Diapositive 1

Le calcium :lion qui fait la forceLa rgulation calcique1 -LION le plus important de lorganisme -Affect la structure corporelle (1100 grs soit 1,6% du poids) -Mais seulement 0,09 % de ce calcium (1000 mgs) -affect au milieu extra cellulaire dont 100 mgs/l pour le sang -Le CALCIUM A UN RLE PLASTIQUE (OS) -et UN RLE FONCTIONNELsur - lexcitabilit neuromusculaire. - La contraction musculaire. - La coagulation sanguine - Il assume ces rles car il est bien souvent activateur Enzymatique. -Tout se passe comme si Le rle FONCTIONNEL avait priorit sur le rle PLASTIQUE; 2 IL agit directement sur :

- LOS - lquilibre HOMEOSTASIQUE et PH -Le SNC et priphrique -Le fonctionnement des muscles lisses et stris dont le cur ,le tube digestif, et les muscles squelettiques.

3 Sa REGULATION se droule :

- ds son absorption dans le tube digestif - dans le sang selon lhomostasie gnrale - dans los travers la rsorption et la synthse - dans le rein par un jeu de rabsorption et dlimination urinaire.

4 Les moteurs principaux de cette rgulation sont : HORMONAUX: - La PARATHORMONE: hormone scrte par les parathyroides :quatre(parfois huit) petites glandes disposes aux coins de la thyroide ) - La VITAMINE D :dont -La 7 dhydrocholestrol: provitamine synthtise partir de la peau - deux formes apportes par lalimentation: Ergocalcifrol ou D2(vgtale), Cholcalcifrol D3(animale) - La THYROCALCITONINE: scrte par les cellules paravsiculaires ( entre les vsicules scrtant les hormones thyroidiennes).

5 DAUTRES FACTEURS AGISSENT SUR LOS: -HORMONAUX : ESTROGENES , PROGESTERONE TESTOSTERONE: : qui a t utilise dans lostoporose (avec des risques dhpatocarcinomes en cas de cirrhose) STH et IGF1 CORTICOIDES : favorisent plutt la dminralisation. -HEMATOLOGIQUES: Les LYMPHOCYTES T activs activent les ostoclastes. Les interleukines IL1,IL6, RANKL,TNF alpha , M-CSF (impliqus dans la pathognie de lostodystrophie hpatique. -AUTRES FACTEURS dont certains inattendus et en particulier des enzymes hpatiques agissent sur los dont les GGT et la bilirubine: -Lhyperbilirubinmie diminue la prolifration des prcurseurs ostoblastiques - Les GGT dpriment directement ou indirectement les ostoblastes et activent les ostoclastes. (les hpatopathies aggravent le risque dostoporose.)

6 La REGULATION se droule comme un dbat entre plusieurs interlocuteurs dune socit : -le tube digestif- le sang - los - le rein La CALCEMIE en est le principal REGULATEUR , quelque soit le point de dpart ou le motif du dbat. Les HORMONES seraient les AGISSEURS aux ordres du mdiateur ( ltat normal); - La DYSREGULATION reprsente les consquences dun comportement INDEPENDANT ,anarchique de lun des associs OU mme des agisseurs ou de perturbateurs.

7

Le calcium , est un des acteurs importants de la CONTRACTION MUSCULAIRE car : En se fixant sur la troponine de lactine Il rveille lactivit ATPasique de ce complexe , et permet la liaison actine Myosine et donc la contraction en produisant de lnergie issue de lhydrolyse de lATP. - Lhypocalcmie va augmenter lexcitabilit et entrainer une TETANIE.

CALCIUM et CONTRACTION MUSCULAIRE8 CALCIUM ET CONTRACTION MUSCULAIRE:

Limite de lunit contractile (strieZ) Filaments dactineFilament de MyosineLimite de lunit contractile (strie Z)9

Rticulum endoplasmiqueActivit lectriqueDpolarisation membranaire Potentiel de Membrane CALCIUM ET ACTIVITE ELECTRIQUE10 Calcium et contraction musculaireTte de myosineTroponine sur lesFilaments dactineLe calcium excite laction ATPasique de lactomyosine11

Rticulum endoplasmiqueDcontractionRepolarisation membranaireCALCIUM ET ACTIVITE ELECTRIQUE12 Calcium et contraction musculaireTte de myosineTroponine sur lesFilaments dactineLe calcium repartant inhibe laction ATPasique de lactomyosine13

Le calcium , est la cible principale de la VITAMINE D: La VITAMINE D En se fixant sur un rcepteur de la cellule intestinale , la vitamines D provoque la synthse dune protine porteuse (bindingprotine BP) , et permet la fixation du calcium absorb en produisant un complexe caBP charg du transport et de la libration du calcium de la cellule intestinale vers le sang.

