation et du risque d’hypotension orthostatique.

Enfin, ils sont inefficaces en cas d’insuffisance rénale (débit de Filtration Glomérulaire = DFG < 30 mL/min) car il n’y a pas de sécrétion tubulaire qui empêche l’absorption du médicament qui ne peut alors atteindre sa cible.

3) Les diurétiques distaux a. Action


Mécanisme d’action des diurétiques distaux :

-Blocage direct d’un canal sodique (ENaC)

-Blocage du récepteur à l’aldostérone. Ce récepteur à l’aldostérone doit normalement stimuler le canal sodique et ainsi favoriser la réabsorption sodique. Il permet la polarisation de la cellule, mais en cas de présence de diurétiques distaux, cette polarisation est perdue => le K+ n’ai plus extrait du sang => risque d’hypokaliémie

Explication : (non détaillée à l’oral mais présente dans les diapos)-Les diurétiques distaux agissent sur la portion terminale du tube contourné distal et le tube collecteur en agissant sur le transporteur luminal (éléctrogénique) du sodium sensible à l’amiloride (ENaC). -Les anti-aldostérone sont des antagonistes du récepteur de l’aldostérone (hormone minéralocorticoïde) qui par un mécanisme transcriptionnel (fixation et blocage du récepteur des minéralocorticoïdes) vont baisser l’expression de ENaC. Les diurétiques apparentés aux anti aldostérone agissent directement en inhibant ENaC.L’inhibition de la réabsorption de Na+ via ENaC entraine des effets indirects comme l’hyperkaliémie et l’acidose : dans le tube collecteur, la sécrétion luminale de K+ et de H+ dépend d’une différence de potentiel transmembranaire (ddp) générée par l’entrée de Na+ via ENaC. Lorsque l’on bloque la réabsorption de Na+ via ENaC, on diminue de ce fait indirectement la sécrétion urinaire de potassium et de protons.

Les diurétiques distaux principaux sont :- Les Anti-aldostérone : spironolactone 25, 50, 75 mg (aldactone®), canrénoate de potassium (soludactone®)

et eplérénone (Inspra®) nécessité de fixation sur un récepteur intracellulaire

- Amiloride 5 mg (Modamide®) et triamtérène (uniquement en association avec l’hydrochlorothiazide ou le

methylchlothiazide) action indépendante des récepteurs de l’aldostérone

Ils sont utilisés le plus souvent en association avec les diurétiques thiazidiques dans le traitement de l’HTA, (notamment dans le cas d’une HTA résistante en ajout à une trithérapie incluant un thiazidique). Les anti-aldostérone sont utilisés dans les situations de rétention sodée avec hyperaldostéronisme secondaire (insuffisance cardiaque, ascite cirrhotique).

b. Effets indésirables des diurétiques distaux

Leurs effets indésirables sont :- Risque d’acidose métabolique hyperkaliémique surtout en cas d ’insuffisance rénale (clairance de la

créatinine < 30 ml / min)- Troubles endocriniens avec les anti-aldostérone : gynécomastie, impuissance

c. Utilisation des diurétiques dans l’HTA

-En pratique, on démarre rarement un traitement anti HTA par un diurétique en monothérapie. On associe plutôt l’hydrochlorothiazide (HTCZ 12.5mg puis 25 mg) aux autres anti-hypertenseurs en cas d’insuffisance d’efficacité d’une monothérapie par IEC, sartan ou antagoniste calcique.-Plus rarement, c’est l’indapamide qui est associé aux autres anti-hypertenseurs.-On utilise rarement pour traiter une HTA une association de diurétiques sauf dans le cas d’une HTA résistante (ajout d’un anti-aldostérone à une trithérapie incluant un thiazidique)-Le furosémide n’est utilisé dans l’HTA qu’en cas d’insuffisance rénale sévère.-Les effets indésirables des diurétiques apparaissent surtout avec les fortes doses. En augmentant la dose d’hydrochlorothiazide de 12,5 à 25 mg, on a peu d’effets bénéfiques en plus alors que les effets indésirables augmentent beaucoup entrainant des problèmes de tolérances du traitement.

4) Les beta-bloquants adrénergiques a. Description

Les beta-bloquants adrénergiques sont des antagonistes compétitifs des récepteurs beta-adrénergiques. Ils inhibent la stimulation beta-adrenergique cardiaque, physiologiquement induite par la stimulation du système sympathique, ce


qui correspond à la libération de noradrénaline par les terminaisons sympathiques et d’adrénaline par la médullo-surrénale.

