La íntima - scielo.org.co · La túnica o lámina elástica interna tiene la característica de impedir el tráfico celular en ... evolutiva cuando la multicelularidad reemplazó

264RCC Vol. 9 Nº 2

Septiembre/Octubre 2001

Miembros Colegio Panamericano del Endotelio, Bogotá, D. C., Colombia.

Correspondencia: ????????

CARDIOLOGIA DEL ADULTO - REVISION DE TEMAS

(Rev. Col. Cardiol. 2001; 9: 264-275)

La íntimaParte I de V

GUSTAVO BARRIOS, DDS; JORGE LEON, MD; FABIO RODRIGUEZ, MD, M.Sc; MAGALI DE LOS RIOS, MD; HERNANDODEL PORTILLO, MD

Bogotá, D. C., Colombia

La íntima es una estructura única del organismo animal, querecubre el interior de arterias y arteriolas. Está limitada pordos barreras: el recubrimiento endotelial con su membranabasal y la túnica elástica interna. La túnica o lámina elásticainterna está conformada por una muralla de fibras elásticasque impiden el tránsito celular. La íntima es avascular yalberga una población de células indiferenciadas que cohabi-tan en una matriz extracelular, caracterizada por la presenciade tejido elástico. La íntima es asiento de la lesión ateromatosa,característica de la ateroesclerosis. El tejido mesenquimalindiferenciado que la conforma, alberga tres tipos principalesde células: las células stem (madre), las células con fenotipovascular liso (pericitos) y los dendrocitos. La íntima tienelinaje hematopoyético y está cubierta por un manto endotelialque ostenta presencia de receptores para las colonias demacrófagos, los receptores c-Kit para el stem cell factor y losreceptores para estimular los dendrocitos, entre otros (35).En un principio la íntima es una estructura rudimentaria,compuesta solamente por el endotelio y su basal que reposansobre la túnica elástica interna. Con la edad, la íntima ostentala presencia de una población mesenquimal indiferenciada,totipotente, predeterminada y multipotente. Esta estructuraaumenta de espesor durante toda la vida del individuo. Cuandola íntima sufre hiperplasia se habla de neoíntima, significan-do patología, sin que exista un límite neto de separación entrela estructura normal y la neoíntima.

Generalidades

La íntima es la estructura que cubre el interior de lasarterias y de las arteriolas (18). Es una estructura únicaen el organismo animal que arbitrariamente se consideraque está integrada por el endotelio y su basal, el tejido

conectivo subendotelial inmerso en una matriz extrace-lular sui generis y la túnica o lámina elástica interna (losdos términos son sinónimos), constituida por la proteínaelastina (27). La población celular de la íntima estárepresentada por elementos celulares de linajehematopoyético (37) y por tanto, esta población celulares indiferenciada, totipotente y multipotente y cohabitaen una matriz extracelular que la estimula en el momentoque se necesita, para diferenciarse en células muscula-res lisas, células fagocíticas parecidas al macrófago,linfocitos, células plasmáticas, mastocitos, fibroblastos y

The intima is a structure that is unique to the organisms ofanimals and which covers the insides of arteries and arterioles.It is bordered by two barriers: the endothelial covering with itsbasal membrane and the internal elastic tunic. The tunic orinternal elastic lamina is made up of a wall of elastic fibers thatimpede cellular passage. The intima is avascular and houses apopulation of undifferentiated cells that cohabit within anextracellular matrix which is characterized by the presence ofelastic tissue. The intima is the seat of the atheromatosa lesionwhich is characteristic of arteriosclerosis. The mesenchymalundifferentiated tissue of which it is made up contains threeprincipal types of cells: stem (mother) cells, cells with smoothvascular phenotypes (pericytes) and the dendrocytes. The intimahas a hematopoietic ancestral line of descent and is covered byan endothelial mantle which is equipped with receptors formicrophage colonies, c-Kit receptors for the stem cell factorand receptors for stimulating dendrocytes among others (35).At first, the intima is a rudimentary structure composed solelyof the endothelium and its basal which rest upon an internalelastic tunic. With age, the intima comes to include the presenceof an undifferentiated mesenchymal population that is totipotent,predetermined and multipotent. This structure increases inthickness throughout the individual’s life. When the intimasuffers from hyperplasia, it is considered to be a neointima,thus signifying pathology, without there being a net limit ofseparation between the normal structure and the neointima.

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BARRIOS Y COLS.LA INTIMA

aun osteoblastos. El milieu de la íntima es único de lasarterias y arteriolas. La túnica o lámina elástica internatiene la característica de impedir el tráfico celular encualquier sentido. La túnica elástica interna es unamuralla porosa infranqueable al tráfico celular, que estáconstituida por millones de fibras elásticas (45) (Figura1). Sin embargo, por ser porosa, permite la difusión deautacoides, factores de crecimiento, neuropéptidos yneurotransmisores, hormonas y metabolitos. La funciónde la íntima es la de proteger la media, en arterias yarteriolas, proliferando y constituyendo una neoíntima,frente a cualquier tipo de agresión (iatrogénica, mecáni-ca, metabólica, inmunológica, viral, bacteriana); y esasiento de la ateroesclerosis, que se caracteriza por laformación de un pseudotumor: el ateroma. La íntima notiene vasos sanguíneos ni vasos linfáticos. Es una estruc-tura avascular y por tanto no es posible el desarrollo deuna respuesta inflamatoria, in situ.

Para abordar el tema de la íntima tenemos quepresentar al lector, en forma lo más precisa posible, elconocimiento actual de los investigadores respectivosacerca de la biología celular, la población celular quecohabita en la íntima y la matriz extracelular de la misma.

