Luglio 2008 Volume 8 Numero 3 Trends in Medicine 177

Original article

La cardiopatia ischemica nel paziente in trattamen-to emodialitico: esperienza di un singolo centro

Coronary artery disease in dialysed patients: a single centre experience

SummaryCardiovascular disease (CVD) and coronary artery diseases (CADs) are the main cause of mortality (44-60%)and morbidity in dialysed (HDpts) and kidney-transplanted patients (KTpts). Our retrospective study aimed toevaluate the efficacy of percutaneous coronary intervention (PCI) and coronary artery bypass grafts (CABG) incandidate HDpts and KTpts. We also investigated risk factors for CAD and CVD mortality in our population. Weenrolled 256 haemodialysed patients (HDpt) who attended our centre from January 2001 to December 2005(174 Male, 88 Female; 67±15 years). Twenty-one subjects (19 M, 2 F; 64.2 years, 69±71 months of dialysis)underwent a CABG (13) and PTCA (8) owing to angina or myocardial infarction or due to having several riskfactors which required invasive evaluation (1 HDpt). Revascularization was achieved in 90% of patients whoreceived PCI; the mortality rate was 12% at 3 months and 37% at 5 years respectively. Revascularization wasachieved in 100% of patients who received CABG; the mortality rate was 23% at 3 months and 46% at 5 yearsrespectively. Seven (14%) of the 49 HDpts screened for KT received coronary angiography. Two patients suc-cessfully underwent a CABG and no deaths were observed in this group. Only high serum levels of homocyste-inaemia and parathormone related with CAD requiring invasive correction occurred in our population. Nine ofthe 21 treated patients died during the follow up. The dialysis time before revascularization procedures andthe time which passed between clinical symptoms or the suspicion of acute coronary syndrome and revascula-rization procedures were significantly associated to mortality rate.Our study shows that precise early cardiac assessment in HDpts is essential in order to reduce CAD and CVmortality, especially as far as life expectancy after kidney transplantation is concerned.

David P, Navino C, De Leo M. Coronary artery disease in dialysed patients: a single centre experience. TrendsMed 2008; 8(3):177-182.© 2008 Pharma Project Group srl

Paola David, Carlo Navino, Martino De LeoSCO Nefrologia - DialisiAzienda Ospedaliera Maggiore della CaritàNovara

Paola DavidSCO Nefrologia - DialisiAzienda Ospedaliera Maggiore della CaritàLargo Bellini28100 Novara

Key words:cardiovascular diseasedialysiscoronary artery bypass

Introduzione

Le malattie cardiovascolari (CV) ed in partico-lare la cardiopatia ischemica (CI) costituisco-no la più frequente causa di morte in Italia edin tutti i paesi occidentali1. Rappresentano laprincipale causa di morte anche nei pazientisottoposti a dialisi cronica rendendo conto del44-60% della mortalità complessiva2. In parti-colare l’infarto miocardio acuto (IMA) è lamaggiore singola causa di morte stimata in cir-ca il 22%. In questi pazienti la mortalità permalattia cardiovascolare è da 5 a 10 volte piùelevata rispetto alla popolazione generale3.Tutto questo è in parte spiegato anche dall’ele-vata prevalenza di un danno cardiaco già pri-ma dell’inizio della terapia sostitutiva; infattiun aumentato rischio cardiovascolare si haanche per lievi riduzioni della funzione renaleindipendentemente dalla presenza di altri fat-