C’est une classe majeure d’antagonistes compétitifs :- non sélectifs des récepteurs beta 1 et 2 - sélectifs des récepteurs beta 1

L’effet anti hypertenseur ne dépend QUE du blocage des récepteurs beta 1 (le blocage des récepteurs beta 2 ne fait pas baisser la PA).

Récepteur Beta 1 Neurotransmetteur : Noradrénaline et Adrénaline en proportions égalesLocalisation : cœur (effort physique stimulation+++) Effets : ● chronotrope positif (fréquence cardiaque)● inotrope positif (force des contractions)● dromotrope positif (vitesse de conduction, conduction auriculo-ventriculaire)● batmotrope positif (excitabilité)● lusitrope positif (relaxation cardiaque)● stimulation de la sécrétion de rénine par l’appareil juxta-glomérulaire rénal (régulation de la pression)Tous ces effets on pour but de s’adapter à l’effort.

Récepteur Beta 2Neurotransmetteur : Ad > NadLocalisation : Vaisseaux, bronchesEffets : ● Relaxation du muscle vasculaire lisse (vaisseaux, bronches)● Stimulation cardiaque : chronotrope positif● Glycogénolyse hépatique et musculaire● Néo-glucogénèse hépatique● Stimulation de la sécrétion d’insuline● Hypokaliémie● Tremblement des extrémités (mains)

Récepteur Beta 3 (le professeur n’a pas insisté sur les béta 3)Localisation : tissus adipeux, vaisseaux (?), cœur ( ?), vessie, peau, muscle, tractus gastro-intestinal, tractus urinaireEffets :

couplé à l’adénylcyclase couplé à la synthèse de NO au niveau de l’endothélium stimule la lipolyse au niveau du tissu adipeux

Les antagonistes beta-adrénergiques possèdent une structure commune : R1 - CHOH - CH2 - NH - R2 (avec R1 = 1 ou plusieurs cycles et R2 = isopropyle, tertiobutyle). Ils possèdent le même site de fixation (commun aux agonistes et antagonistes) mais pas la même partie induisant l’effet biologique.

Exemple de béta-bloquants : - non sélectifs et sans ASI : Propranolol, timolol, nadolol - non séléctifs avec ASI : oxprenolol, pindolol - beta 1 sélectif et sans ASI : Atenolol, Bisoprolol (utilisé actuellement), metoprolol - beta 1 sélectif et avec ASI : Acebutolol, Celiprolol


ASI= Activité Symptomatique Intrinsèque

Quand on bloque beta 1 et beta 2 (non sélectif), c’est le blocage beta 1 qui prédomine. L’effet antihypertenseur des beta-bloquants dépend uniquement de l’action sur les récepteurs béta 1. Cependant il peut y avoir la présence d’effets indésirables liés au blocage des récepteurs beta 2 diminuant l’effet vasodilatateur sur les vaisseaux et bronches. On préfère les béta 1 sélectif sans ASI.

b. Propriétés pharmacodynamiques (les 3 graphiques seront revus plus en détail dans un prochain cours)

Les agonistes beta-adrénergiques sont des antagonistes compétitifs et réversibles (car on peut obtenir Emax). En leur présence on observe :

Un déplacement vers la droite de la courbe concentration Une puissance variable en fonction des substances Une sélectivité intéressante si rapport de Ki = 1/ 100 au moins (concentrations occupant 50% des récepteurs)

Les antagonistes beta-adrénergiques ont des effets cardiovasculaires, et plus particulièrement des effets chronotrope et inotrope négatifs. Ils baissent en effet le débit cardiaque, entraînant une baisse de la PA et une baisse de la consommation myocardique en oxygène.

Ils réduisent la fréquence cardiaque :- Au repos : réduction de 5 à 20 battements / min


Le but étant de modifier la molécule afin qu’elle puisse venir se fixer mais sans induire à un effet biologique. Mais certains beta-bloquants vont garder une petite activité intrinsèque malgré tout (d’où l’utilisation du terme ASI).

Le graphique nous montre qu’il faut une concentration supérieure en agoniste pour obtenir les mêmes effets en cas d’augmentation en antagoniste.

