La Médecine Nucléaire Thérapeutique

Dr Claire Bournaud,

Centre de Médecine Nucléaire, Lyon

Principe de la radiothérapie métabolique -1-

La radiothérapie métabolique utilise le rayonnement émis par les radioéléments pour détruire des cellules cibles de tissus pathologiques.

Synonymes : radiothérapie interne radiothérapie vectorisée

Elle s’applique principalement au traitement des cancers.

L’isotope le plus utilisé est l ’iode 131

Principe de la radiothérapie métabolique -2-

- Provoquer une irradiation localisée des tissus à détruire- En amenant au plus près de ces tissus de la radioactivité

molécule vectrice spécifique du site à irradier rayonnement à faible rayon d’action contact tissu-radioactivité suffisamment long dépôt d ’énergie suffisant

Effets biologiques des radiations ionisantes -1-

Ils résultent du transfert d’énergie à la matière

Actions sur les systèmes enzymatiques

Actions sur l ’ADN :rupture d ’1 ou des 2 brins d ’ADNaltérations des basesaltérations des sucresmodifications de la structure de la molécule d ’ADNconséquences chromosomiques

Effets biologiques des radiations ionisantes -2-

Mécanismes de réparation de l ’ADN

irradiation

lésion

excision par une endonucléase

excision par une exonucléase

repolymérisation

soudure

Effets biologiques des radiations ionisantes -3-

Réparation de l ’ADN

fidèle fautive

élimination

cellule mutante

Effets biologiques des radiations ionisantes -4-

Effets cellulaires d’une irradiation :

Mort cellulaireimmédiatedifférée

Altération des fonctions cellulaires

Effets biologiques des radiations ionisantes -4-

Utilisation en Médecine Nucléaire

Isotope le plus souvent utilisé :

Iode 131gamma 360 KeV scintigraphie

bêta moins thérapeutique

T = 8 jours

peut être couplé à un vecteur (molécule spécifique

de l’organe à cibler)

Pathologie thyroïdienne

L’iode est utilisé pour la synthèse des hormones thyroïdiennes

iode I2

synthèse protéique

Tg

iodation de la Tg

TgT3

T4

T3T4

captationorganification

Utilisation pour le traitementdes cancers des hyperthyroïdies

Pathologie thyroïdienne bénigne

Maladie de Basedow

- 1ère cause d’hyperthyroïdie

- prédominance féminine (prévalence 1,9% contre 0,4% chez l’homme)

- prédisposition génétique

- maladie auto-immune : anticorps stimulant le récepteur de la TSH

- association possible à d’autres maladies auto-immunes

thyrotoxicose +

goitre+

exophtalmie

Pathologie thyroïdienne bénigne

Les nodules hypersecrétants

• Adénome toxique et goitre nodulaire toxique

Nodule thyroïdien toxique = hyperfonctionnel autonome = échappant au contrôle hypophysaire

thyrotoxicose +

nodule(s)

Scintigraphie : nodule(s) hyperfixant(s), extinction du reste de la glande

Pathologie thyroïdienne bénigne

• But du TTT : destruction des cellules qui secrètent en excès

les hormones thyroïdiennes

• Principes thérapeutiques : TTT médical (les antithyroïdiens)

Basedow

long (18 mois); rechute dans 50% des cas

Chirurgie (thyroïdectomie totale ou lobectomie)risques de la chirurgie

hypothyroïdie certaine

Iode 131administration facile, faible coût

hypothyroïdie parfois tardive

Pathologie thyroïdienne bénigne

• Objectifs du TTT par iode 131:— éradiquer l’hyperthyroïdie — éviter les récidives— éviter l’hypothyroïdie (??)

• Calcul de la dose à administrer :— dépend de l ’intensité de fixation— dépend de l ’homogénéité de fixation …

• Dose absorbée par le tissu thyroïdien nécessaire à

l ’efficacité du traitement :

— 50 à 200 Gy pour le Basedow (200 - 600 MBq)— 300 à 400 Gy pour l ’adénome toxique (370-740 MBq)

Pathologie thyroïdienne bénigne

• Risque théorique génétique, dégénératif

• Aggravation précoce et transitoire de l’hyperthyroïdie par effet de destruction des cellules thyroïdiennes

libération des stocks d ’hormones thyroïdiennesprévenu par préparation avec les ATS

