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La Lettre du Cancérologue
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La Lettre du Cancérologue
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La Lettre du Cancérologue TAO 2016La Lettre du Cancérologue
• Cycles de l’immunité : comprendre les enjeuxthérapeutiques…………….…......3
• Cancer de la vessie métastatique.….……….……….29
• Immunothérapie : nouveautés et perspectives dans les cancers bronchiques…....... 47
La Lettre du CancérologueLa Lettre du Cancérologue
Chapitre I
Cycles de l’immunité : comprendre les enjeuxthérapeutiques
Experts Dr Stéphane Champiat (Villejuif)
La Lettre du Cancérologue
Déclaration publique de liens d’intérêts
• Dr Stéphane Champiat déclare avoir des liens d’intérêts avec BMS, Janssen, MSD, Roche, NetCancer.
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La Lettre du Cancérologue
• Système immunitaire– Système de défense de l’organisme contre des agents pathogènes
• Agents pathogènes– Organismes infectieux : virus, bactéries, champignons, parasites– Cellules cancéreuses
• Le système immunitaire peut entraîner des pathologies (allergie, asthme, etc.) :on parle dans ce cas d’auto-immunité
• Il est important de reconnaître un contexte de danger
• Discrimination entre le soi et le non-soi– Non-soi et danger
• Parasites, bactéries, virus• “L’autre”
– Soi et danger : cellules tumorales– Non-soi sans danger : fœtus
5Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
Le système immunitaire : concepts clés (1)
La Lettre du Cancérologue
Immunité innée Immunité adaptativeCellule dendritique
Cellulesouche
Macrophage
Cellule Natural Killer
Protéinedu complément
Neutrophile
Éosinophile
Basophile
Granulocytes
Cellule NaturalKiller T
Cellule γδ T
Cellule B
Cellule T
AnticorpsCellule T
CD4+Cellule T
CD8+
0 126
Heures
31
Jours
5
Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
Le système immunitaire : concepts clés (2)
6
D’après Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer 2004;4(1):11-22, actualisé
La Lettre du Cancérologue
• Réponse plus lente– Reconnaissance spécifique d’antigènes
– Mémoire
• 1re ligne de défense– Réponse immédiate
– Distingue grossièrement les pathogènes
– Pas de mémoire
Cellule dendritique
Cellule souche
Macrophage
Cellule NaturalKiller
Protéine du complément
Neutrophile
Éosinophile
Basophile
Granulocytes
Cellule NaturalKiller T
Cellule γδ T
Cellule B
Cellule T
AnticorpsCellule T
CD4+Cellule T
CD8+
0 126Heures
31Jours
5
Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
Le système immunitaire : concepts clés (3)
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Immunité innée Immunité adaptative
D’après Dranoff G. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer 2004;4(1):11-22, actualisé
La Lettre du Cancérologue
Déroulement d’une réponse immunitaire
L’activation du système immunitaire innéproduit des signaux stimulant et orientant
les réponses immunes adaptatives
Le système immunitaire adaptatifcrée des signaux stimulant et augmentant les
réponses immunes innées
Infection locale, pénétration
de l’épithélium
Infection locale des tissus
Diffusion lymphatique
Immunité adaptive
Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
8
La Lettre du Cancérologue
La réponse immunitaire anticancéreuse (1)
1
2
Tumeur
Ganglion
Présentation par les cellulesdendritiques
Libérationd’antigènes tumoraux
Celluledendritique
Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
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D’après Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.Immunity 2013;39(1):1-10, actualisé
La Lettre du Cancérologue
1
2
3
Tumeur
Ganglion
Présentation par les cellulesdendritiques
Libérationd’antigènes tumoraux
Initiation et activationdes lymphocytes T naïfs
Lymphocyte Tactivé
Lymphocyte Tnaïf
Celluledendritique
La réponse immunitaire anticancéreuse (2)
Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
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D’après Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.Immunity 2013;39(1):1-10, actualisé
La Lettre du Cancérologue
1
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Tumeur
Ganglion
Vaisseauxsanguins
Circulation des lymphocytes T activés vers la tumeur
Infiltration des lymphocytesdans la tumeur
Présentation par les cellulesdendritiques
Libérationd’antigènes tumoraux
Initiation et activationdes lymphocytes T naïfs
Lymphocyte Tactivé
Lymphocyte Tnaïf
Celluledendritique
Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
La réponse immunitaire anticancéreuse (3)
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D’après Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.Immunity 2013;39(1):1-10, actualisé
La Lettre du Cancérologue
1
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Tumeur
Ganglion
Vaisseauxsanguins
Infiltration des lymphocytesdans la tumeur
Présentation par les cellulesdendritiques
Libérationd’antigènes tumoraux
Initiation et activationdes lymphocytes T naïfs
Lymphocyte Tactivé
Lymphocyte Tnaïf
Celluledendritique
6Reconnaissance et destructiondes cellules tumorales
Circulation des lymphocytes T activés vers la tumeur
Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
La réponse immunitaire anticancéreuse (4)
12
D’après Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.Immunity 2013;39(1):1-10, actualisé
La Lettre du Cancérologue
Cancer
Lésionprécancéreuse
Oncogenèse
Croissancetumorale
Évolution dans
le temps
Masse tumorale
Le concept d’immunosurveillance (1)
Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
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La Lettre du Cancérologue
Cancer
Lésionprécancéreuse
Oncogenèse
Croissancetumorale
Évolution dans
le temps
Masse tumorale
Systèmeimmunitaire
Élimination
Équilibre
Échappement
Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
Le concept d’immunosurveillance (2)
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La Lettre du Cancérologue
1
2
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5
Tumeur
Ganglion
Vaisseauxsanguins
Infiltration des lymphocytesdans la tumeur
Présentation par les cellulesdendritiques
Libérationd’antigènes tumoraux
Initiation et activationdes lymphocytes T naïfs
Lymphocyte Tactivé
Lymphocyte Tnaïf
Celluledendritique
6Reconnaissance et destructiondes cellules tumorales
Circulation des lymphocytes T activés vers la tumeur
Cycle de l’immunitéanticancéreuse
Réduction de l’immunogénicité tumorale
Recrutement de cellules immunosuppressives
15Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
Stratégies d’échappement au système immunitaire (1)
D’après Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.Immunity 2013;39(1):1-10, actualisé
La Lettre du Cancérologue
Lymphocytes T régulateurs
Cellules dendritiques tolérogènes
Cellules myéloïdes suppressives
IL-10TGF-β
IDO
IL-4IL-10
Arg-1iNOSTGF-β
16Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
Stratégies d’échappement au système immunitaire (2)Recrutement de cellules immunosuppressives
La Lettre du Cancérologue
Perte de l’antigènetumoral
Diminution de l’expression du CMH
Modulation descheckpoints immunologiques
Cytokinesimmunosuppressives
Perte du CMH
PD-L1
IDOIL-10
TGF-β
Perte de l’antigène
Lymphocyteanergique
IL-10TGF-β
IDO
IL-4IL-10
Arg-1iNOSTGF-β
17Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
Stratégies d’échappement au système immunitaire (3)Réduction de l’immunogénicité tumorale
La Lettre du Cancérologue
Reconnaissance SPÉCIFIQUE
Cellule tumorale
Lymphocyte Tcytotoxique
TCR
CMH +antigènetumoral
CD8
18Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
Rôle clé des lymphocytes T dans la réponse immunitaire antitumorale : contrôle de l’activation du lymphocyte T
Les points de contrôle du système immunitaire“ immune checkpoints ”