Biología celular en general y biología de lapoblación celular de la íntima en particular

Maclean (34), Hall (19), Potten (40), Rao (43), Quesen-berry et al (41), Hooper (25), Levitt y Mertelsmann (29),Holzgreve y Lessl (24) entre otros, son investigadoreslíderes en el mundo sobre el tema de la biología celular,especialmente en lo relacionado con las característicasde la célula stem (CS). Estos investigadores hacenénfasis en la importancia de conocer la terminologíaexacta que se está utilizando actualmente, con el propó-sito de evitar la confusión que se presenta cuando seutilizan términos de manera indiscriminada. El cigoto,que es una célula simple, es capaz de conformar unorganismo multicelular que puede tener 210 tipos decélulas diferentes, cada una con una función tambiéndiferente. Por tanto, realmente el cigoto es la única célulatotipotente que existe. El cigoto es la única célulatotipotente del mamífero que tiene toda la informacióngenética que le permite realizar esta proeza biológica.Este es el gran misterio de la vida.

Se considera una célula como totipotente cuando sugenoma completo se aprecia intacto y todos sus genes

pueden utilizarse. Se piensa que si parte de su secuenciagénica ha sido metilada, la célula pierde su totipotencia-lidad. Se habla de células multipotentes o pluripotentescuando la célula continúa siendo indiferenciada y escapaz de cumplir varios destinos celulares, pero no escompletamente totipotente. Se acepta que algunas célu-las embrionarias continúan siendo genéticamentetotipotentes, por ejemplo, la CS.

La célula stem (madre), también se le consideratotipotente, pero hay que tener en cuenta esta salvedad.En la etapa embrionaria, las células adquieren sus carac-terísticas de compromiso, predeterminación y diferen-

Figuras 1 a y b. Microscopía de la estructura conformada porfilamentos de elastina del ligamentum nuchae. Tomado de KádárA. En Robert L, Hornebeck W. Elastin and Elastases. Vol I. CRCPress, Inc. 1989. p 22 y 23.

Figura 1 a.

Figura 1 b.

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ciación de acuerdo con el microambiente en que sedesarrollan y los diferentes mensajes celulares quereciben en su superficie celular y trasladar esta informa-ción al citoplasma o a su estructura genómica. El com-promiso (commitment) celular implica que la célulaqueda restringida en su acción y posteriormente va aexpresar signos de diferenciación, con un destino yamarcado. El compromiso adquirido tempranamente porla célula, posteriormente, va a llevar a la diferenciacióncelular. Esta es una característica importante en la escalaevolutiva cuando la multicelularidad reemplazó a launicelularidad en los organismos eucarióticos, llevándolosa realizar funciones especializadas como la digestión, laexcreción, la percepción sensorial y la función esquelética.La predeterminación celular sigue al compromiso quefinalmente lleva a la diferenciación celular. El compromisocelular sucede mucho antes de la especialización y vienea ser un estado de dedicación muy estable, que puededurar períodos prolongados, permitiéndole a la célulareplicarse muchas veces. En el curso de la vida esta célulapuede recibir el mensaje para diferenciarse, cambiando subioquímica y su morfología (40).

Cuando una célula sufre el proceso de predetermi-nación, se limita en su capacidad multipotente. Lapredeterminación se hace en pasos sucesivos. Estecomportamiento celular ha sido estudiado en elCaenorhabditis elegans. El estudio de este nematodoha servido para aclarar el fenómeno biológico de laapoptosis y la diferenciación celular, pues permite cono-cer el destino de cada una de las 671 células que locomponen. Una sexta parte de estas células entran enapoptosis y son retiradas; las otras se transforman encélulas adultas. El C. elegans tiene dos tipos de células:machos y hermafroditas. De la 671 células, 111 muerenen el macho y 113 en el hermafrodita. La posteriordivisión de las células restantes aumentan en número de560 a 1031 en el macho y de 558 a 959 en el hermafrodita.

La muerte celular programada (apoptosis) es unmecanismo importante para la eliminación de célulasindeseadas y para esculpir tejidos y órganos (40).

A pesar de la historia tan larga del proceso evolutivode la vida en la tierra, solamente han existido dos tipos decélulas: los procariotas y los eucariotas. Lamulticelularidad conlleva la comunicación intracelular eintercelular. Esto quiere decir, que las células se conoceny se comunican entre sí, proceso al que se le da el nombre

de cross talk. La evolución de la multicelularidad conlle-va la diversificación de organelas, lo cual conduce a laespecialización celular y a la formación de tejidos yórganos diferentes. La existencia sencilla de dos célulassolamente en un organismo, establece un sistema decomunicación y de interacción. El solo hecho de que sepresente una división asimétrica que distribuya el conte-nido citoplasmático de manera sutilmente desequilibra-da, hace que el producto de la división celular recibamensajes que las induce a diferenciarse de maneradistinta, cambiando su destino. Se piensa que un factorimportante es la distribución mitocondrial desigual. En elcaso de la formación de un sincitio se observa que ladistribución nuclear comparte las características delmismo citoplasma y que hay una expresión genéticacoordinada y regulada. La delicada interrelación núcleo-citoplasma, permite que todos los núcleos se expresen demanera parecida.

La información para generar una variedad amplia detipos celulares se puede guardar en un “paquete peque-ño”, por años, esperando señales de activación (43). Estacaracterística se expresa en la población que cohabita enla íntima. Las CS expresan un número variable de otrasproteínas cuya función parece estar relacionada con elmantenimiento del estado indiferenciado (43).

En la mayoría de los mamíferos las células del sistemanervioso central desaparecen pero se encuentraneurogénesis alrededor de las cavidades ventriculares, elneuroepitelio olfatorio (en la mucosa olfatoria, que tapizalas cavidades nasales), el bulbo olfatorio y el hipocampo.Hoy se acepta que neuronas nuevas se agregan conti-nuamente a algunas regiones selectas del cerebro delmamífero (incluyendo al humano). Por tanto, la propues-ta dogmática del tejido cerebral fijo e inmutable ha sidorefutada (43). La neurogénesis continúa por lo menos enel roedor en un número limitado de regiones: cerebelo,hipocampo y bulbo olfatorio. En el sistema olfatorio estefenómeno se aprecia durante toda la vida (43). Laneurogénesis en la región del hipocampo estaría relacio-nada con funciones de tipo aprendizaje y memoria (43).