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tori di rischio. E’ evidente quindi quanto siaimportante non solo una diagnosi precoce,considerando anche l’elevata prevalenza diischemia silente, ma anche il riconoscimento eil trattamento delle cause predisponenti la pa-tologia ischemica. In aggiunta ai fattori di ri-schio tradizionali quali età, sesso, familiarità,diabete, ipertensione, ipertrofia ventricolaresinistra, dislipidemia, fumo, nella popolazio-ne degli uremici in dialisi sono infatti presentifattori diversi che amplificano il rischio car-diovascolare quali anemia, iperparatiroidismo,iperomocisteinemia, solfati, infiammazionecronica, ipoalbuminemia, sleep-apnea, metilar-ginina asimmetrica (ADMA), catecolamine,isoprene4,5.Anche nel trapianto renale la mortalità perpatologie cardiovascolari è molto più elevatarispetto alla popolazione generale, soprattut-to nelle fasce d’età più giovani. In particolarel’IMA costituisce la principale causa di morta-lità cardiovascolare rendendo conto fino al 50%dei decessi6. Secondo Kasinske7 circa il 13% deipazienti che arrivano al trapianto sono porta-tori di patologia cardiovascolare; la durata deltempo di permanenza in lista d’attesa condi-ziona pesantemente non solo la sopravviven-za del graft ma anche quella del paziente8. Inol-tre la durata del trattamento sostitutivo appa-re un fattore di rischio indipendente di morta-lità e morbilità cardiovascolare nel post trapian-to9. Questi dati suggeriscono che un’efficaceprevenzione della patologia cardiovascolarerichiede la riduzione della permanenza del pa-ziente in trattamento dialitico accelerando ilpiù possibile il tempo per completare l’immis-sione in lista ma parimenti eseguendo un at-tento e approfondito screening. I test non in-vasivi vengono impiegati come esami di 1° li-vello nei pazienti asintomatici con una storiadi cardiopatia ischemica o ad alto rischio car-diovascolare, ma da questi non si possono trar-re giudizi certi e definitivi per cui la coronaro-grafia diventa spesso irrinunciabile10. Le nuo-ve metodiche (RM o TC) per la valutazionedella coronaropatia mancano ancora di daticerti per poterle considerare ideali nella valu-tazione.I due principali trattamenti di rivascolarizza-zione sono rappresentati dalla angioplasticapercutanea (PTCA) e dal by pass aorto coro-narico (CABG). I dati presenti in letteraturariportano che la PTCA nei pazienti in dialisiha successo nel 56-96% dei casi ma è gravata da

un elevato grado di restenosi (60-81%)11. Il po-sizionamento di stent ha elevato fino al 90% ilsuccesso della procedura e ridotto la percen-tuale di restenosi al 31-36%. Per quanto riguar-da il by pass aorto coronarico la mortalità pe-rioperatoria è molto maggiore nei pazienti indialisi rispetto ai soggetti non nefropatici, cosìcome la mortalità a 1 e 5 anni12. La necessità diintervenire in urgenza, un’età superiore a 70anni e la presenza di uno scompenso cardio-circolatorio sono fattori predittivi di aumen-tato rischio.Scopo del nostro lavoro è stato valutare la per-centuale di successo della PTCA e del CABG,la percentuale di occlusione di CABG e di re-stenosi della PTCA, la mortalità e l’incidenzadi complicanze maggiori nei pazienti in emo-dialisi e l’influenza dei fattori di rischio noti.

Materiali e metodi

Abbiamo studiato 265 pazienti emodializzatiafferenti alla S.C.O. di Nefrologia e Dialisidell’Azienda Ospedaliera Maggiore della Ca-rità di Novara dal Gennaio 2001 al Dicembre2005. Di questi 174 erano maschi (65,6%) e 91femmine. L’età anagrafica media era 67 ± 15anni (17-95 anni). Sessantaquattro pazienti ri-sultavano essere diabetici (24%), 217 ipertesi(81%), 60 coronaropatici (22%) di cui il 55%già pre dialisi. Sono stati considerati coronaro-patici quei pazienti per i quali era stata postadiagnosi strumentale di cardiopatia ischemicaad indagini eseguite per screening pre trapian-to o per comparsa di sintomatologia suggesti-va. Nell’ambito dei cardiopatici il 52% era disesso maschile, il 36% era diabetico, il 90% iper-teso. Di questi 60 coronaropatici 26 sono statitrattati con terapia medica, 19 con CABG, 11con PTCA, 4 con duplice intervento (CABGe successiva PTCA). Nell’ambito dei corona-ropatici il 70% era in terapia con chelanti delfosforo (sevelamer e calcio carbonato), vs. il66% dei non coronaropatici, l’80% con vita-mina D per os o ev vs. il 62% dei non corona-ropatici e il 61% con terapia combinata di vi-tamina D e chelanti del fosforo vs. il 54% deinon coronaropatici.In questo gruppo abbiamo in particolare stu-diato i 21 pazienti sottoposti a rivascolarizza-zione coronarica chirurgica (13) e endovasco-lare (8) nell’intervallo gennaio 2001-dicembre2005. Di questi pazienti 9 (42%) avevano unadiagnosi di cardiopatia ischemica precedente

