La predisposizione La predisposizione genetica ai tumorigenetica ai tumori

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Il CancroIl Cancro è una

malattia geneticagenetica

Il sillogismo aristotelico nell’era del DNA

Socrate è un uomo.Gli uomini sono mortali.Socrate è mortale.

Socrate è mortale.Il maiale è mortale.Socrate è un maiale.

Il cancro è una malattia genetica.

Le malattie ereditarie sono malattie genetiche.

Il cancro è una malattia ereditaria.

Il CancroIl Cancro è sempre geneticogenetico

TalvoltaTalvolta il cancroil cancro è ereditarioereditario

Cancro SporadicoCellula germinale

Cancro Ereditario

Cellula Germinale

Tutte le cellule dell’organismo sono portatrici della mutazione

Aumento del rischio di

cancro

CancerCancer CausesCauses

1%30%

33%

1%

1%

4%

5%

2%

10% 7%

4%2%RadiationTobaccoDietUVA/BChemicals productsIndustryUnknownPollutionVirusHereditySexual factorsAlcoolPeto, 1981Peto, 1981

Studi epidemiologici in Studi epidemiologici in Europa e negli Stati UnitiEuropa e negli Stati Uniti

55--10% dei casi di cancro10% dei casi di cancropresentano spiccata presentano spiccata

aggregazione familiare aggregazione familiare suggestiva di suggestiva di predisposizione predisposizione

ereditaria alla malattiaereditaria alla malattia

Portatori asintomatici

In assenza di In assenza di ulteriori ulteriori

mutazioni nella mutazioni nella cellulacellula

==NO CANCRONO CANCRO

Ciò che viene Ciò che viene ereditato non ereditato non èè la la malattia, bensmalattia, bensìì la la

PREDISPOSIZIONEPREDISPOSIZIONE

Geni di suscettibilitGeni di suscettibilitàà al Cancro al Cancro

1.1. OncogeniOncogeni

2.2. Geni Geni oncosoppressorioncosoppressori

3.3. Geni di risposta al danno al DNAGeni di risposta al danno al DNA

• Accelerano la moltiplicazione cellulare

• Il Cancro è causato da una mutazione attivante in uno dei due alleli

• Spesso coinvolti nel cancro sporadico (mutazioni somatiche), raramente nel cancro ereditario

1.1. Oncogeni Oncogeni

RET MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 2, Carcinoma Midollare della Tiroide Familiare

MET Cacinoma Papillare del Rene Familiare

Oncogeni implicati in Tumori EreditariOncogeni implicati in Tumori Ereditari

• Controllano la proliferazione cellulare

• Il Cancro è causato da una mutazioneinattivante in entrambi gli alleli

• Responsabili della maggior parte di sindromi neoplastiche ereditarie

2.2. Geni Geni OncosoppressoriOncosoppressori

Geni Geni OncosoppressoriOncosoppressori implicati in implicati in Tumori Ereditari (I)Tumori Ereditari (I)

APC FAP (Familial Adenomatous Polyposis)

VHL Syndrome di Von Hippel-Lindau

WT1 Tumore di Wilms Ereditario

RB1 Retinoblastoma Ereditario

NF1 Neurofibromatosi 1

NF2 Neurofibromatosi 2

P53 Sindrome di Li Fraumeni

P16/CDK4 Melanoma Ereditario

PTCH Nevoid Basal Cell carcinoma syndrome

MEN1 MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 1

BRCA1 Carcinoma Ereditario Mammella/Ovaio

BRCA2 Carcinoma Ereditario Mammella/Ovaio

Geni Geni OncosoppressoriOncosoppressori implicati in implicati in Tumori Ereditari (II)Tumori Ereditari (II)

• Riparano i danni al DNA

• Il cancro è causato da mutazioni inattivantiin entrambi gli alleli (considerati un sottogruppo di Geni Oncosoppressori)

• La perdita della loro funzione determina l’accumulo di mutazioni in altri geni cruciali