SIGNAL 1
Signauxactivateurs
Signauxinhibiteurs
Modulationde l’activationlymphocytaire
La Lettre du Cancérologue
Les points de contrôle du système immunitaire : “immune checkpoints”
PD-L1
IFN-γ, TNF-αgranzyme B
PD-1
PD-L1
PD-1
Inhibitionanergie, épuisement, mort
Activationcytokine, lyse, prolifération, migration
Prévenir l’auto-immunité
Éliminerl’agent pathogène
19Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
La Lettre du Cancérologue
Nouvelles immunothérapies anticancéreuses (1)Les anti-PD-1 : ré-activer l’immunité antitumorale
PD-L1
IFN-γ, TNF-αgranzyme B
PD-1
Échappement tumoralLa tumeur inhibe le lymphocytegrâce à l’expression de PD-L1
Lyse tumoraleActivation lymphocytaire
par levée du rétrocontrôle
Anti-PD-L1
Anti-PD-1
Anti-PD-L1
Anti-PD-1
Blocage des rétrocontrôles inhibiteurs
Grâce aux anti-PD-1 et anti-PD-L1
20Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
La Lettre du CancérologueASCO® 2012 – Brahmer // ASCO® 2014 – D’après Hodi ; Brahmer ; Motzer ; Hamanishi ;
Ansell ; Ribas ; Rivzi ; Seiwert ; Herbst ; Powles ; Segal // ASCO® 2015 – D’après Siewert ; Wolchok ; Bang ; Khoueiry ; Hamanishi ; Varga // D’après AACR 2015 – Emens // SABCS® 2014 – D’après Nanda, actualisés
Blocagede PD-1/PD-L1
Taux de RO rapporté
Mélanome Cancer bronchique
non àpetites cellules
Cancer bronchique
à petites cellules
Cancer du rein
Cancer de la vessie
Carcinomeépidermoïde
des VADSCancer gastrique
Carcinomehépato-
cellulaire
Maladiede Hodgkin
Cancer colorectal
(MMR déficient)
Cancer des ovaires
Cancer du sein triple-
négatif
20 %
20 %
30-40 %
15-20 %
15 %
15-20 %
25 %
15-25 %20 %
15 %
60 %
65-85 %
21Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
Nouvelles immunothérapies anticancéreuses (2)Efficacité des nouvelles immunothérapies anticancéreuses
La Lettre du Cancérologue
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Tumeur
Ganglion
Vaisseauxsanguins
Infiltration des lymphocytesdans la tumeur
Présentation par les cellulesdendritiques
Libérationsd’antigènes tumoraux
Initiation et activationdes lymphocytes T naïfs
Lymphocyte Tactivé
Lymphocytes Tnaïf
Celluledendritique
6Reconnaissance et destructiondes cellules tumorales
Circulation des lymphocytes Tactivés vers la tumeur
Cycle de l’immunitéanticancéreuse
Anti-CTLA-4Anti-OX40Anti-CD137
VaccinsTLR agonistes
ChimiothérapieRadiothérapie
Thérapie ciblée
Anti-PD-L1Anti-PD-1
Anti-VEGF
22Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
D’après Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.Immunity 2013;39(1):1-10, actualisé
Stratégies d’échappement au système immunitaire
La Lettre du Cancérologue
Lymphocytes CD8 infiltrant la tumeur
Tumeur inflammatoire Tumeur non-inflammatoire
Analyser l’environnement immunitaireafin d’optimiser l’utilisation des immunothérapies
23Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
La Lettre du Cancérologue D’après Teng et al. Cancer Res 2015, actualiséD’après Kim et al. Ann Oncol 2016, actualisé
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Résistance à l’immunité adaptative
Ignorancepar le système immunitaire adaptatif
Tumeur inflammatoire Tumeur non-inflammatoire
Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
Expression de PD-L1 ou autre checkpointlymphocytaire
La Lettre du Cancérologue
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Résistance à l’immunité adaptative
Ignorancepar le système immunitaire adaptatif
Tolérancevia l’immunité innée
(ou TReg)
Tumeur inflammatoire Tumeur non-inflammatoire
Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
D’après Teng et al. Cancer Res 2015, actualiséD’après Kim et al. Ann Oncol 2016, actualisé
La Lettre du Cancérologue
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Résistance à l’immunité adaptative
Ignorancepar le système immunitaire adaptatif
Tolérancevia l’immunité innée
(ou TReg)
Anti- checkpoint lymphocytairePD-1/PD-L1, LAG-3, TIM-3, etc.