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La cardiopatia ischemica nel paziente in trattamento emodialitico

l’ingresso in dialisi. I pazienti sono stati sotto-posti a CABG oppure a PTCA in accordo conla valutazione clinico-strumentale effettuata.L’indicazione clinica alla procedura terapeuti-ca è stata un quadro di angina instabile o IMAin 20 pazienti, mentre in 1 paziente è stata suc-cessiva al riscontro di una patologia coronari-ca durante gli accertamenti per l’inserimentoin lista di trapianto renale. Tutti i pazienti delgruppo PTCA hanno avuto un contempora-neo o successivo impianto di stent, in un solocaso medicato con sirolimus. Diciannove pa-zienti erano di sesso maschile e 2 di sesso fem-minile. L’età anagrafica media alla presentazio-ne dei sintomi era di 64,2 anni (9,7 DS); l’etàdialitica media alla presentazione dei sintomiera di 69±71 mesi. Il tempo medio di osserva-zione è stato di 44 mesi. Il 100% dei pazientiera iperteso in terapia farmacologia. Il 30% deipazienti del gruppo CABG e 1 solo pazientedel gruppo PTCA erano diabetici insulino di-pendenti. I vasi coronarici interessati dalle pro-cedure di rivascolarizzazione sono stati 4 in 2pazienti, 3 in 7 pazienti, 2 in 4 pazienti, 1 in 8pazienti. Nell’ambito dei fattori di rischio notiabbiamo preso in considerazione i seguenti:diabete, anemia, paratormone, colesterolo,omocisteina, proteina C reattiva, albuminemiae l’andamento del KT/V. I valori di riferimen-to del paratormone intatto presso il nostroLaboratorio erano: 5,0-39,0 pg/ml. Abbiamoinoltre valutato la percentuale di successo dientrambe le metodiche (CABG e PTCA), lapercentuale di occlusione dei by pass e di re-stenosi nella PTCA, la mortalità perioperato-ria a 1-3-5 anni dalla procedura di rivascolariz-zazione e l’incidenza di complicanze maggio-ri. Per l’analisi statistica del confronto delle

medie è stato utilizzato il test t di Student e ilchi quadro.

Risultati

La percentuale di successo della PTCA neipazienti studiati è stata del 90% con un tassodi restenosi a 1 anno del 45%. Non ci sonostate complicanze durante la procedura. Tuttigli interventi di by pass effettuati hanno con-sentito la rivascolarizzazione prevista. Nel 17%dei casi si è però verificata l’occlusione del graftnel corso del periodo di osservazione. Si è ve-rificata una sola complicanza maggiore ( infe-zione polmonare-shock settico) in 1 pazienteche ne ha determinato il decesso. Per 2 pazien-ti si è reso necessario il trattamento emofiltra-tivo veno-venoso continuo (CVVH) nel postintervento a causa di una importante instabili-tà emodinamica. Tutti gli altri hanno effettua-to emodialisi bicarbonato.La mortalità cardiovascolare nell’ambito dei265 pazienti presi in esame è risultata del 23%,l’età dialitica media dei deceduti di 71 mesi ±8. La mortalità perioperatoria a 1-3 mesi postCABG è stata del 23%; a 5 anni del 46% inlinea con i dati presenti in letteratura.