3.3. Geni di Risposta al danno del Geni di Risposta al danno del DNADNA

hMSH2 Carcinoma Colorettale senza poliposi

hMLH1 Carcinoma Colorettale senza poliposi

hPMS1 Carcinoma Colorettale senza poliposi

hPMS2 Carcinoma Colorettale senza poliposi

ATM Atassia-Teleangiectasia

XPA,C,D,F Xeroderma Pigmentosum

BLM Bloom Syndrome

Geni di Risposta al danno del Geni di Risposta al danno del DNA implicati in Tumori EreditariDNA implicati in Tumori Ereditari

Geni Geni OncosoppressoriOncosoppressori

PRIMO COLPOMutazione in un allele

CANCRO

SECONDO COLPO Mutazione nell’altro allele

The The TwoTwo--HitHit HypothesisHypothesis(L(L’’ipotesi dei due colpi)ipotesi dei due colpi)

KnudsonKnudson, 1971, 1971

Negli individui che Negli individui che ereditano una mutazione ereditano una mutazione

in un gene in un gene oncosoppressoreoncosoppressore, il , il 11°°colpocolpo viene ereditato viene ereditato

come come mutazione mutazione germinalegerminale e il e il 22°° colpocolpo si si

verifica in una cellula verifica in una cellula somaticasomatica

LL’’ipotesi dei due colpi nei Tumori Ereditariipotesi dei due colpi nei Tumori Ereditari

CANCRO

2° colpo

ModalitModalitàà di Trasmissione Ereditariadi Trasmissione Ereditaria

••DominanteDominante: la condizione eterozigote : la condizione eterozigote èèsufficiente a conferire suscettibilitsufficiente a conferire suscettibilitàà al al cancrocancro

••RecessivaRecessiva: solo gli omozigoti sono predisposti: solo gli omozigoti sono predisposti

Trasmissione Trasmissione AutosomicaAutosomica DominanteDominante

Affetto Portatore asintomatico

••ModalitModalitàà di trasmissione pidi trasmissione piùùfrequente per i geni frequente per i geni oncosoppressorioncosoppressori

••Ogni figlio ha una probabilitOgni figlio ha una probabilitàà del del 50% di ereditare la mutazione50% di ereditare la mutazione

••Ugualmente trasmesso da maschi Ugualmente trasmesso da maschi e femminee femmine

••Penetranza spesso incompletaPenetranza spesso incompleta

Non-carrier

Trasmissione Autosomica Dominante

A a a a

A a a a a a

50% di probabilità di ereditare il gene alterato per ogni figlio

A = Allele alterato a = Allele normale

A a

Sindromi neoplastiche ereditarie trasmesse Sindromi neoplastiche ereditarie trasmesse con modalitcon modalitàà autosomicaautosomica dominantedominante

RB1Retinoblastoma FamiliareP53Li FraumeniAPCPoliposi Adenomatosa del Colon (FAP)BRCA1, BRCA2Carcinoma Mammella/Ovaio

MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2

Carcinoma Ereditario del Colon-Retto non associato a Poliposi (HNPCC)

Geni responsabiliSindrome

…e molti altri

Trasmissione Trasmissione AutosomicaAutosomica RecessivaRecessiva

Affetto Portatore asintomatico Non-portatore

Trasmissione Autosomica Recessiva

A a A a

A a a a A a

Per ogni figlio 75% di probabilità di ereditare 1 allele mutato, 25% di essere omozigote

A = Allele alterato a = Allele normale

A A

Sindromi neoplastiche a Trasmissione Sindromi neoplastiche a Trasmissione AutosomicaAutosomica RecessivaRecessiva

FACC, FACAFanconi AnemiaXPB, XPD, XPAXeroderma PigmentosumBLMBloom SyndromeATMAtaxia Telangiectasia

Geni responsabiliSindrome

Penetranza IncompletaPenetranza Incompleta

Affected Unaffected carrier Non-carrier

Fattori che influenzano la Fattori che influenzano la penetranzapenetranza

Geni modificatori

Carcinogeni

Risposta al danno del DNA

Fattori ormonali/riproduttivi

Non tutti i portatori di un gene alterato sviluppano il cancro

Identificazione di individui predisposti

Identificazione delle forme ereditarie di cancro

Percorso di Consulenza Genetica Oncologica

Individui con predisposizione genetica ai tumori

InformazionePrevenzione/Sorveglianza mirate

1. valutare il rischio genetico individuale di tumore, sulla base delle conoscenze disponibili, compresi i test genetici, quando disponibili