• Majoration d ’une orbitopathie préexistanteconcerne la maladie de Basedow

prévenue par une corticothérapie

• Hypothyroïdie précoce, par inertie thyréotrope, pouvant être réversible

tardive, irréversiblesurveillance du bilan thyroïdien INDISPENSABLE

Risques de l ’iode 131

Cancer Thyroïdien Classification

Cancers développés à partir de cellules thyroïdiennes

* Cancers différenciés- Cellules folliculaires : Kc papillaire

Kc vésiculaire- Cellules C : Kc médullaire

* Cancers indifférenciéscancer anaplasique

Lymphomes

Métastases

Les Kc différenciés de souche folliculaire sont les seuls à exprimer le transporteur

d’iode

Cancer Thyroïdien Principes de prise en charge

Circonstances diagnostiquesnodule thyroïdien (le plus souvent)ganglion cervicalmétastase à distance

Démarche diagnostiqueTSH (pour éliminer un nodule toxique)Cytoponction à l’aiguille fine

si cancer ou douteux ……… chirurgie

Principes du traitement- Chirurgie : Thyroïdectomie totale

parfois associée à un curage ganglionnaire- Traitement isotopique- Traitement freinateur par L-Thyroxine

Cancer Thyroïdien

Traitement isotopique -1-

Objectifs et intérêts théoriquesfaciliter le suivi (destruction des résidus de tissu thyroïdien)diminuer les risques de récidives et de mortalité par cancerdépister (et traiter) les métastases éventuelles

Le bénéfice de la totalisation isotopique n’est pas démontré pour les tumeurs à très faible risque de

rechuteTrès faible risque

<1 cmN0, M0

chirurgie complète

Pas d’iode

Haut risqueT3, T4N1, M1

chirurgie incomplète

Indication formelle d’iode

Faible risqueT1 > 1 cm

T2Nx……

Indication probable

Cancer Thyroïdien

Traitement isotopique -2-

Stimulation préalable par la TSHarrêt du traitement freinateur (L-Thyroxine) depuis 4 semaines

ou stimulation exogène par TSH recombinante (Thyrogen)car l’expression du transporteur d’iode est TSH-dépendante

Choix de l’activité administréeforfaitaire

calculée en fonction du volume tumoral de la captation thyroïdienne

TTT des métastases : 100 - 200 mCiTotalisation : 30 – 100 mCi

Cancer Thyroïdien Traitement isotopique -3-

0

20

40

60

80

100

15 20 25 30 35 40 45 50

Tau

x d

’ab

lati

on

(%

)

Activité d’iode 131 administrée (mCi)

Étude prospective randomisée, n = 509Exclusion des métastases, des sous-types histologiques agressifs Contrôle à 6 mois : Tg, scintigraphie diagnostique

p = 0,006

Bal et al., JCEM 2004

Cancer Thyroïdien

Traitement isotopique -4-

- Hospitalisation en milieu protégé

- Chambre « plombée »

- Visites non autorisées

- Toilettes reliées à des cuves de décantation(décroissance radioactive des déchets)

- Durée 3 à 5 jours

- Vérification de l’irradiation avant la sortie

Cancer Thyroïdien

Traitement isotopique -5-

Mesures permettant de limiter l’irradiation extra-thyroïdienne

- Protection des glandes salivaires boissons citronnées

- Protection de la muqueuse digestive régime sans résidulaxatifs

- Protection de la vessieboisson abondantes

Cancer Thyroïdien

Traitement isotopique -6-

Scintigraphie post-thérapeutique

- 3 à 5 jours après la dose

- Balayage lent : 15-20 cm/min

- Collimateur haute énergie (gamma = 360 KeV)

- Sortie sur films simples en niveaux de gris

- Clichés statiques complémentaires à la demande

du médecin

Cancer Thyroïdien

Résidu Cervical

Cancer Thyroïdien

Résidu Cervical

Cancer Thyroïdien

Métastase Osseuse

Cancer Thyroïdien

Métastases Pulmonaires

Cancer Thyroïdien

Surveillance

Examen clinique

Bilan Thyroïdien vérifier que la dose de L-Thyroxine est adaptée

Dosage de THYROGLOBULINEsynthétisée uniquement par les cellules thyroïdiennesdoit être indétectable après chirurgie complète et dose

d’iodeson augmentation indique la présence de tissu

thyroïdien et justifie des examens complémentaires (echo, TDM, …)

Scintigraphie corporelle à l’iode 131après stimulation de la TSH (Thyrogen ++)« blanche » en l’absence de récidive

MIBG-131I

Méta-iodo-benzyl-guanidine- Dérivé de la guanétidine- Précurseur des catécholamines (noradrénaline)- Captée par les terminaisons adrénergiques et

les dérivés de la crête neurale

MIBG-131I ou 123Itrès bon traceur pour le bilan d’extension des

tumeurs dérivées de la crête neurale (paragangliome, neuroblastome, phéochromocytome)