- A l ’effort : diminution de 20 à 40 battements / minCela permet l’adaptation des doses :- FC normale au repos = 65 à 85 / min- FC abaissée par beta-bloquant = 50 à 60 / min Grâce à la mesure de la FC, on peut :adapter le traitement et vérifier la prise du traitement par le patient.

c. Effets thérapeutiques

Les antagonistes adrénergiques agissent à plusieurs niveaux :- Action anti-hypertensive (beta 1)- Action anti-ischémique cardiaque- Action anti-arythmique (baisse de l’effet bathmotrope)- Action bénéfique dans l ’insuffisance cardiaque (par la réduction de la stimulation sympathique chronique)- Diminution du débit cardiaque (effets inotrope et chronotrope négatifs)- Réduction de la sécrétion de rénine, entraînant par conséquent la réduction de l’angiotensine II et de

l’aldostérone

L’augmentation à doses croissantes des beta-bloquants a une action bénéfique sur l’insuffisance cardiaque car ils réduisent l’effet délétère de la stimulation sympathique.

d. Autres effets

- Effets sur l ’arbre respiratoire : broncho-constriction (Asthme = contre-indication /!\ )- Effets oculaires : diminution de la pression intraoculaire en cas de glaucome- Effets métaboliques et endocriniens :

Retard à la correction d ’une hypoglycémie Augmentation des triglycérides et diminution des HDL avec les non sélectifs par inhibition de l’action

de la lipoprotéine lipase plasmatique

e. Propriétés pharmacocinétiques

Les antagonistes beta-adrénergiques ont une bonne résorption par voie orale. -Les beta-bloquants lipophiles métabolisés (CYP2D6) ont une demi-vie courte (propranolol, metoprolol). Il existe des différences interindividuelles dans le métabolisme et donc l’élimination du médicament (pouvant provoquer des sous-dosages ou à l’inverse des surdosages). -Les beta-bloquants hydrophiles, eux, sont peu métabolisés et à demi-vie longue (atenolol, bisoprolol, nadolol)

5) Les antagonistes calciques


Ici, sur le schéma on voit l’efficacité des beta-bloquants avec une baisse de la PA d’environ 10 mmHg. On remarque qu’il n’y a pas de différence d’efficacité entre ces médicaments, c’est la propriété commune de blocage des récepteurs B1 adrénergiques qui est responsable de l’effet anti-hypertenseur.

a. Action contre l’HTA

Les antagonistes calciques agissent sur les canaux calciques voltage-dépendants (s’ouvrent quand la membrane de la cellule se dépolarise) au niveau du cœur et des vaisseaux (artères) et sur les canaux calciques récepteurs dépendants au niveau des vaisseaux. Le calcium est indispensable à la contraction des vaisseaux donc si on bloque ces canaux, il n’y a plus d’entrée du Ca2+ dans la cellule donc elle se relaxe. Les antagonistes calciques bloquent uniquement les canaux voltage-dépendants ce qui induit une diminution du calcium intracellulaire et donc une diminution de la contractilité. Ils possèdent des propriétés pharmacologiques fondamentales :

- Au niveau vasculaire : relaxation des muscles lisses artériolaires réduction des résistances artérielles

- Au niveau cardiaque : réduction de la contractilité ralentissement de l’automaticité sinusale réduction de la vitesse de conduction à travers le nœud auriculo-ventriculaire

Potentiel d’action et contraction dans les cellules cardiaques :

-Dépolarisation brutale par ouverture des canaux sodiques-Puis ouverture des canaux calciques phosphorylés qui permettent de créer un plateau de dépolarisation.-Enfin repolarisation grâce la sortie de potassium-La pompe Na-K restaure les concentrations en sodium et potassium.

Le réticulum endoplasmique libère le calcium permettant la contraction grâce à l’entrée de calcium à partir du canal.Le calcium va alors se fixer sur la Troponine C ce qui induit la contraction. Si on bloque les canaux calciques, il y a donc une réduction considérable de la quantité de calcium qui rentre à chaque cycle cardiaque et donc une baisse de la contraction. C’est l’effet inotrope négatif.


Au niveau du nœud sinusal (pacemaker), l’automatisme responsable du déclenchement du potentiel d’action régulier n’a pas de courant sodique rapide et dépend donc de deux courants : - Le courant If activé par la stimulation béta-adrénergique : accélère la fréquence cardiaque (inhibé par la stimulation muscarinique de l’acétylcholine (M2) - Les courants calciques : effet bradycardisant du blocage de ces canaux car cela ralentit la pente de dépolarisation. Au niveau de la conduction auriculo-ventriculaire, il n’y a pas non plus de courant sodique rapide (ce sont des cellules lentes) uniquement un courant calcico-sodique lent dont dépend la dépolarisation. En cas de blocage on a donc un ralentissement de la montée du potentiel et de sa vitesse de propagation. Les canaux calciques sont ainsi bloqués au niveau du nœud auriculo ventriculaire entraine un ralentissement de la conduction auriculo ventriculaire.Résumé : 3 effets majeurs : baisse force de contraction, baisse de la fréquence cardiaque et baisse de la vitesse de conduction

b. Effets bénéfiques et effets indésirables

Les antagonistes calciques sont indiqués pour traiter l’HTA et l’insuffisance coronaire.