3 mesi 5 anni

CABG

Mortalità % 23 46PTCA

Mortalità % 12 37

Tabella 1. Mortalità per tipo di trattamento.

Non coronaropatici Coronaropatici Pn° 205 n° 60

Albumina g/dL 3,9 ± 0,4 3,9 ± 0,6 n.sColesterolo LDL mg/dL 103 ± 32 101 ± 26 n.s.Emoglobina g/dL 11 ± 0,8 11,2 ± 0,9 n.s.Omocisteina micromoli/L 31,5 ± 13,5 36,4 ± 15,4 0,05PCR mg/dL 1,31 ± 2 1,48 ± 1,3 n.s.PTH attivo pg/ml 126 ± 157 172 ± 160 0,05Ca x P 47,7 ± 11,5 47,8 ± 12,9 n.s.Fosforo mg/dL 5,2 ± 1,3 5 ± 1,2 n.s.KT/V 1,41 ± 0,26 1,47 ± 0,68 n.s.

Tabella 2. Parametri clinici significativi nel confronto tra coronaropatici e non coronaropatici.

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La mortalità periprocedura di PTCA a 1-3 mesiè stata del 12%; a 5 anni del 37%.La prevalenza della cardiopatia ischemica neipazienti diabetici è risultata del 22% nei nondiabetici del 18,9%.La percentuale di diabetici è risultata significa-tivamente più elevata nei coronaropatici (36%)rispetto ai non coronaropatici (22%) (p=0,001).Nel confronto tra le medie di albumina, cole-sterolo LDL, emoglobina, omocisteina, PCR,PTH, fosforemia, prodotto calcio fosforo e Kt/V nei due gruppi (coronaropatici e non), unasignificatività di valenza statistica è stata rag-giunta per quanto riguarda la differenza diomocisteina (36,4 ±15,4 vs 31,5 ± 13,5) e pa-ratormone (172 ± 160 vs 126 ± 157). Gli altrivalori non differiscono significativamente neidue gruppi. E’ però significativamente più ele-vata nell’ambito dei coronaropatici la percen-tuale di pazienti in terapia con chelanti del fo-sforo e vitamina D rispetto a quella dei noncoronaropatici.Dopo un tempo medio di osservazione dal-l’evento di 44 mesi , dei 21 pazienti trattati inquesto periodo 12 sono sopravvissuti e 9 sonodeceduti.Tra il gruppo di pazienti sopravvissuti e quel-lo dei deceduti è stata riscontrata una differen-za statisticamente significativa riguardo il tem-po trascorso in trattamento emodialitico (43± 20 vs 69 ± 25 mesi; p<0.05) e il tempo in-tercorso fra la diagnosi e la procedura terapeu-tica (13 ± 20 vs 129 ± 140 giorni; p<0.05).La sopravvivenza a lungo termine è risultatamigliore ma non in modo significativo nelgruppo PTCA rispetto al gruppo CABG (62%vs 53%).Abbiamo infine valutato quante coronarogra-fie sono state eseguite per immissione in listatrapianto. Su 49 pazienti studiati nel suddettoperiodo in 7 (14%) si è resa necessaria l’esecu-zione di coronarografia per evento ischemicoacuto o per riscontro di scintigrafia miocardiada stress sospetta per lesione ischemica. In 3pazienti (42%) la coronarografia è risultata

positiva con necessità di CABG successivo in2 pazienti.In 1 paziente non è stata invece posta indica-zione chirurgica per la perifericità della lesio-ne e il ridotto calibro del vaso interessato (por-zione distale dell’arteria circonflessa).