Las CS hematopoyéticas han sido las CS mejorestudiadas. Su estudio ha explicado muchos procesosbiológicos antes ignorados (43). Por ejemplo, se haencontrado que algunas citoquinas como el factor betatransformante del crecimiento y el factor alfa de necrosistumoral, pueden inhibir la multiplicación de CS tanto in



vivo como in vitro (41). Se han encontrado más de 60factores activos en el sistema hematopoyético que pue-den actuar sinérgicamente regulando procesos de esti-mulación, inhibición, proliferación, diferenciación,apoptosis, función y motilidad (41).

Las células de la médula ósea del mamífero ostentanuna serie compleja de fenotipos celulares en diferentesestados de compromiso y diferenciación. Se estima quepor lo menos ocho tipos de células diferentes se derivandel tejido hematopoyético embrionario. Ellas son:eritrocitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfocitos,monocitos (que se transforman en macrófagos),megacariocitos y mastocitos. Como se ha mencionado,la íntima tiene linaje hematopoyético (29).

Recientemente se ha encontrado que algunosneuropéptidos como la sustancia P inducen la producciónde citoquinas en las células estromales de la médula óseahematopoyética (41). Estas células estromales com-prenden varios tipos celulares: fibroblastos, células endo-teliales y adipocitos (41).

La sangre del cordón umbilical es tan rica en CS comolas células progenitoras hematopoyéticas (41).

El factor inhibidor de la leucemia (LIF) frena laproliferación de CS hematopoyéticas. Cuando se hainiciado la diferenciación celular, en cultivos, al retirar elLIF las CS hematopoyéticas empiezan a proliferar a loscuatro días (41).

Se ha observado que una serie de citoquinas de tipoIL-1 beta, IL-3, IL-6, G-CSF, GM-CSF y SCF estimulanconsiderablemente la producción de células CD34 en lasangre periférica.

Las células progenitoras hematopoyéticas del huma-no pueden permanecer inactivas en cultivo por períodosprolongados, esperando una señal proliferativa por partede una combinación de citoquinas. Esto quiere decir quelas CS pueden permanecer en fase G0 por años (29).

También son evidentes las llamadas relacionesepigenéticas en el comportamiento celular. Las interac-ciones epigenéticas hacen relación al impacto del medioambiente sobre la actividad génica. Por medio ambientese entienden todas las influencias externas al genomaque pueden regular su actividad: proteínas que se fijan alDNA, constituyentes nucleares o citoplasmáticos, molécu-

las o iones en la vecindad inmediata celular, hormonas,células vecinas, factores físicos (temperatura, movi-miento, luz). Es decir, las interacciones epigenéticascorresponden a todas las influencias del medio ambienteque median la actividad génica. Las interaccionesepigenéticas son el elemento fundamental de la induc-ción embrionaria. El concepto de factor epigenético, nosignifica que se pierda el control génico. Las interaccio-nes epigenéticas son elementos fundamentales en lainducción embrionaria (40).

La investigación experimental, que incluye trasplan-tes nucleares, formación de heterocariones e inyecciónde núcleos en oocitos, lleva a la conclusión de quealgunos núcleos mantienen su potencia genética intacta,pero otros, especialmente los provenientes de tejidosadultos en vertebrados avanzados, pierden parte de supotencia genética. En el desarrollo embrionario algunascélulas pueden manifestar totipotencialidad y expresarsus capacidades de diferenciación, al activar sus genesy otras pueden no expresar esta capacidad en determi-nado momento y reservarla para situaciones futuras. Lacélula stem (madre) puede retener su multipotencialidady su capacidad de división durante toda la vida delindividuo, hasta el momento en que recibe mensajesapropiados. Esto lo observamos en el sistema inmune,que expresa una capacidad tremenda para responder amiles de proteínas extrañas.

Hasta el momento no es posible evidenciar experi-mentalmente, si una célula del mamífero es o no unacélula stem. Tampoco existe un criterio morfológico paraidentificarla (40).

Cuando hablamos de diferenciación celular nos refe-rimos al fenómeno biológico por medio del cual un grupoimportante de células del organismo multicelular seespecializa, tanto en términos de estructura como defunción. Cuando la especialización se hace franca, seaprecian cambios morfológicos diferentes en la célula,un patrón de conducta también diferente y una constitu-ción macromolecular de la célula, distinta al de lasvecinas. El meristema de las plantas, (tejido embrionarioe indiferenciado que se encuentra en la punta de la ramay de la raíz de la planta), está conformado por célulasmeristemáticas indiferenciadas, pluripotentes, equiva-lentes a las células stem de los organismos animales.

La especialización (diferenciación) tiene que ser es-table y permanente. Se utiliza el término de predeter-



especializada necesita para su metabolismo. Estos genesreciben el nombre de genes housekeeping y las proteí-nas codificadas por ellos reciben el nombre de proteínashousekeeping. Alguna parte del DNA del núcleo de lacélula eucariota nunca se transcribe.

Una célula eucariótica puede llegar a sintetizar 10.000proteínas diferentes, aun cuando el número total deproteínas diferentes puede ser de 50.000. De las 10.000proteínas expresadas por una célula diferenciada 2.000pueden ser de la variedad housekeeping. Naturalmentecada célula especializada va a sintetizar proteínas típicasde su estado de diferenciación. Estas proteínas se deno-minan proteínas célula-específicas o proteínas de “lujo”.Estas proteínas especializadas constituyen la “huelladigital” que caracteriza morfológica y funcionalmente ala célula diferenciada.