Leurs effets bénéfiques sont :- action anti- hypertensive sans effets métaboliques (glucose, lipides)- action anti-ischémique avec les antagonistes calciques bradycardisants (insuffisance coronaire ++)- action "anti- spasme" coronarienne (par leur pouvoir de vasodilatation)


Le professeur a peu insisté sur cette diapo mais il faut savoir que le récepteur intracellulaire au calcium est la calmoduline.

En fonction des médicaments on va avoir soit plus d’action cardiaque soit plus d’action vasculaire. Ils ont donc une action cardiaque : bradycardie, ralentissement de la conduction auriculo ventriculaire effet bradycardisant et un effet anti-ischémique par le ralentissement du cœur (réduction conso oxygène). Ils ont également une action vasculaire : en réduisant les résistances vasculaires, ils réduisent la pression, entraînant la stimulation sympathique réflexe (à long terme système rénine-angiotensine) pour contrer la baisse de PA.

Mais ils présentent aussi des effets indésirables :- risque de décompensation cardiaque (car inotrope négatif donc déconseillé chez l’insuffisant cardiaque)- stimulation sympathique réflexe (dihydropyridines) tachycardie - rétention hydro-sodée (par le système rénine-angiotensine)- œdèmes des chevilles (par augmentation de la perméabilité capillaires) très fréquents

c. Les trois classes d’antagonistes calciques

- Dihydropyridines : affinité pour les canaux calciques vasculaires > celle pour les canaux cardiaques (relâchement des vaisseaux diminuant la PA mais induction d’une tachycardie reflexe par stimulation du système sympathique et rénine-angiotensine)

Nifédipine (Adalate®) Nicardipine (Loxen®) Nitrendipine (Nidrel®, Baypress®) Amlopidine (Amlor®)

- Phenyl alkylamines : affinité cardiaque > vasculaire (effet bradycardisant + anti-ischémique) Vérapamil 120 mg , 240 mg (Isoptine® + Verapamil ®)

- Benzo-thiazepines : affinités cardiaque et vasculaire identiques Diltiazem 200 et 300 mg LP (génériques)

Très utilisés contre l’HTA comme premier traitement puis peuvent être associés à des diurétiques, des béta-bloquants.

6) Les médicaments anti-HTA interagissant avec le système rénine angiotensine aldostérone a. Actions

Il existe deux grandes catégories de médicaments interférant avec le système rénine-angiotensine (qui sont les anti-hypertenseurs les plus utilisés actuellement) : - Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) - Les bloqueurs des récepteurs AT1 à l’angiotensine II. (Les bloqueurs de la rénine ont été retirés du marché car moins efficaces).

Angiotensine II : Elle a de nombreux rôles tels que : vasoconstriction artérielle, augmentation de la libération de noradrénaline et d’ADH, stimulation de la libération d’aldostérone, effet inotrope positif, stimulation de la croissance cellulaire et


Rénine : protéine plasmatique circulante, synthétisée au niveau de l ’appareil juxta-glomérulaire rénal. Enzyme limitante de la production d ’angiotensine II.

Si la PA diminue, on augmente sa production. Elle permet la transformation de l’angiotensinogène en angiotensine 1.

de la synthèse de collagène par les fibroblastes (intéressant dans le cas de l’hypertrophie des cellules musculaires lisses). L’angiotensine II stimule deux types de récepteurs : AT1 (impliqué dans l’HTA) et AT2.

La Bradykinine est un peptide vasodilatateur, qui est dégradée en peptide inactif par l’EC. Cela implique que si on bloque l’enzyme de conversion, on empêche également la dégradation de la bradykinine en peptide inactif ce qui induit les effets indésirables. La bradykinine induit une vasodilatation par libération de NO et de prostaglandines, mécanisme permettant l’adaptation à l’effort. Le NO synthétisé par les cellules endothéliales va passer dans la cellule musculaire lisse où l’on retrouve de la guanylate cyclase qui va permettre la production de GMPc. Le rôle du GMPc est de stimuler les pompes à calcium entrainant la sortie du Ca2+ en extracellulaire => relaxation.

