Dr. Gabriele Lami Responsabile del Servizio di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Centro Diagnostico Pubblica Assistenza di Signa

“LA DIAGNOSI PRECOCE DELLE LESIONI NEOPLASTICHE DEL TRATTO DIGESTIVO SUPERIORE ED INFERIORE”

SABATO 12 NOVEMBRE 2016

Sindromi neoplastiche ereditarie del tratto gastroenterico

I tumori gastrointestinali rappresentano una della maggiori cause di morte nei Paesi Occidentali. Una elevata percentuale di questi pazienti ha una familiarità per la neoplasia

} 5-10%

Negli ultimi anni gli avanzamenti nelle tecniche di genomica e l'espansione dei registri dei tumori familiari hanno favorito la scoperta di numerosi geni in cui delle mutazioni germinali predispongono l'individuo allo sviluppo dei tumori caratteristici della specifica sindrome. E il numero è destinato a crescere...

Gene Disease Association or Cancer Risk

MLH1 Lynch

MSH2 Lynch

MSH6 Lynch

PMS2 Lynch

EPCAM Lynch

APC FAP, Turcot

MUTYH MAP

CDH1 HDGC

PTEN Cowden

Gene Disease Association or Cancer Risk

SMAD4 Juvenile Polyposis

BMPR1A Juvenile Polyposis

POLE Colon, endometrial cancer

POLD1 Colon cancer

GALNT12 Colon cancer

GREM1 Polyposis Mixed

NTHL1 Colon

STK11 Peutz-Jeghers

Identificare questi pazienti vuol dire sconvolgere completamente la loro vita, ma anche quella dei loro familiari. Uno sconvolgimento che, se ben gestito, porterà però dei benefici a tutti.

Approccio sistematico che integri la storia personale e familiare e la caratterizzazione molecolare del tumore o dei polipi

- Riconoscere i caratteri suggestivi di una sindrome neoplastica ereditaria.

- Distinguere tra le varie sindromi neoplastiche ereditarie, basandosi anche sulla storia familiare.

- Avere familiarità con la gestione della specifica sindrome, sia per il singolo paziente che per i parenti

OBIETTIVI DEL MEDICO

- Insorgenza precoce

- Malattia multifocale

- Multipli tumori primitivi in un unico individuo

- Aggregazione di cancri in famiglia

- Più generazioni affette da determinate tipologie di cancro

- Forme rare di cancro

- Lesioni preneoplastiche

QUANDO SOSPETTARE

- Quanti familiari affetti e quanti no

- Quali tumori

- Quante generazioni

- Linea paterna e/o materna

- Deceduti e in vita

STORIA FAMILIARE

ATTENZIONE

- La storia familiare è dinamica

- Nessuna storia familiare è diverso da storia familiare negativa

- Non sempre si hanno neoplasie nei parenti

CONSULENZA GENETICA

Syngal S, ACG Clinical Guideline, Am J Gastroenterol 2015

CANCRO GASTRICO EREDITARIO

10% aggregazione familiare

1-3% dei cancri gastrici

- Nel contesto di altre sindromi ereditarie: Sindrome di Lynch, FAP, MAP, Poliposi Giovanile, Sindrome di Peutz-Jeghers, Li Fraumeni

- Cancro Gastrico Diffuso Ereditario

Seevaratnam R, Gastric Cancer 2012

CANCRO GASTRICO DIFFUSO EREDITARIO

CDH-1 (CTNNA1, MAP3K6, INSR, FBXO24, DOT1L) Autosomica Dominante Età media: 38-40 anni Rischio a 80 aa: M 67% F 83% Neoplasie associate: Mammella (lobulare; F 39%)

Colon (anello con castone)

Pharoah PD, Gastroenterology 2001 Brooks-Wilson AR, J Med Genet 2004

CGDE – CRITERI CLINICI

- ≥ 2 casi di CGD, di cui 1 < 50 aa - ≥ 3 casi di CGD in parenti di I° o II° grado, a qualunque età - ≥ 1 caso di CGD < 40 aa - storia personale o familiare di CGD e K mammella lobulare, 1 dei quali insorto < 50 aa