Conclusioni

La malattia cardiovascolare è attualmente laprincipale causa di mortalità e morbilità delpaziente dializzato e del trapiantato di rene.Grazie ai miglioramenti della tecnica chirurgi-ca, delle conoscenze immunologiche e dellaterapia immunosoppressiva il trapianto renaleè divenuto il trattamento di scelta per i pazien-ti con insufficienza renale terminale. Infatti idati della letteratura mostrano chiaramente cheil trapianto offre una migliore qualità di vita,una maggiore sopravvivenza e un rapportocosto/beneficio più favorevole rispetto allaterapia dialitica. L’aspettativa di vita dei tra-piantati, tuttavia, è ancora notevolmente infe-riore rispetto alla popolazione generale di parietà. La morte con rene funzionante è infatti lacausa principale di perdita tardiva del rene tra-piantato e in questo ambito la malattia cardio-vascolare rende conto del 40% dei decessi.Questi dati impongono pertanto un costantemonitoraggio della situazione cardiaca, giàcompromessa all’avvio della dialisi , dei fattoridi rischio cardiovascolare e un tempestivo in-tervento terapeutico.Come ampiamente riportato in letteraturaanche i nostri dati confermano che nell’ure-mico il diabete rappresenta il principale fatto-re di rischio cardiovascolare.La percentuale di diabetici tra i nostri pazienticoronaropatici è significativamente più eleva-ta (36%) che tra i non coronaropatici (22%).La malattia coronarica è spesso presente neipazienti diabetici affetti da insufficienza rena-le ancor prima di iniziare il trattamento diali-tico, anche in assenza di sintomatologia sugge-stiva per cardiopatia ischemica. Inoltre l’asso-

Età Dialitica (mesi) Diagnosi / Procedura (giorni)

Sopravvissuti 43 ± 20 13 ± 20

Deceduti 69 ± 25 129 ± 140p 0,05 0,05

Tabella 3. Parametri significativi nel confronto tra sopravvissuti e deceduti.

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ciazione tra diabete mellito ed uremia è siner-gica nel peggiorare la degenerazione ateroscle-rotica , la calcificazione dei vasi coronarici equindi l’evoluzione della cardiopatia ischemi-ca.Ganesh e collaboratori hanno riportato che ipazienti con iperfosforemia hanno un rischiocardiovascolare aumentato del 41%, con unaprobabilità di morte improvvisa superiore al20%13. L’iperfosforemia , un aumentato pro-dotto calcio-fosforo e l’iperparatiroidismo sonoimplicati nella patogenesi delle calcificazionicardiovascolari che correlano alla gravità del-l’aterosclerosi e della coronaropatia. Oltre adun meccanismo chimico-fisico, la precipitazio-ne di sali di calcio nelle pareti vasali può avve-nire anche tramite meccanismi più complessi.L’iperfosforemia può infatti indurre una iper-plasia delle cellule muscolari di parete e lorotrasformazione in cellule con caratteristiche diosteoblasti e conseguente deposizione di idros-siapatite con un processo simile a quello diossificazione14.Recenti osservazioni sembrano dimostrare cheun miglior controllo della fosforemia e la ri-duzione dell’assorbimento intestinale di calcioriducano il grado di progressione delle calcifi-cazioni vascolari nell’aorta e nelle coronarie15.Dai nostri dati risulta che il paratormone è si-gnificativamente più elevato nei coronaropa-tici e potrebbe incidere sfavorevolmente sullasopravvivenza di questi pazienti. Il fosforo e ilprodotto calcio fosforo non risultano invecesignificativamente diversi nei due gruppi pro-babilmente perchè i cardiopatici erano trattaticon chelanti e vitamina D in percentuale mag-giore. Resta quindi fondamentale un buon con-trollo della fosforemia fin dagli stadi inizialidell’insufficienza renale cronica con la riduzio-ne dell’apporto dietetico di fosforo, un usoattento della vitamina D e l’utilizzo in dialisidi chelanti privi di calcio e alluminio.I livelli plasmatici di omocisteina sono moltoelevati nell’uremia e, secondo alcuni studi, siassociano ad aumentata morbilità cardiovasco-lare. Nei nostri pazienti coronaropatici talivalori sono risultati significativamente più ele-vati rispetto ai non coronaropatici. L’ipero-mocisteina può determinare disfunzione endo-teliale, proliferazione delle cellule muscolarilisce, aggregazione piastrinica, attivazione deifattori della coagulazione con effetto protrom-botico. La terapia con acido folico e vitaminaB12 riduce i livelli circolanti di omocisteina,