2. aiutare la persona che chiede la CGO a comprendere le basi scientifiche su cui si fondano il calcolo del rischio e le misure di sorveglianza proposte e ad integrare, nel modo migliore possibile, queste informazioni nell’anamnesi personale e familiare della malattia e nelle scelte individuali

3. programmare le eventuali misure di sorveglianza clinica e strumentale (secondo le linee guida nazionali o internazionali oprogrammi locali di ricerca specificamente formalizzati ed approvati)

Obiettivi della Consulenza Genetica Oncologica

Società Italiana di Genetica Umana, Gruppo di Lavoro Genetica Oncologica, 2000Società Italiana di Genetica Umana, Gruppo di Lavoro Genetica Oncologica, 2000

Caratteristiche dei Tumori EreditariCasi multipli nella famigliaCasi multipli nella famigliaPiPiùù generazioni colpitegenerazioni colpiteAssociazione di specifici tipi di cancroAssociazione di specifici tipi di cancro

Nella stessa famigliaNella stessa famigliaNello stesso individuo

Esordio ad un’età più giovane rispetto ai tumori sporadiciCaratteristiche tipiche di sindromi specifiche

d84 d87 d67 d81

d63 Br57d68

d77 d80 Br6686

Br61d86

Br41d43

Br6164 70 Co66

d6757 Br38

58Sto43d45

62 Co58Br6064

36 33 31

I

II

III

IV

Analisi del Pedigree FAMILIARIFAMILIARICasi di tumore:Casi di tumore:• Numero • Tipo • Distribuzione

Relazione tra gli individui affetti

Verticalità

Considerare i potenziali

indicatori di

ereditarietà

INDIVIDUALIINDIVIDUALI• Età alla diagnosi• Sesso• Tumori multipli • Caratteristiche del tumore

Test Genetico

In parte dei casi permette di identificare il difetto

molecolare

d84 d87 d67 d81

d63 Br57d68

d77 d80 Br6686

Br61d86

Br41d43

Br6164 70 Co66

d6757 Br38

58Sto43d45

62 Co58Br6064

36 33 31

I

II

III

IV

Analisi del Pedigree

Chi deve essere testato nella famiglia?

Difficile interpretazione

Caso indice rappresentativo

Percorso di Consulenza

Genetica Oncologica

U.O. e Cattedra Genetica Medica

Policlinico Sant’Orsola-Malpighi - Bologna

Tumori ereditari: Tumori ereditari: ll’’esempio del Carcinoma della esempio del Carcinoma della

Mammella e dellMammella e dell’’OvaioOvaio

Fattori di rischio per i tumori della mammellaFattori di rischio per i tumori della mammella

Geografia Età Familiarità

ObesitàElevato consumo

di grassi

Nord America Nord Europa

Gravidanza

Menarca

Menopausa

Fattoririproduttivi

In che proporzione i tumori della In che proporzione i tumori della mammella e dellmammella e dell’’ovaio sono ereditari?ovaio sono ereditari?

Sporadico Raggruppamenti familiari EreditariSporadico Raggruppamenti familiari Ereditari

Carcinoma Carcinoma ovaricoovaricoCarcinoma mammarioCarcinoma mammario

55––10%10% 55––10%10%

1515––20% 20%

Caratteristiche del CM ereditario

Casi multipli di CM/CO nella famigliaCasi multipli di CM/CO nella famigliaDiagnosi sia di CM che di CODiagnosi sia di CM che di CO