Seevaratnam R, Gastric Cancer 2012

CGDE – SORVEGLIANZA

COSA QUANDO INTERVALLI

EGDS + 30 biopsie ERADICAZIONE HP

(considerare gastrectomia)

5-10 aa del caso più giovane 6-12 mesi

VISITA SENOLOGICA MAMMOGRAFIA ECO MAMMARIA

35 aa 6 mesi

1 aa 1 aa

COLONSCOPIA 40 aa (se K in famiglia) 5 aa

CROMOENDOSCOPIA? EUS? Brooks-Wilson AR, J Med Genet 2004 Caldas C, J Med Genet 1999

SINDROMI NON POLIPOSICHE

-Sindrome di Lynch -Cancro colo-rettale familiare tipo X

SINDROMI POLIPOSICHE

POLIPOSI ADENOMATOSE -Poliposi Adenomatosa Familiare Classica e Attenuata -Poliposi Adenomatosa associate al gene MUTYH -Poliposi Adenomatosa a trasmissione AD legata al gene POLE -Poliposi Adenomatosa a trasmissione AR legata al gene NHTL1 POLIPOSI A ISTOLOGIA VARIABILE -Poliposi Giovanile -Sindrome di Peutz-Jeghers -Sindrome di Cowden -Sindrome Ereditaria Poliposica Mista -Poliposi Serrata

SINDROME DI LYNCH

3% delle neoplasie coliche Incidenza Miss Match Repair (MLH1; MSH2; MSH6; PMS2); EPCAM Autosomica Dominante

1:1000 1:370 Hampel et al Cancer prevention research, 2011

Giardiello FM, Am J Gastroenterol 2014

SINDROME DI LYNCH

Età media: 27-60 (MLH1, MSH2, EPCAM) 47-66 (MSH6 e PMS2) Rischio a 70 aa: 40-80% (MLH1, MSH2, EPCAM) 30% (MSH6) 15-20% (PMS2) Neoplasie associate: Endometrio (14-70%; 48-54 aa) Ovaio (3,4-22% ; 42-54 aa) Rene e Uretere (0,2-25%; 52-57 aa ) Mammella (11,5-18%; 46-52 aa) Stomaco (0,2-13%; 49-55 aa) Piccolo intestino (0,4-12%; 46-51 aa) Fegato e vie biliari (0,1-4%; 54-57 aa) SNC (1,2-3,7%; 50-55 aa) Prostata (9-30%; 60 aa) Pancreas (0,4-3,7%; 50-56 aa)

(rischio a 70 aa %)

Bonadona V, JAMA 2011 Senter L,Gastroenterology 2008

SINDROME DI LYNCH

Polipi adenomatosi Colon prossimale Sessili o piatti (cromoendoscopia) Numero < 10 (non poliposica) Sequenza adenoma-carcinoma accelerata (35 mesi Vs 10-15 anni) Cancro metacrono nel 30-40% dei casi

Edelstein DL, Clin Gastroenterol Hepatol 2011

LYNCH - TERMINOLOGIA

Cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC) Pazienti che soddisfano i criteri di Amsterdam I o II Sindrome di Lynch Pazienti con mutazioni germinali nei geni MMR o EPCAM Sindrome tipo Lynch Pazienti che hanno test tumorali positivi per MSI e/o all’IHC ma senza mutazioni germinali Cancro colorettale familiare tipo X Pazienti che soddisfano i criteri di Amsterdam I ma hanno test tumorali negativi per MSI e all’IHC

LYNCH – CRITERI CLINICI

CRITERI DI AMSTERDAM II ≥ 3 parenti con cancro associato a SL (colon-retto, endometrio, tenue, uretere, renale-pelvico): - Uno deve essere parente di primo grado degli altri due - Almeno due generazioni successive devono essere affette - Almeno un parente con cancro associato a SL prima di 50 aa - Deve essere esclusa FAP nei casi di cancro del colon - I tumori devono essere verificati in qualsiasi momento

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology

LYNCH – CRITERI CLINICI

LINEE GUIDA DI BETHESDA PER TEST MSI E IHC Diagnosi di CCR prima di 50 aa Presenza di tumori sincroni o metacroni CR o altri LS-associati CCR con MSI-H in paziente con età inferiore a 60 aa CCR diagnosticato in paziente con 1 o più parenti di 1° grado con tumore LS-associato, 3 con tumore prima dei 50 aa CCR diagnosticato in paziente con 2 o più parenti di 1° o 2° grado con un tumore LS-associato