MIBG-123I

Métastases multiples d’un phéochromocytome malin

MIBG-131I

Traitement palliatif le plus souventefficacité anti-tumorale ?efficacité sur les symptômes

anti-secrétoire (baisse TA) antalgique

Dose thérapeutique de 100 à 150 mCi de MIBG-131Iforfaitairerenouvelable

En milieu hospitalier

Après blocage de la thyroïde par Lugol fort

Surveillance NFP (surtout si métastases osseuses)

Les tumeurs endocrines

Localisationprincipalement gastro-entéro-pancréatiqueORL peau …

Particularitéexpression des récepteurs de la somatostatine

Scintigraphie diagnostique à l’octréotide analogue des récepteur de la somatostatinemarqué à l’indium 111

Les tumeurs endocrinesexemples de scintigraphies à l’Octreoscan

Les tumeurs endocrinesTTT par Octreoscan radiomarqué

In 111 émetteur gamma

et électron Augerpériode physique 2.8 joursmarquage facilemais faible rayon d’action (10 microns)

Seul disponible à ce jourBonne tolérance

Efficacité limitéeréponse clinique 2/3 casréponse biologique 2/3 à 3/4 casréponse tumorale faible

Les tumeurs endocrinesTTT par Octreoscan radiomarqué

M. L…, 60 ans - Tumeur endocrine du pancréas découverte au stade métastatique - TTT par 6 cures d’Octreoscan thérapeutique en 2002-2003 - Stabilisation tumorale

Octreoscan post-thérapeutiquesept 2003

Octreoscan diagnostiquejanv 2005

Les tumeurs endocrinesPerspectives thérapeutiques

Nouveaux analogues de la somatostatineOctréotatemeilleure affinité pour les récepteursliaison plus prolongée au récepteur

Utilisation d’autres radio-isotopesémetteurs bêtaplus large rayon d’action

Ytrium 90Emetteur beta pur

Pas de problème de radioprotection … mais pas d’image

Toxicité rénale et hémato

Lutetium 177Emetteur beta/gamma

38% de réponses objectives

Le cancer médullaire de la thyroïde

Développé aux dépens des cellules CNe capte pas l’iodureExprime la calcitonine et l’ACEApproche de radioimmunothérapie en deux temps

Injection d’un anticorps bispécifiqueun bras anti ACE (de fixe aux cellules tumorales)un bras anti haptène (libre)

4 à 5 jours plus tard, injection de l’haptène radiomarquél’haptène se fixe au bras libre de l’anticorps

Utilisé pour le diagnostic de rechuteÉtude multicentrique (Nantes) en cours

Le cancer médullaire de la thyroïde

Scintigraphie aux antiACE

TEP 18FDG

Autre exemple de radio-immunothérapieLe TTT des lymphomes

Antigène CD20

Radio-immunothérapie des lymphomes

* Destruction des cellules tumorales ayant fixé l’AC, mais aussi des cellules de voisinage immédiat

- effet cytotoxique direct de l’Ac- induction de mécanismes d’apoptose- cytotoxicité dépendante du complément…

* Problème des tumeurs mal vascularisées

* Exposition continue à de petites doses de radioactivité d’intensité décroissante

Radio-immunothérapie des lymphomesExemple du Zevalin

Indication : Lymphome non Hodgkinien à cellules B, CD+, de type folliculaire, en rechute ou réfractaire après TTT par le Rituximab (immunothérapie).

Principe : Ibritumomab Ytrium 90

Yttrium 90 : émetteur bêta purpériode 64 heures

Modalités : TTT en hôpital de jour sans hospitalisation

Radio-immunothérapie des lymphomesExemple du Zevalin

J1 : pré-TTT par le RituximabAc monoclonal chimérique anti CD20 non

marqué permettant de supprimer les cellules CD20 périphériques (optimise le ciblage ultérieur de l’Ac marqué)

J8 : perfusion IV de Rituximab puis perfusion lente de Zevalin-Y90

(dose adaptée au poids et au taux de plq)(maxi 1200 MBq)

Surveillance : NFP pendant 12 semaines

Traitement des métastases osseuses

Traitement palliatif à visée antalgiqueMétastases osseuses des cancers de prostateMétastases osseuses algiques

Effet antalgique durable (jusqu’à 6-8 mois)

Nécessité d’une surveillance NFSirradiation médullaire directe

Effet rebond transitoire possible

Effet anti-tumoral non prouvé

Coût +++

Traitement des métastases osseuses

Dose : fonction du poids (environ 10 MBq/kg)Traceurs utilisés :

Strontium 89 (Métastron)émetteur beta moins

Samarium 153-EDTMPémetteur gamma et beta-couplé à un dérivé phospatéimagerie scintigraphique possible

Rhénium 186-HEDPémetteur gamma et beta-imagerie scintigraphique possible