Nella stessa famigliaNella stessa famigliaNella stessa donna

Giovane età alla diagnosi di CMCM bilateraleCM maschile

Maggior frequenza negli Ebrei Ashkenazi

Identificazione del CM/CO ereditario

d84 d87 d67 d81

d63 Br57d68

d77 d80 Br6686

Br61d86

Br41d43

Br6164 70 Co66

d6757 Br38

58Sto43d45

62 Co58Br6064

36 33 31

I

II

III

IV

Analisidel Pedigree FAMILIARIFAMILIARI

Casi di tumore:Casi di tumore:• Numero • Tipo • Distribuzione

Relazione tra gli individui affetti

Verticalità

Considerare i potenziali indicatori di ereditarietà:

INDIVIDUALIINDIVIDUALI• Età alla diagnosi• Sesso (CM maschile)

• Tumori multipli • Caratteristiche del tumore

Lynch et al., Breast Cancer Research and Treatment, 1990

CCarcinoma arcinoma MMammario ammario EEreditarioreditarioDefinizione di Definizione di LynchLynch

Almeno tre membri della famiglia affetti da ca mammario

Presenza di altri fattori a supporto dell’ereditarietà, quali:

Ca mammario ad insorgenza precoce

Ca mammario bilateraleAlta frequenza di neoplasie

extra-mammarie

CMECME

CCarcinoma arcinoma MMammario ammario FFamiliareamiliareDefinizione di Definizione di LynchLynch

Lynch et al., Breast Cancer Research and Treatment, 1990

Due o piDue o piùù membri della famigliamembri della famigliaaffetti da carcinoma mammarioaffetti da carcinoma mammario

senza altre caratteristiche suggestive di ereditarietà

=CCarcinoma arcinoma MMammario ammario FFamiliareamiliare

11.32

11.31

11.2

11.111.1

11.212.112.212.3

21.121.221.321.3

22

23

d84 d87 d67 d81

d63 Br57d68

d77 d80 Br6686

Br61d86

Br41d43

Br6164 70 Co66

d6757 Br38

58Sto43d45

62 Co58Br6064

36 33 31

I

II

III

IV

Test genetico

Analisi del Pedigree

Puòidentificare il difetto

molecolare

Identificazione del CM/CO ereditario

Carcinoma Mammario Ereditario Carcinoma Mammario Ereditario Geni coinvoltiGeni coinvolti

30-70%Geni sconosciuti

<1%PTEN

<1%TP53

10-30%BRCA2

20-40%BRCA1

CME associati (%)Gene

Sporadico

Familiare

Ereditario

BrCa1

BrCa2

Altri

Geni BRCA e Carcinoma Mammario Geni BRCA e Carcinoma Mammario

Carcinoma Carcinoma OvaricoOvarico Ereditario Ereditario Geni coinvoltiGeni coinvolti

∼8%Altri

∼2%MSH2, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2

∼20%BRCA2

∼70%BRCA1

COE associati (%)Gene

BrCa1BrCa2

Trasmissione Trasmissione AutosomicaAutosomica DominanteDominante

Affetto Carrier asintomatico

•• La condizione eterozigote La condizione eterozigote èèsufficiente a conferire la sufficiente a conferire la suscettibilitsuscettibilitàà ai tumoriai tumori

•• Ogni figlio ha il 50% di Ogni figlio ha il 50% di probabilitprobabilitàà di ereditare la di ereditare la mutazionemutazione

•• Trasmessa indifferentemente Trasmessa indifferentemente da uomini e donneda uomini e donne

Non-carrier

Ciò che viene Ciò che viene ereditato non ereditato non èè la la malattia, bensmalattia, bensìì la la

PREDISPOSIZIONEPREDISPOSIZIONE

Rischio per le donne BRCA+:

Carcinoma Mammario: 36-85%

Carcinoma Ovarico: 16-60%

Mammella 36-85%Mammella controlaterale

40-65%

Ovaio 16-60%

Possibile incremento di altri tumori (es.prostata, colon)

Rischio di cancro in portatori di mutazioni di BRCA1

Mammella Mammella 5050--85%85%

Ovaio Ovaio 1010--20%20%

Aumentato rischio di cancro prostatico, laringeo and pancreatico (non quantificato)

Mammella Mammella 6%6%

Rischio di cancro in portatori di mutazioni di BRCA2

Sorveglianza clinicoSorveglianza clinico--strumentalestrumentale

ChemioprevenzioneChemioprevenzione

Chirurgia profilatticaChirurgia profilattica

Opzioni preventive per i Opzioni preventive per i tumori ereditari della mammellatumori ereditari della mammella

STUDI CLINICI !!!