Una célula indiferenciada puede ser una célulaembrionaria o una célula stem, significando que ellascarecen de las cualidades de una célula diferenciada.Una célula diferenciada terminal quiere decir que ya nose divide (eritrocito, neurona), porque ha llegado almáximo de diferenciación, se ha convertido en una célulaterminal y es incapaz de entrar en mitosis, por ejemplo,la célula muscular lisa y la célula muscular estriada.

El término de fenotipo hace referencia a las caracte-rísticas morfológicas y funcionales de una poblacióncelular determinada; el fenotipo refleja los resultados dela expresión génica en una población celular, sobre lacual influyen las circunstancias del medio ambiente. Ladiferenciación se refiere a los cambios del fenotipocelular de manera irreversible y con dirección exacta. Lacélula diferenciada puede proliferar hasta llegar a unmáximo de diferenciación. Entonces, se habla de dife-renciación terminal y a la población celular resultante sele denomina madura, diferenciada terminalmente o célu-las finales. Estas células finales pueden o no ser capacesde proliferar. Las células así diferenciadas llegan a unpunto donde los genes son incapaces de expresarse. Esimportante tener en cuenta que las células solamenteexpresan una cierta proporción del número total de genesque contienen. La diferenciación se caracteriza por lareducción progresiva en la capacidad del núcleo parahacer su expresión génica. Los investigadores sugierenutilizar el término de modulación para describir lasalteraciones reversibles que expresan los genes. Ladiferenciación celular es un fenómeno irreversible; en

minación cuando se fija el destino de la célula parafuturas oportunidades. Es decir, la predeterminaciónestá fijada en el destino de la célula y precede a ladiferenciación. La predeterminación se prueba experi-mentalmente cuando el grupo celular se trasplanta a unalocalización nueva, o en cultivo de tejidos. El término decompromiso con frecuencia se usa como sinónimo depredeterminación. Este término de compromiso describeuna dedicación y futuro del destino celular que puede serpotencial o evidente (40).

Ocasionalmente la célula se puede desdiferenciar yrediferenciar. La mayoría de las veces la desdiferen-ciación precede a la rediferenciación. La desdiferencia-ción es un fenómeno raro y el investigador la interpretacomo un fenómeno de retorno a sus característicasembrionarias. Por ejemplo, la involución de las cilias, ladesaparición de la melanina del melanocito o de la globinadel eritroblasto. El investigador también utiliza el términode transdiferenciación cuando la célula, en el estadoestable del compromiso, cambia radicalmente a un tipodiferente de célula especializada. El fenómeno detransdiferenciación es muy raro.

Las células del mismo tipo se buscan y se relacionanentre sí, valiéndose de su glicocáliz común y tienenprogramas de actividad génica idénticos. La superficiede la célula tiene un glicocáliz compuesto porglicoproteínas estructurales y enzimas como la glicosil-transferasa, que participa en el reconocimiento y espe-cificidad celular. Las células del mismo tipo tienentendencia a asociarse unas con otras, gracias a sumembrana celular, mostrando preferencia jerárquicaentre más se parezcan y la información que percibe sumembrana celular finalmente dispara la activación demoléculas reguladoras de genes específicos en el genoma.Las células se reconocen entre sí y se comunican pormedio de señales intercelulares (cross talk) (38) (Figura2). Es obvio que estos factores extracelulares solamenteoperan cuando el organismo se hace multicelular. Hoy sepiensa, que el citoplasma controla la diferenciación deelementos unicelulares como el oocito o el cigoto y auncélulas embrionarias tempranas. Todos estos fenóme-nos biológicos han sido estudiados en la Drosophilamelanogaster.

La célula eucariótica tiene mayor cantidad de DNAen su genoma del que necesita para su comportamientogénico. Sin embargo, hay productos génicos que la célula



Figura 2. a. Microscopía electrónica de barrido de células embrionariascardíacas recientemente disociadas. Se observa la presencia de microvellosida-des en su superficie celular. Estas células ya exhiben movimientos decontracción. b. Microscopía electrónica de barrido que muestra célulascardíacas de embrión de pollo en cultivo que a las 6 horas ya empiezan areconocerse y a agregarse. c. La microfotografía con microscopio electró-nico de barrido, muestra que a las 24 horas la agregación de estas célulascardíacas se han identificado entre sí y constituyen una masa palpitante decélulas. Tomado de Nag AC. En Piper HM. (Ed). Cell Culture Techniquesin Heart and Vessel Research. Springer-Verlag, 1990. a, p 7; b y c, p 14.

Figura 2. a.

Figura 2. b.

Figura 3. El esquema muestra la diferencia entre diferenciación(horizontal) y modulación (vertical). La gráfica muestra que deizquierda a derecha un linaje de células se diferencia. Este procesobiológico se caracteriza por ser un evento irreversible en el cual hayuna reducción progresiva del número de genes que se pueden expresar.En cambio, en la modulación (vertical) se observa un procesoreversible caracterizado por la preservación del número de genescapaces de expresarse. En la gráfica se ilustra, en blanco, los genes queno se van a expresar. Modificado de Schor AM, Schor SL, ArciniegasE. En Potten CS. (Ed). Stem Cells. Academic Press. 1997. p 121.

Diferenciación

Mod

ulac

ión

Figura 2. c.

cambio la modulación es una característica reversible dela célula. Un ejemplo de diferenciación celular sería elpaso de pericito a célula muscular lisa y un ejemplo demodulación podría ser el cambio de fenotipo contráctil dela célula muscular lisa vascular, al fenotipo secretor de lamisma (Figura 3).