Combinaisons ++ chimiothérapie, radiothérapie,
thérapies cibléesCTLA-4, anti-OX40
vaccins, bispécifiques, CAR T- cells
Combinaisons ++ Anti-CSF1R, inhibiteurs d’IDO,
anti-CTLA-4
Tumeur inflammatoire Tumeur non-inflammatoire
Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
D’après Teng et al. Cancer Res 2015, actualiséD’après Kim et al. Ann Oncol 2016, actualisé
La Lettre du Cancérologue
• Immunothérapies anti-PD-1/PD-L1 – Ciblent directement les cellules immunitaires– Permettent de réactiver la réponse immunitaire antitumorale pré-existante
• Une minorité de patients bénéficie pour l’instant de ces traitementsen monothérapie
• Nécessité de mieux comprendre et analyser l’environnement immunitaire– Afin d’optimiser l’utilisation de ces traitements– séquence thérapeutique, monothérapie, combinaisons, etc.
27Cycles de l’immunité : comprendre les enjeux thérapeutiques
La Lettre du Cancérologue
IMMUNOTHÉRAPIE
Stéphane [email protected]
Une aide au diagnostic et à la prise en charge des toxicités des immunothéra pies
@iTOXreport
Actualités publications sur les toxicités des immunothérapies :
28Application mobile de Gustave-Roussy
La Lettre du Cancérologue
Expert Dr Yann Vano (Paris)
Chapitre II
Cancer de la vessie métastatique
La Lettre du Cancérologue
Déclaration publique de liens d’intérêts
• Dr Yann Vano n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.
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La Lettre du Cancérologue
• Critère principal : taux de RO (critères RECIST v1.1)• Critères secondaires : SSP, SG, tolérance, qualité de vie, biomarqueurs, expression de PD-L1 évaluée sur les cellules tumorales
ESMO 2016 - D’après Galsky M et al., abstr. LBA31_PR, actualisé
Cancer de la vessie métastatique
• Étude de phase I/II CheckMate 032 : le nivolumab a permis 24 % de RO
• CheckMate 275 : étude de phase II, en ouvert, non randomisée
Nivolumab en 2e ligne : étude CheckMate 275 (1)
Carcinome urothéliallocalement avancé
ou métastatiqueprogressant sous
ou après au moins1 ligne de CT
à base de platine
(n = 270)
Expression de PD-L1 ≥ 5 %(n = 81)
Expression de PD-L1 < 5 %(n = 184)
Nivolumab3 mg/kg i.v. toutes
les 2 semaines
Traitementjusqu’à progression
ou toxicitéinacceptable
Évaluation de la réponsepar un comité indépendant (RECIST v1.1)
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La Lettre du Cancérologue
• Caractéristiques des patients – Âge médian : 66 ans (extrêmes : 38-90 ans)
– Hommes : 78,1 %
– ECOG PS • PS 0 : 53,7 %
• PS 1 : 46,3 %
– Métastases viscérales : 84,1 %
– Lignes antérieures en situation métastatique • 0 : 28,5 %
• 1 : 42,2 %
• Au moins 2 : 29,3 %
– Expression de PD-L1• PD-L1 ≥ 1 % : 46,0 %
• PD-L1 ≥ 5 % : 30,6 %
Cancer de la vessie métastatique
• Taux de RO des patients avec PD-L1 < 5 % : 15,8 % (IC95 : 10,8-21,8)
Résultats (critère principal) Médiane de suivi : 7,0 mois (minimum : 6 mois)
Total(n = 265)
Expression de PD-L1
< 1 %(n = 143)
≥ 1 %(n = 122)
≥ 5 %(n = 81)
Taux de RO confirmé (%) 19,6 16,1 23,8 28,4IC95 15,0-24,9 10,5-23,1 16,5-32,3 18,9-39,5
Meilleure réponse globale (%)RC 2,3 < 1 4,1 4,9RP 17,4 15,4 19,7 23,5Stabilisation de la maladie 22,6 17,5 28,7 28,4Progression de la maladie 39,2 46,9 30,3 25,9Non déterminé 18,5 19,6 17,2 17,3
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ESMO 2016 - D’après Galsky M et al., abstr. LBA31_PR, actualisé
Nivolumab en 2e ligne : étude CheckMate 275 (2)