Sorveglianza per carcinoma mammario in portatrici di mutazioni BRCA

Presidio Età di inizio Frequenza

Autopalpazione

Esame clinico mammario

25-35 anni 4-12 mesi

Mammografia bilaterale

25-35 anni 12 mesi

ASCO, Cancer Genetics Studies Consortium, French National ad Hoc Committee

18-21 Mensile

Presidio Età di inizio Frequenza

Esame clinico ginecologico

? ?

Ecografia trans-vaginale

25-35 anni 6-12 mesi

Dosaggio Ca 125 sierico

25-35 anni 6-12 mesi

Sorveglianza per carcinoma ovarico in portatrici di mutazioni BRCA

ASCO, Cancer Genetics Studies Consortium, French National ad Hoc Committee

Mammografia a Risonanza MagneticaMammografia a Risonanza Magnetica

Vantaggi:

•Maggiore sensibilità nel seno denso (CM early-onset)

•Non utilizza radiazioni ionizzanti (mutazioni BRCA = maggiore radiosensibilità?)

Ad A.T. viene diagnosticato un carcinoma della mammella all’età di 46

anni.Riferisce familiarità per CM

Consulenza GeneticaRaccolta ed analisi dell’albero genealogico

Caso clinico

Br57d61

Br53d53

Br47Br60d62

Br2830

I

II

III

IV

Lu68d69

Br6768

43

Br5657

Br55d56

Br4686

Family # 12Family # 12

Leu5865

63

39 37 3039 Br46

Br57d61

Br53d53

Br47Br60d62

Br2830

I

II

III

IV

Lu68d69

Br6768

43

Br5657

Br55d56

Br4686

Family # 12Family # 12

Leu5865

63

39 37 3039 Br46

L’albero genealogico èsuggestivo di

carcinoma mammario ereditario

Viene eseguito test BRCA

Br57d61

Br53d53

Br47Br60d62

Br2830

I

II

III

IV

Lu68d69

Br6768

43

Br5657

Br55d56

Br4686

Family # 12Family # 12

Leu5865

63

39 37 3039 Br46

Il test non evidenzia

mutazioni in BRCA1 e BRCA2

Interpretazione?

Br57d61

Br53d53

Br47Br60d62

Br2830

I

II

III

IV

Lu68d69

Br6768

43

Br5657

Br55d56

Br4686

Family # 12Family # 12

Leu5865

63

39 37 3039 Br46

La famiglia viene considerata

comunque a rischio ereditario

Alle donne asintomatiche viene offerto un programma di sorveglianza clinico-strumentale

Br57d61

Br53d53

Br47Br60d62

Br2830

I

II

III

IV

Lu68d69

Br6768

43

Br5657

Br55d56

Br4686

Family # 12Family # 12

Leu5865

63

39 37 3039 Br46

Durante la sorveglianza, ad una cugina di 43 anni vienediagnosticato un CM in stadio precoce

BRCA1/2 BRCA1/2 negneg

Un test BRCA Un test BRCA negativonegativo in in unauna famigliafamigliacon con caratteristichecaratteristiche suggestive suggestive didicarcinoma carcinoma mammariomammario ereditarioereditario

NON PUONON PUO’’ ESCLUDEREESCLUDEREuunana predisposizionepredisposizione geneticagenetica

Interpretazione del test genetico

Spiegazioni possibili:Spiegazioni possibili:Test falso negativoTest falso negativo: non tutte le : non tutte le

mutazioni vengono identificate con le mutazioni vengono identificate con le tecniche disponibilitecniche disponibili

Alterazioni in un gene diverso da Alterazioni in un gene diverso da BRCA1 e 2BRCA1 e 2

Ogni donna Ogni donna asintomaticaasintomatica della famiglia della famiglia deve essere considerata ad deve essere considerata ad alto alto rischiorischio!!