El concepto de la célula stem es relativamente recien-te. La célula stem se define por su capacidad ilimitadapara autorenovarse durante la vida del organismo ani-mal. Realmente la célula stem ya es una célula diferen-ciada porque la única célula verdaderamenteindiferenciada es el cigoto. La célula stem es capaz deproliferar y tiene un potencial ilimitado para dividirse. Lascélulas stem corresponden a poblaciones celularesindiferenciadas presentes en el organismo adulto, quefuncionan como fuente de poblaciones similares que sevan a diferenciar en otros tipos celulares. La célula stemtiene la característica de que al dividirse se autoreemplaza,haciéndose inmortal. Su mitosis es asimétrica producien-do células que permanecen como células stem y célulasque proceden a diferenciarse. Los ejemplos clásicos decélulas stem son las células merismáticas de la planta yeritropoyéticas y epidérmicas del organismo animal. Entodos los tejidos permanecen algunas células genética-mente totipotentes. La propiedad cardinal de la CS es lade ser capaz de automantenerse (40).

Los morfogenes inducen morfogénesis o diferencia-ción de las células blanco y son producto de las célulasinductoras. La inducción se refiere a la interacción entredos tipos celulares, en la cual una es inductora o evocadorae influye sobre el destino de la otra, que sería la célulacompetente. El inductor produce la sustancia morfogénica.

Una célula eucariótica al dividirse produce una célulaexactamente igual, con la condición de que coincidan enla misma fase del ciclo celular porque los mensajes delRNA para la síntesis proteica se expresan en ciertaspartes selectivas del ciclo celular. La edad tambiénpuede afectar la progenie. Por ejemplo, la cicatrizaciónde heridas es más lenta en el individuo de más edad,porque hay factores epigenéticos que influyen en esteproceso (suplencia de oxígeno, presencia del ATP,eficiencia circulatoria).

La especialización extrema (diferenciación), lleva a lapérdida de su función cariocinética. Por ejemplo, la célulamuscular estriada no es capaz de dividirse. Se sabe que lafibra muscular esquelética tiene cierta capacidad de rege-neración, pero esta regeneración se logra por el desempe-ño de las células satélites que acompañan a la célulamuscular estriada. Las células satélites se consideran CS.

La célula stem, como se ha mencionado, es muy difícilde identificar porque precisamente se caracteriza por no

tener ninguna estructura que la identifique. Las célulastem es una célula esquiva, que al manipularla, cambia suestructura y conducta. Todos los tejidos tienen célulasstem, que son capaces de generar células de linajes muyvariados. Por ejemplo, las células de la médula óseahematopoyética tienen un gran potencial de división yproliferación, que supera al que las células hematopo-yéticas necesitan para sus exigencias diarias. Las célu-las stem de la médula ósea hematopoyética tienen unrepertorio de diferenciación celular, prácticamente ilimi-tado (29). La población de células stem que mejor se hanentendido, son las células merismáticas de las plantas, lascélulas stem hematopoyéticas de mamíferos y aves, lascélulas stem del sistema inmune del mamífero, las célulasstem epidérmicas y las células germinales (40). Algunostipos de células dependen de las células stem paramantener su población. La célula stem tiene la caracte-rística de que no ha entrado en el proceso de diferencia-ción y que mantiene esta característica para reproducir-se como tal. La célula stem pudiéramos interpretarlacomo una célula indiferenciada, multipotente, capaz dereemplazar una población celular determinada cuando senecesita. Se piensa en ella como una célula “fantasma”,que el investigador sabe que existe pero tiene grandificultad en identificarla, porque precisamente se carac-teriza por no tener una organela o una molécula que laidentifique, aunque se sabe que es ubicua. El ejemplomás extraordinario de células stem es el tejidohematopoyético (29). La población de la íntima, tienelinaje hematopoyético y por tanto expresa un potencialasombroso para proliferar y diferenciarse en diferenteslinajes celulares. La célula pierde su multipotencialidadgenética por la metilación del DNA, la reorganización delDNA y la mutación somática.

Cuando se estimulan las células stem, son capaces dedividirse rápidamente, se renuevan ellas mismas y tienenla habilidad para diferenciarse en uno o varios tiposcelulares. La población de la íntima expresa esta carac-terística.

La población de células stem sólo se puede identificary distinguir de sus vecinas por experimentos de trasplan-te celular y cultivos in vitro. A pesar de que las célulasstem tienen potencial de destinos diferentes, no poseentodas las opciones de diferenciación de las células delembrión temprano. Ellas no son células embrionarias. Lacélula stem puede ser bipotencial, multipotencial uoligopotencial pero realmente no es una célula totipotente.



La célula stem bipotencial puede expresar su compromi-so durante la vida adulta y responder en cualquiermomento a factores inductores del medio ambiente. Elinvestigador ofrece tres ejemplos: 1. Las células stem deltejido hematopoyético que son formadoras de colonias;si se colocan en el microambiente esplénico, se diferen-cian en eritroblastos, pero si las mismas células secolocan en el microambiente de la médula ósea, sediferencian en granulocitos. 2. Las células formadorasde colonias aisladas de la médula ósea, del bazo o del timopueden formar fibroblastos; pero si se ponen en contactocon la pared de la vejiga urinaria, se diferencian enosteoblastos. 3. Si una población de células stem delperiostio de hueso de origen membranoso se coloca encontacto con el periostio de un hueso de origencartilaginoso, puede ser inducida para que se diferencieen condroblasto y deposite cartílago.

El núcleo del espermatozoide mantiene intacta toda suinformación genética, pero no muestra su potencial detranscripción hasta el momento en que el núcleo delespermatozoide es activado dentro del citoplasma delcigoto.

Como se mencionó anteriormente, alguna parte delDNA nunca es transcrito por la célula. Dentro delgenoma de la célula eucariota solamente un númerorestringido de genes es transcrito o traducido. Una partede esta porción que no se transcribe está constituido porlos genes housekeeping que se expresan en todas lascélulas. Algunos genes se expresan continuamente, alpaso que otros genes se expresan en ciertas célulasparticulares y en un momento también particular.