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology

LYNCH – CRITERI CLINICI

COLORECTAL CANCER RISK ASSESSMENT TOOL

1. Ha un parente di 1° grado con uno dei seguenti tumori diagnosticati prima dei 50 aa? Cancro colo-rettale Cancro dell’utero, ovaio, stomaco, tenue, vie urinarie, vie biliari, pancreas o encefalo 2. Ha una delle seguenti condizioni diagnosticate prima dei 50 aa? Cancro colo-rettale Polipi colo-rettali 3. Ha 3 o più parenti con una storia di cancro colo-rettale?

Kastrinos F,Am J Gastroenterol 2009

LYNCH – CRITERI CLINICI

CRITERI DI AMSTERDAM

- 50%

BETHESDA

- 30%

EGAPP IHC ± MSI nei CCR < 70 aa

IHC ± MSI nei CE< 70 aa

Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group, Genet Med 2009

LYNCH– SORVEGLIANZA

COSA QUANDO INTERVALLI

COLONSCOPIA (cromoendoscopia)

20-25 aa (MSH1, MLH2, EPCAM) 25-30 aa (MSH6) 30-35 aa (PMS2)

1-2 aa

VISITA GINECOLOGICA + ECO-TV

(considerare isteroannessiectomia

bilaterale)

30-35 aa 1 aa

EGDS + HP (cromoendoscopia)

30-35 aa 3 aa

CITOLOGIA URINARIA + ECOADDOME

INFERIORE 30-35 aa 1 aa

POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE

APC; 1% neoplasie coliche; 30% mutazioni de novo Varianti: Sindrome di Gardner (osteomi, anomalie dentarie, tumori mesenchimali, desmoidi, CHRPE, tumori tiroidei) e Sindrome di Turcot (medulloblastoma) Incidenza: 1:8300 Autosomica Dominante >100 polipi adenomatosi colon (>sx), duodeno e ampolla (100%), stromaco (50%) Associazione genotipo-fenotipo

Groves C, Am J Pathol 2002

FAP

Rischio a 60 aa: 100% Età insorgenza polipi: 16 aa Età media insorgenza K colon: 39 aa Neoplasie associate: Duodeno (5-12%; 45-52 aa) Tiroide (2%; 25-33 aa) Stomaco (1%; 49 aa)

SNC (1-2%; 15-21 aa ) Epatoblastoma (1-2%; 0-5 aa )

(rischio a 70 aa %)

Latchford AR, Clin Gastroenterol Hepatol 2009 Aretz S, Eur J Hum Genet 2004

FAP ATTENUATA (AFAP)

APC; Autosomica Dominante 10-100 polipi adenomatosi del colon (> dx) Rischio a 80 aa: 70% Età media insorgenza K colon: 58 aa

POLIPOSI ADENOMATOSA ASSOCIATA AL GENE MUTYH (MAP)

MUTYH; Autosomica Recessiva 12,5% delle poliposi > 100 polipi e 40% < 100 polipi APC negative Età media insorgenza K colon: 48 aa

Nielsen M, Crit Rev Oncol Hematol 2011

Burt RW, Gastroenterology 2004

FAP/AFAP/MAP - CRITERI CLINICI

Pazienti che hanno una storia personale di oltre 10 polipi adenomatosi Pazienti con storia familiare di una delle sindromi poliposiche adenomatose Pazienti con storia di adenoma e una delle manifestazioni extracoliche

Vasen HF, Gut 2008

FAP – SORVEGLIANZA

COSA QUANDO INTERVALLI

SIGMOIDOSCOPIA COLONSCOPIA

10 fino a 18 aa 18 aa

1-2 aa

EGDS + DUODENOSCOPIA

LATERALE + HP 25-30 aa 6 mesi-4 aa

ECO TIROIDE 16 aa 1 aa

PALPAZIONE ADDOME TC/RMN

Dopo colectomia 1 aa

1-3 aa (se neg 3-5 aa)