L’enzyme de conversion est très abondante. Elle est circulante et aussi et surtout fixée au niveau de la membrane des cellules endothéliales (coté plasma). Elle présente un polymorphisme génétiques (DD, II, ID). Elle assure la transformation d ’angiotensine I en Angiotensine II et la dégradation de la bradykinine en peptide inactif. L’enzyme de conversion est un antagoniste compétitif avec l ’angiotensine I = > substances inhibitrices de l’enzyme de conversion

De plus, sur les terminaisons sympathiques, l’AT2 va aider à la libération de la noradrénaline au niveau des récepteurs alpha et béta. Or si on stimule les récepteurs béta, on augmente la FC. Ainsi en bloquant AT2, on bloque la tachycardie dite réflexe. Le récepteur à l’AT1 est un récepteur couplé à la phospholipase C (PLC) scinde les phospholipides membranaires en 2 seconds messagers : l’inosine triphosphate (IP3) et le diacylglycérol (DAG). L’IP3 induit la libération du calcium depuis le RE qui va se fixer sur la calmoduline et permettre une action vasoconstrictrice sur les cellules musculaires lisses. Le DAG stimule la protéine kinase C (PKC), stimulant la synthèse protéique (induisant hypertrophie, synthèse cellulaire et fibrose).

Au niveau rénal, l’angiotensine II est un vasoconstricteur qui agit en particulier sur l’artériole efférente au niveau du glomérule : quand il y a une baisse au niveau de l’artériole efférente on va synthétiser de la rénine => synthèse d’angiotensine II => vasoconstriction de l’artériole efférente => maintien de la pression de filtration au niveau du glomérule. Si on bloque le récepteur à l’angiotensine II ou sa synthèse par les traitements anti-HTA bloque la filtration glomérulaire => baisse de la fonction rénale. Par conséquent un des effets indésirables est l’insuffisance rénale. Il est donc important de surveiller la fonction rénale chez les patients traités par ces médicaments. Chez le diabétique, on peut avoir des fuites de protéines=protéinurie (car normalement elles ne passent pas), or si l’on diminue la filtration grâce aux IEC, on diminue cette fuite de protéine. C’est une protection rénale pour le diabétique.

b. Pharmacodynamie

- Inhibition des effets de l'angiotensine II (antagonisme compétitif de l ’angiotensine I ) Inhibition de la Vasoconstriction Réduction de la Libération de noradrénaline Réduction de la Sécrétion d'aldostérone par la cortico-surrénale

- Potentialisation des effets de la bradykinine Vasodilatation endothélium dépendante

Les conséquences de l’utilisation de l’utilisation des IEC sont :-diminution de la PA donc peu de tachycardie réflexe-inhibition des effets de stimulation de la croissance cellulaire par l’angiotensine => donc diminution de l’hypertrophie cardiaque et vasculaire et ralentissement de la progression des lésions d’athérosclérose. On parle de « Protection tissulaire ».

c. Effets bénéfiques 15/18

Ronéo 6 – Ue13 : Cours 12

- Diminution de la PA- Diminution de l’hypertrophie cardiaque et vasculaire- Diminution des conditions de charge cardiaque (diminution des volumes cardiaques) - Effets anti athéromateux - Amélioration de la compliance des gros vaisseaux- Protection rénale chez le diabétique avec altération du fonctionnement rénal

d. Effets indésirables

- Insuffisance rénale (surtout si sténose de l'artère rénale)- Hypotension (surtout si déplétion sodée préalable)- Toux (liée à l’inhibition de la dégradation de la bradykinine)- Angio-œdème : lié à l’inhibition de la dégradation de la bradykinine = traitement par un antagoniste des

récepteurs à la bradykinine (icatibant)

e. Associations

Les IEC sont indiqués dans l’HTA et l’insuffisance cardiaque ainsi que dans la prévention secondaire des complications coronaires.

Associations synergiques avec :- Diurétiques : thiazidiques et furosémide- Beta-bloquants : diminution de la sécrétion de rénine- Antagonistes calciques : effets additifs et vasodilatateurs

f. Précautions d’emploi et populations à risque

-Les IEC sont contre-indiqués chez la femme enceinte. -Il existe un risque d’angio-œdème chez les patients allergiques (ce risque est plus fréquent pour la population africaine). -Il faut être prudent lors d’associations avec les diurétiques distaux chez un patient avec une l’insuffisance rénale car risque d ’hyperkaliémie.

g. Exemples

DCI Nom commercial Captopril Lopril ® Enalapril Renitec ® Ramipril Triatec ® Lisinopril Zestril ® Perindopril Coversyl ® Quinapril Acuitel ®

Les IEC sont actuellement les médicaments avec lesquels on commence le plus fréquemment un traitement antihypertenseur.