La membrana celular es fundamental en el proceso dediferenciación, donde participan los receptores presen-tes en su superficie exterior y en sus uniones intercelularespara comprometerla y diferenciarla. En parte las cavéolascumplen esta función. La matriz extracelular (MEC) y lamembrana basal son fuente de cataratas de moléculas deseñalización. La información puede ser posicional, hor-monal, iónica o de vecindad con otras células. La mem-brana celular envía la mensajería al núcleo, dependiendodel milieu donde se encuentra.

El medio ambiente exterior juega un papel fundamen-tal en la iniciación y mantenimiento de la diferenciacióncelular. En el medio ambiente extracelular encontramosfactores de crecimiento, factores que frenan el creci-

miento celular (calonas), hormonas, moléculas de laMEC e iones (morfogenes). Además, se aprecia laacción de ciertos compuestos como el cAMP, las pros-taglandinas y factores séricos como la somatostatina enestos procesos de diferenciación celular. Las hormonasactúan como reguladores importantes en el desarrollocelular, especialmente en los fenómenos de diferencia-ción y crecimiento. En el proceso de crecimiento tisularse deben tener en cuenta tres aspectos: la iniciación delcrecimiento, la rata de crecimiento y cuando el creci-miento se detiene. Estos procesos parecen estar coman-dados por un reloj interno. La iniciación del crecimiento,exige procesos de inducción. Se requiere un determinadonúmero de población celular para que se dispare elcrecimiento y también la acción de factores epigenéticos(hormonas, células vecinas, factores metabólicos, aportesanguíneo).

La somatostatina parece que no interviene en elproceso inicial de la diferenciación celular, pero mantie-ne esta característica de la célula y estimula el creci-miento de la misma.

La desdiferenciación y la rediferenciación, puedenllevar a la formación de tejidos ectópicos. Tal es el caso deltejido óseo que se forma en la íntima o en el músculo (40).

La MEC de la aorta ostenta presencia de condroitín4 sulfato, dermatán sulfato y heparán sulfato. Las molé-culas de la MEC juegan papel importante en la iniciaciónde la diferenciación celular y en el mantenimiento de estadiferenciación celular. Este papel se ha evidenciado enla población de mioblastos, entre otras.

Un ejemplo ilustrativo de inducción celular es el quese presenta cuando el epitelio interactúa con elmesénquima. Esta interacción epitelio-mesénquima seaprecia en el desarrollo de prácticamente todos lostejidos del embrión del vertebrado, incluyendo el riñón, elpulmón, el corazón, las glándulas, el intestino, la piel y susapéndices (pelo, plumas, escamas), el esqueleto, losdientes y el tejido conectivo. El otro ejemplo de induccióncelular es la interacción epitelio-mesénquima que sucedecuando células provenientes de la cresta neural sediferencian en odontoblastos que depositan dentina y a suturno el epitelio oral se diferencia en ameloblasto paradepositar esmalte. Las aves no tuvieron esta suerte en eldesarrollo evolutivo.



El mejor ejemplo de la mediación directa célula-célulaes el desarrollo del riñón. El epitelio del botón uretéricointeractúa con el mesénquima renal y viceversa, resul-tando en la iniciación de las ramificaciones del epitelio yla formación tubular en el mesénquima. El desarrollopancreático también compromete un morfogén en laforma de una glicoproteína, que ha sido aislada de lascélulas mesenquimales. Las células epiteliales pancreá-ticas se adhieren a este factor mesenquimal e inician lasíntesis de proteínas pancreáticas específicas.

A la lámina o membrana basal, cada vez se lereconoce con mayor precisión su papel como mediadorextracelular en la interacción epitelio-mesénquima. To-dos los epitelios y endotelios reposan sobre una membra-na basal, la composición de la cual varía de epitelio aepitelio y de endotelio a endotelio. En conclusión, hoy sereconoce el papel fundamental que juega el milieuextracelular, incluyendo la basal y la MEC en la iniciacióny mantenimiento de la diferenciación celular. En algunossistemas los morfogenes controlan la determinacióncelular. La MEC que sintetizan las células y que deposi-tan alrededor de ellas mismas (célula endotelial), actúaen un doble sentido: controla su diferenciación y vía lainteracción celular, controla la expresión génica selecti-va en las células adyacentes. Los tejidos vecinos conti-núan su interacción durante toda la vida del organismoanimal adulto. La membrana celular capta y modula lasseñales provenientes del milieu de la MEC. Se haestablecido que la MEC no solo influye en la adherenciay migración de la célula endotelial, (reorganizando sucitoesqueleto) y en la proliferación de la misma sinotambién en el comportamiento de la célula muscular lisavascular. La célula endotelial aórtica en cultivo migracon mayor lentitud, comparándola con la de otros vasossanguíneos y para lograrlo sintetiza gran cantidad defibras de estrés (Hermam en Piper) (38).

El citoplasma contribuye a los procesos de predeter-minación y diferenciación celular por medio de losdeterminantes citoplasmáticos. Las decisiones funda-mentales en el destino celular de las células comprome-tidas está dado por los factores citoplasmáticos del huevoo del cigoto, sin olvidar que todo el componentecitoplasmático del cigoto pertenece al huevo. El huevo esmucho más grande que el espermatozoide. La únicafunción del espermatozoide es la de fertilizar al huevo,pasando su material paterno al embrión. Como todo el

citoplasma del cigoto se deriva del huevo, los determi-nantes citoplasmáticos del destino de las células queconstituyen su progenie, se derivan del huevo, es decir,son maternos. Esto quiere decir, que el citoplasma delhuevo orquesta todo este proceso de compromiso ypredeterminación, independiente del espermatozoide.Los genes del embrión no intervienen en el desarrollotemprano del mismo: el control está dado por el citoplas-ma materno. En relación con la predeterminación, laconclusión es muy trivial: cuando se presenta lapredeterminación realmente no hay una regla general.La célula puede estar predeterminada como célula stemo puede hacerlo con un destino definido, temprano en eldesarrollo, pero también la predeterminación puede ex-presarse posteriormente en el desarrollo del organismo oaun en la vida adulta. La diferenciación celular puedesuceder inmediatamente después de la predeterminacióno puede mediar entre ellas un período largo, a veces deaños. La predeterminación puede manifestarse como unevento único como sucede en la inducción embrionariaprimaria; puede ser un evento tardío como en las célulasstem del sistema inmune; puede ser un evento tempranomúltiple, como se aprecia en el corazón y en el ojo; puedeser un evento múltiple como se observa en la cicatriza-ción de heridas; puede manifestarse como dos eventosseparados por el tiempo como sucede en las células stemque se manifiestan por desdiferenciación y puede mani-festarse como un evento múltiple temprano, con unevento tardío sencillo como se aprecia en la glándulamamaria y en el sistema reproductivo (Figura 4).