Vasen HF, Gut 2008 Heiskanen I, Scand J Gastroenterol 2000

COSA QUANDO INTERVALLI

COLONSCOPIA 18-20 aa 1-2 aa

EGDS + DUODENOSCOPIA

LATERALE + HP 25-30 aa

6 mesi-5 aa

ECO TIROIDE 16 aa

1 aa

AFAP/MAP – SORVEGLIANZA

Vasen HF, Gut 2008

CHIRURGIA FAP

Colectomia profilattica: 18-25 aa Chirurgia precoce: Displasia di alto grado Polipi > 10 mm Sintomi Incremento numerico dei polipi Ileo-retto anastomosi: < 1000 polipi < 20 polipi rettali ileo-pouch-ano anastomosi: > 1000 polipi > 20 polipi rettali

Galiatsatos P, Am J Gastroenterol 2006

SINDROME DI PEUTZ-JEGHERS

STK11; 25% mutazioni de novo Incidenza: 1:8300 – 1:200000 Autosomica Dominante Multipli polipi amartomatosi del piccolo intestino (98%), colon e stomaco (24%), pigmentazione puntiforme carico della mucosa orale e della cute peribuccale, dita delle mani e dei piedi. Rari amartomi anche a livello della colecisti, uretere, polmoni, vescica

Schreibman IR, Am J Gastroenterol 2005

SINDROME DI PEUTZ-JEGHERS

Rischio a 70 aa: 39% Età insorgenza K colon: 42-46 anni Neoplasie associate: Mammella (54%) Ovaio (21%)

Pancreas(36%) Stomaco (29%) Piccolo Intestino (13%) Cervice (10%) Utero (9%) Testicolo (9%)

(rischio a 70 aa %)

Lim W, Gastroenterology 2004

PJS - CRITERI CLINICI

- ≥ 2 polipi amartomatosi del tratto GI - ≥ 1 polipo amartomatoso GI in paziente con tipica pigmentazione muco-cutanea - Pazienti con polipo amartomatoso e almeno 1 parente con diagnosi di PJ - Pazienti con pigmentazione mucocutanea e almeno 1 parente con diagnosi di PJ

Beggs AD, Gut 2010

PJS – SORVEGLIANZA

COSA QUANDO INTERVALLI

COLONSCOPIA 8, 18 aa 3 aa

EGDS 8, 18 aa 3 aa

VCE (enteroscopia)

8, 18 aa 3 aa

EUS/MRI+MRCP 30 aa 1-2 aa

VISITA SENOLOGICA MAMMOGRAFIA ECO MAMMARIA

18 aa 25 aa 25 aa

1 aa

VISITA GINECOLOGICA ECO-TV

25 aa 1 aa

PAP TEST 25 aa 1 aa

PALPAZIONE TESTICOLARE

Dalla nascita fino a 18 aa 1 aa

Beggs AD, Gut 2010

POLIPOSI GIOVANILE

SMAD4 o BMPR1A: 25% de novo; 75% familiari Autosomica Dominante Incidenza 1:100000 – 1: 160000 Multipli polipi giovanili nel colon (98%), stomaco (14%), duodeno (7%) e digiuno-ileo (7%) Clinica: rettorragia/ematochezia Anemia Dolore addominale Diarrea Intussuscezione Howe JR, Nat Genet 2001

POLIPOSI GIOVANILE

Età media K colon: 34 anni (15-68 anni) Rischio a 60 aa: 68% Neoplasie associate: Stomaco (30%, 58 anni)

Duodeno-digiuno Pancreas Teleangectasia Emorragica Ereditaria

Latchford AR, Dis Colon Rectum 2012

PG - CRITERI CLINICI

- ≥ 3 polipi giovanili nel colon-retto - Polipo giovanile in ogni altra sede del tratto GI - Polipo giovanile in ogni sede del tratto GI se familiarità per PG