Est-ce possible de les combiner ?


IEC + Thiazidiques (HCTZ)

Exemples : - Ecazide : Captopril ® 50 mg + HCTZ 25 mg- Corenitec : Enalapril ® 20 mg + HCTZ 12,5 mg

h. Antagonistes du récepteur de l’AT1 de l’angiotensine II (partie passée rapidement par le professeur par manque de temps)

Il existe notamment : Losartan (Cozar ®), valsartan (Tareg ®), candesartan, irbésartan, etc. Les antagonistes du récepteur de l’AT1 sont des antagonistes compétitifs avec antagonisme surmontable ou non. Le rôle des récepteurs AT2 reste encore mal connu. Leurs effets pharmacologiques sont identiques à ceux des IEC moins ceux en relation avec la bradykinine. Ils sont indiqués pour traiter l’HTA. Leurs effets indésirables sont l’hypotension artérielle, (moins de toux qu’avec les IEC), risque d’entéropathies graves avec l’olmésartan (retiré du remboursement).

Le double blocage du système rénine angiotensine (Makani et al) par rapport à la monothérapie IEC ou ARA2 dans l’HTA et l’insuffisance cardiaque augmente les complications suivantes :

- + 66% du risque d’hypotension- +55% du risque d’hyperkaliémie- +41% du risque d’insuffisance rénale- + 27% du risque d’arrêt de traitement

Aliskiren (Rasilez ®) est un inhibiteur de la rénine. Il a été développé en monothérapie puis en association avec HCTZ et/ou Amlodipine. Il agit à plusieurs niveaux :

- Blocage des effets de la rénine : inhibition de synthèse d’angiotensine I- Réduction de PA obtenue avec 150 mg / j- Amplitude de réduction de la PA comparable à celle obtenue avec un IEC ou avec un ARA2- Effet anti-hypertenseur additif en association avec l’un des autres anti HTA

Il y a cependant un risque d’hyperkaliémie en cas d’altération de la fonction rénale ou chez le patient diabétique ainsi qu’un risque d’aggravation de la fonction rénale en cas de conditions prédisposant à une insuffisance rénale. Il est contre-indiqué chez le patient diabétique insuffisant rénal en association avec IEC ou un ARA2, et non recommandé en association avec IEC ou ARA2 d’une manière générale. Son SMR étant insuffisant, il ne sera plus pris en charge par l’Assurance maladie.

7) Substances interagissant avec les récepteurs alpha-adrénergiques (partie passée très rapidement par le professeur par manque de temps)

a. Alpha-stimulants

Ce sont des anti-hypertenseurs centraux qui font baisser le tonus sympathique en stimulant les récepteurs alpha-adrénergiques centraux.

Exemples : Clonidine (Catapressan ®), Alpha-méthyl-dopa (Aldomet ®), Rilménidine (Hypérium ®)

Mécanisme de l'effet anti hypertenseur : diminution du tonus sympathique stimulation des récepteurs 2 centraux stimulation des récepteurs aux imidazolines réduction de la libération de noradrénaline par stimulation des récepteurs alpha2 pré-synaptiques des fibres

sympathiques périphériques


Effets indésirables : sédation, diminution des sécrétions (salivaires), troubles du sommeil, dépression (?), effet rebondIls restent peu utilisés malgré tout.

b. Alpha-bloquants adrénergiques

Les alpha-bloquants adrénergiques (AMM dans l’HTA) ont un effet alpha 1 bloquant, causant une diminution de la PA par réduction de la vasoconstriction alpha-adrénergique (mais mise en jeu des mécanismes compensateurs de contre régulation). Ils facilitent également l’évacuation vésicale. Ils peuvent être associés avec des diurétiques, l’IEC, et des beta-bloquants.

Exemples : Prazosine (Minipress ®, Alpress LP ®), Urapidil (Eupressyl ®)

Inconvénients :- Durée d'action courte (intérêt des produits LP)- Limitation des effets au long cours : rétention hydro-sodée- Risque d'hypotension orthostatique (début du traitement à faibles doses)


Documents

l2bichat2019-2020.weebly.com · Web view(par réduction de la sécrétion et l’augmentation de la réabsorption tubulaire d’acide urique, engendrant un risque d’hyperuricémie)