Los morfogenes, las hormonas, los componentes de laMEC (incluyendo la basal) y los tejidos adyacentes,todos juegan un papel importante en la iniciación ymantenimiento de la diferenciación celular. El estado dediferenciación celular se caracteriza por una estabilidadsorprendente. El compromiso y la diferenciación celularse entienden como una respuesta a estímulos del medioambiente como la “información posicional” y las molécu-las de la MEC. La MEC está compuesta por dos tipos demoléculas: las glicoproteínas conformadas por colágeno,fibronectina y laminina y los proteoglicanos en los cualeslas glicoproteínas se encuentran en exceso. Losdisacáridos (glicosaminoglicanos) constituyen el des-arreglo lineal de los carbohidratos que conforman elcomponente de proteoglicanos. En algunos sistemas, losmorfogenes, controlan la determinación celular. La MEC,que es producida por la misma célula alrededor de ella,



actúa tanto sobre el control de diferenciación celular,como en el control génico de las células vecinas. Ladiferenciación celular no está asociada siempre con elcese de la división celular. A veces el compromiso exigela presencia de más de un inductor. El compromisocelular y la diferenciación se interpretan como fenóme-nos citoplasmáticos, es decir, que el citoplasma y no elgenoma es el que comanda la expresión génica, pero elcomando genético también es importante en la diferen-ciación celular (40). La transición de la predeterminacióna la diferenciación celular es gradual, de manera quedebemos interpretar la diferenciación celular como unfenómeno progresivo, que puede acompañar a la céluladurante toda la vida. Las proteínas reguladoras de laexpresión génica son sintetizadas exclusivamente en elcitoplasma y de allí van al núcleo para estimular el materialgenético. No es correcto pensar que el proceso de diferen-ciación celular depende exclusivamente del citoplasma.Existe la tendencia a exagerar la importancia de uno de losdos compartimentos (núcleo o citoplasma), cuando enrealidad existe una relación dinámica balanceada.

La posición de la célula también influye en la diferen-ciación celular. En el embrión, en la etapa de ochocélulas, las células exteriores se diferencian en trofoblastosy las interiores forman la masa interior celular. En estemomento se aprecia la formación de uniones celularesexteriores firmes (trofoblasto futuro) y gap junctions enlos contactos de las células interiores. Los gap junctionsson uniones intercelulares extensamente distribuidas enlos diferentes tejidos y juegan un papel fundamental enlos procesos de inducción y diferenciación celular. Losgap junctions permiten el paso de moléculasmorfogenéticas y en general favorecen la comunicaciónintercelular en los eucariotas. En las plantas, esta comu-nicación celular se hace por medio de los plasmodesmas.El investigador sabe que el citoplasma periférico delcigoto se incorpora a las células exteriores (trofoblásticas)y el citoplasma central del cigoto se incorpora a la masacelular interna. Este fenómeno biológico no se aprecia enlos embriones en estado de cuatro células. En los embrio-nes de ocho células los gap junctions comunican lascélulas interiores entre sí y aun éstas con las célulasexteriores. Una vez que la predeterminación se haceirreversible, los gap junctions desaparecen, sugiriendoque el destino celular y la comunicación celular sucedegracias a los gap junctions. Si esto es cierto, conociendoque la luz del gap junction tiene 1.5 nm, permitiendo elpaso de iones y moléculas de un diámetro no mayor a los1.500 Dalton, es de suponer que estos gradientes meta-bólicos o iónicos y moléculas pequeñas son los responsa-bles de la predeterminación. Resumiendo, hoy se piensaque el desarrollo temprano del embrión no es controladopor sus propios genes, sino por factores citoplasmáticos,incluyendo el mRNA en el citoplasma del oocito. Elmamífero es excepcional en este control citoplasmáticomaterno que favorece la división y la formación de lablástula (40).

La diferenciación celular es muy estable. El términode predeterminación se aplica a las células indiferenciadas,pero que ya tienen un futuro fijo (comprometidas) y eltérmino de diferenciación celular se reserva para losestados finales del compromiso, cuando la bioquímica yla morfología revelan claramente el destino de la célula.La diferenciación es la demostración clara de la expre-sión de un estado particular de compromiso celular.

Una vez que el crecimiento celular se dispara, posible-mente por la influencia epigenética de células adyacen-tes, otros tejidos, hormonas, factores metabólicos, apor-

Figura 4. La determinación es anárquica e impredecible. El esquemamuestra la determinación en distintos momentos durante el desarro-llo o la vida adulta. a. Un evento sencillo temprano en la inducciónembrionaria primaria. b. Un evento sencillo tardío por ejemplo enlas células stem del sistema inmune. c. Eventos tempranos múltiplescomo se ven en muchos tejidos, por ejemplo, en el corazón y el ojo.d. Eventos múltiples y tardíos como en la cicatrización de heridas.e. Dos eventos separados por el tiempo, como en las células stemque se originan por dediferenciación. f. Eventos tempranos múlti-ples y un evento tardío, como sucede en la glándula mamaria y enel sistema reproductor. Modificado de Maclean N, Hall BK. CellCommitment and Differentiation. Cambridge University Press.1987. p 215.



tes sanguíneos, este crecimiento celular es controlado devarias maneras, por ejemplo por la presencia de calonas.Se supone que las calonas suprimen la mitosis. Lascalonas se van acumulando a medida que el tejido crecey llega un momento en que se dispara su acción, paradetener el crecimiento. Cuando se necesita restablecerel crecimiento, por ejemplo en procesos regenerativos yde cicatrización tisular, los niveles de concentración decalonas caen, para permitir que los factores de creci-miento actúen. Pero también un órgano (por ejemplo, elcartílago de crecimiento de los huesos largos), puedeagotar sus células stem y entonces su potencial decrecimiento desaparece.