Latchford AR, Dis Colon Rectum 2012

PG – SORVEGLIANZA

COSA QUANDO INTERVALLI

COLONSCOPIA 12 aa 1-2 aa

EGDS + HP 25 aa 1-2 aa

VCE/ENTEROSCOPIA/ ENTEROTC-RM

se OGIB se sintomi intestinali

se proteinodispersione enterica se polipi duodenali

VALUTAZIONE CARDIOLOGICA

18 aa 1 aa

Latchford AR, Dis Colon Rectum 2012

SINDROME DI COWDEN

PTEN; Varianti: Sindrome di Bannayan–Riley–Ruvalcaba Hamartoma tumor syndrome legata al gene PTEN Incidenza: 1:200000 Autosomica Dominante Multipli polipi colon (95%) e stomaco: amartomi, polipi giovanili, ganglioneuromi, adenomi, infiammatori, lipomi, linfoidi. Diffusa acantosi glicogenotica dell’esofago

SINDROME DI COWDEN

Rischio a 80 aa: 9-16% Età insorgenza K colon: < 50 anni Neoplasie associate: Mammella (77-85%) Tiroide (35-38%)

Rene (33%) Utero (28%) Melanoma (6%) Stomaco e duodeno (1-2%)

(rischio a 70 aa %)

SC - CRITERI CLINICI

Criteri maggiori: macrocefalia, amartomi GI, gangliocitoma del cervelletto, k mammella, k utero, k follicolare tiroide, pigmentazione maculare del glande, 3 neuromi mucocutanei, 3 cheratosi acrali, papillomi Criteri minori: Lesioni benigne mammarie, tiroidee e GI, ritardo mentale, lipomatosi testicolare, malformazioni o tumori uro-genitali, malformazioni vascolari, disordini autistici, acantosi glicogenotica.

SC – SORVEGLIANZA

COSA QUANDO INTERVALLI

COLONSCOPIA 15 aa 2 aa

EGDS 21 aa 2-3 aa

VISITA DERMATOLOGICA

18 aa 1 aa

ESAME URINE + CITOLOGIA URINARIA

18 aa 1 aa

ECO-TV 30-35 aa 1 aa

VISITA SENOLOGICA MAMMOGRAFIA ECO MAMMARIA

16 aa 1 aa

ECO TIROIDE 18 aa 1 aa

SINDROME DELLA POLIPOSI SERRATA

Prevalenza: 0,06 – 0,66% BRAF e CIMP (MSI in MLH1); MUTYH Rischio a 70 aa: 40-50% Non è nota un’ereditarietà di tale sindrome ma sussiste forte evidenza di eziologia genetica

Snover DC, Hum Pathol 2011 Huang CS, Am J Gastroenterol 2011

SPS – CRITERI CLINICI

≥ 5 polipi serrati prossimali al sigma, almeno 2 dei quali >10 mm ≥ 1 polipo serrato prossimale al sigma in un parente di I° grado di un paziente con SPS > 20 polipi serrati di qualunque dimensione distribuiti in tutto il colon

Snover DC, WHO Classification of Tumours of the Digestive System International Agency for Research on Cancer (IARC): Lyon, 2010

SPS – SORVEGLIANZA

COSA QUANDO INTERVALLI

COLONSCOPIA Dalla diagnosi 1-3 aa

COLONSCOPIA PARENTI I° GRADO

35-40 aa o

10 aa prima del caso più giovane 3-5 aa

GRAZIE PER L’ATTENZIONE !!

LYNCH - TERMINOLOGIA I tumori presentano a carico del DNA tumorale l’instabilità dei microsatelliti (MSI).

I microsatelliti sono delle sequenze di DNA localizzate in porzioni di DNA non

codificanti. L’MSI viene valutata confrontando il DNA della mucosa colica normale

con il DNA tumorale; se le sequenze sono uguali si parla di stabilità dei

microsatelliti (MSS); aspetto tipico dei tumori sporadici

Qualora le sequenze siano diverse, più corte o più lunghe, abbiamo l’instabilità che

può essere di basso grado od alto grado in base al numero di sequenze alterate. Il

tumore della sindrome di Lynch è instabile (MSI-H)

Nel tessuto tumorale, inoltre, non è espressa la proteina codificata dal relativo gene

mutato. Con un esame immunoistochimico (IHC) possiamo identificare la proteina

non espressa per il non funzionamento di un gene del MMR mutato. Lo studio MSI e

l’IHC per le proteine dei geni del MMR rappresentano i test di screening per

differenziare il tumore sviluppatosi nell’ambito della sindrome di Lynch ed il tumore

sporadico