ma non esiste ancora una sicura dimostrazio-ne di effetti favorevoli sulla morbilità e morta-lità cardiovascolare negli uremici. Il problema della rivascolarizzazione corona-rica , chirurgica o endovascolare, nell’insuffi-cienza renale cronica è ancora oggetto di di-scussione. Sebbene nel tempo i risultati sianomigliorati alcuni reports segnalano ancora unamorbilità ed una mortalità tali da rivalutare ilrapporto costo-beneficio di procedure così in-vasive nei pazienti uremici.Nel nostro studio la mortalità periprocedura,sia a 3 mesi che a 5 anni è stata superiore per ipazienti trattati con CABG (23% - 46%) checon PTCA (12%-37%); la minore mortalitàosservata in quest’ultimo gruppo potrebbe es-sere indice di una selezione della casistica nelsenso che questi pazienti potrebbero aver avu-to una patologia ischemica di minor gravitàe/o essere stati trattati più precocemente. Que-ste percentuali però restano notevolmente piùelevate se paragonate ai dati relativi alla popo-lazione non uremica. Il più ampio studio inquesto ambito è stato l’ARTS (arterial reva-scularization Therapies study) che ha coinvol-to 1205 pazienti trattati con stent o bypass.Ad un anno dall’intervento tra il gruppo sot-toposto a stent ed il gruppo sottoposto a bypassnon sono state descritte differenze significati-ve per quanto riguarda i tassi di mortalità, maquesti sono rispettivamente il 2, 5% e il 2,8%16.La dialisi e l’uremia hanno una notevole im-portanza nel determinare questa differenzasulla sopravvivenza, in quanto il maggior tem-po trascorso in emodialisi è un indice progno-stico sfavorevole sulla sopravvivenza stessa.Un altro dato significativo è quello relativo altempo intercorso fra la diagnosi e l’interventodi rivascolarizzazione: i pazienti deceduti han-no atteso in media 3-4 mesi in più del gruppodei sopravvissuti dal momento della prima dia-gnosi. Sicuramente quindi l’intervallo di tem-po fra la diagnosi e la decisione di interveniredeve essere il minore possibile data l’evolutivi-tà della patologia in oggetto.Una certa maggiore cautela va poi posta nelselezionare i soggetti da destinare all’interven-to valutando l’età anagrafica, le condizionicomorbide e l’anzianità dialitica.Nei pazienti dializzati inoltre le procedure car-diache andrebbero sempre condotte in condi-zioni di elettività; la necessità di intervenire incondizioni di emergenza e la presenza di unoscompenso cardiocircolatorio sono infatti pre-

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dittivi di aumentato rischio a breve termine inmolte casistiche17.Un atteggiamento aggressivo mirato alla cor-rezione dei fattori di rischio dell’aterosclerosi,ad una diagnosi precoce ed un tempestivo trat-tamento della cardiopatia ischemica sono le li-nee da seguire in questi pazienti.La diagnosiprecoce del danno coronarico nel paziente ure-mico infine riveste un ruolo importante sia perla possibilità di intervenire in modo elettivoche per agevolare il processo decisionale di tra-piantabilità considerando che la durata del trat-tamento sostitutivo appare un fattore di rischio

indipendente di mortalità e morbilità cardio-vascolare nel post trapianto18.La ricerca scientifica nel campo della genetica,della biologia molecolare e della fisiologia car-diovascolare contribuirà moltissimo alla piùprecisa valutazione del rischio coronarico nelprossimo futuro. C’è una grande aspettativadagli studi sui polimorfismi e sulle anomaliedei geni del metabolismo lipidico e della rego-lazione pressoria, sulla funzione endoteliale,sull’instabilità della placca aterosclerotica, sul-l’infiammazione ed i suoi parametri e sull’os-sidazione delle lipoproteine.

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