La cresta neural es la quinta sesencia del tejidoembrionario de los vertebrados, ya que ella maneja losproblemas fundamentales de la totipotencia, la diferen-ciación, la migración celular, la morfogénesis, el controlepigenético de la expresión génica por productos de laMEC y la interacción epitelio-mesénquima. La crestaneural es un tejido único de los vertebrados, constituyen-do una región del embrión donde se encuentran, en lospliegues neuronales, las células del tejido nervioso futuro,de la epidermis y del ectodermo. La estructura denomi-nada cordamesodermo (futuro notocordio), induce electodermo a diferenciarse en ectodermo neural; elmesodermo lateral induce al ectodermo a diferenciarseen ectodermo epidérmico; la acción combinada de losdos induce al ectodermo a hacerse cresta neural. Uno delos aspectos más sobresalientes de la conducta de lascélulas de la cresta neural es su tendencia a migrar azonas alejadas del tubo neural, migración que se haceevidente un poco antes o en el momento en que lospliegues neurales se cierran para conformar el tuboneural. La migración de las células de la cresta neural seinicia por la pérdida de unión de las mismas con lamembrana basal del tubo neural y entre ellas mismas. Lafibronectina juega un papel importante en este momento.Una vez que la célula llega a su destino final, cesa lamigración y las células se diferencian en una granvariedad de tipos celulares: neuronas, células de Schwann,células capaces de sintetizar hormonas, célulaspigmentarias, condroblastos, osteoblastos, mioblastos,fibroblastos y odontoblastos. La porción de la crestaneural del cráneo y no la del tronco, es capaz de formarcondroblastos, osteoblastos y odontoblastos y depositarcartílago, hueso y dentina. Las células de la cresta neuralcervical se diferencian en neuronas colinérgicas del

sistema nervioso parasimpático y sintetizan acetilcolina,como su neurotransmisor; las células de la cresta neuraldel tronco se diferencian en neuronas adrenérgicas delsistema nervioso simpático y sintetizan noradrenalina,como su neurotransmisor. Las células derivadas de lacresta neural pueden ser unipotentes, bipotentes,oligopotentes o multipotentes. Dentro de los tipos celu-lares que se derivan de la cresta neural se aprecian losfibroblastos de la íntima y los mioblastos y fibroblastos delas arterias que se originan de los arcos aórticos.

En la migración celular sucede una integración fun-cional importante entre la membrana celular y elcitoesqueleto. Por ejemplo, el fibroblasto en migración seextiende sobre el sustrato, deforma su citoesqueleto parapermitir la formación de seudópodos o lamelipodios quereptan sobre el sustrato arrastrando la célula completa-mente aplanada y deformada. En estas condiciones elfibroblasto se tropieza con la célula vecina para luegoalejarse de ella. Un ejemplo clásico de este comporta-miento biológico son las células de la cresta neural. Lascélulas originadas en ella, que inicialmente no estabancomprometidas, allí reciben la información de lo que vaa ser su futuro como células diferenciadas.

La transición de la determinación a la diferenciaciónes gradual y la franca diferenciación de por sí esprogresiva. Es decir, la determinación no se presenta demanera precipitada. En algunas oportunidades una sim-ple señal puede disparar la diferenciación celular comose aprecia por acción de una hormona en el organismoanimal o de una planta. Las hormonas son reguladorasimportantes del desarrollo tisular, especialmente en losprocesos de diferenciación y crecimiento. En otroscasos, las células deben recibir señales múltiples comose aprecia en las células de la cresta neural del vertebrado:las células de la cresta neural responden a señales en elsitio de origen del embrión. Después ellas migran a otrositio embrionario, recibiendo nuevas señales; luego estascélulas colonizan en un sitio nuevo, donde reciben nuevasseñales del microambiente. Es en este momento en quedespués de haber recibido una serie prolongada deinteracciones epigenéticas, estas células son capaces deexpresar su estado predeterminado para diferenciarse.Cualquier interrupción en esta serie de pasos, puedebloquear la diferenciación de la célula.

A pesar de que se tiene la impresión de que en elteratoma hay un crecimiento desordenado, realmente los



diferentes tejidos siguen una secuencia muy ordenada,donde se aprecian fenómenos de inducción y de interac-ción epitelio- mesénquima, para formar cartílago, huesoy dientes.

Los investigadores están de acuerdo en que losórganos pierden población celular progresivamente conlos años. El cerebro humano pierde 10.000 neuronas porhora entre los 30 y los 90 años y estas células nunca sonreemplazadas. El riñón pierde nefronas y el pulmón,alvéolos. El número de papilas gustativas de la lengua delhumano, disminuye con la edad: de 250 papilas en eladulto disminuyen a 90 en el anciano. Esto sucedenaturalmente en órganos que no conservan la poblaciónde células stem, por ejemplo el cerebro. En las progerias,(patología ocasionada por mutación telomérica), porejemplo, en el síndrome de Werner, se aprecia envejeci-miento prematuro y muerte alrededor de los 45 años: elindividuo detiene su crecimiento, acusa pérdida de lamasa muscular y desarrolla cataratas, ateroesclerosis yenfermedad neoplásica.

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