CALCIUM et VITAMINE D14 CALCIUM ET VITAMINE DSANGCELLULE INTESTINALE LUMIEREINTESTINALE1,25-(OH)2-D31,25-(OH)2-D3NOYAUADNARNmARNrSynthse de Ca BPCaBPRNa+Na+Ca2+R= protine rceptrice ARNr =ARNribosomal ARNm= ARNmessager Ca Bp protine porteuse de calcium Na =Sodium 1(OH)2-D3PTH15 CALCIUM ET VITAMINE DSANGCELLULE INTESTINALE LUMIEREINTESTINALE1,25-(OH)2-D3NOYAUADNARNmARNrSynthse de Ca BPCaBPRNa+Na+Ca2+R= protine rceptrice ARNr =ARNribosomal ARNm= ARNmessager Ca Bp protine porteuse de calcium Na =Sodium 16

Le CALCIUM , est un lment majeur de la MINERALISATION de la trame OSTEOIDE de los: les OSTEOCLASTES (cellules de la rsorption de los) sont inactifs sur une substance ostoide non minralise. Lors de la RESORPTION,la substance minrale est la premire implique puis vient la destruction du COLLAGENE. La DEMINERALISATION ou la MINERALISATION du collagne sont sous la dpendance de lquilibre PHOSPHOCALCIQUE extracellulaire. Les variations de la PHOSPHOREMIE, ont une importance prpondrante sur la minralisation. Lquilibre PHOSPHOCALCIQUE est lui mme sous la dpendance de la vitamine D,de la parathormone,et de la calcitonine,cytokines et facteurs de croissance. CALCIUM et OS17CALCIUM et OSvvvvvvvvvvvvvvvvvvv18CALCIUM et OSvvvvvvvvvvvvvvvvvvOSTEOBLASTESTissu ostoideFront deCalcificationOSTEOCLASTES19 Le tissu ostoide est form par des fibrilles de tropocollagne synthtises par les ostoblastes. Il contient des OSTEOCYTES et des glycosaminoglycanes. Ce tissu nest pas encore calcifi. Le FRONT DE CALCIFICATION est du tissu calcifi ou minralis qui sintercale entre la zone des ostoblastes et celle des ostoclastes. Les OSTEOCLASTES scrtent des enzymes protolytiques (protases,hyaluronidases,collagnases) qui dtruisent le tissu osseux ; Les OSTEOCYTES participent minima cette rsorption. CALCIUM et OS20 CALCIUM et ACIDOSESANGCELLULE INTESTINALE LUMIEREINTESTINALE1,25-(OH)2-D3NOYAUADNARNmARNrSynthse de Ca BP (ralentie)CaBPRH+H+Ca2+R= protine rceptrice ARNr =ARNribosomal ARNm= ARNmessager Ca Bp protine porteuse de calcium Na =Sodium 21 LACIDOSE, provoque par une maladie mtabolique,un rgime inadapt (hyperprotin par exemple), des efforts physiques,ralentit, voire inhibe laction de la vitamine D, VIA la synthse de la protine porteuse CaBP. Les IONS CALCIQUES ne peuvent tre transports suffisamment vers le sang et sliminent dans les selles: Il sen suit une tendance lHYPOCALCEMIE suivi de la cascade de consquences physiologiques et de son retentissement sur los (ostomalacie: dfaut de minralisation OSSEUSE. . CALCIUM et ACIDOSE22 . CALCIUM et ACIDOSEFuite urinaire de calciumFuite fcale de CalciumACIDOSEHYPOCALCEMIEHYPERPARATHYROIDIERsorption ostoclastiqueRaborption rnale du calcium FUITE DU PHOSPHOREAugmentation de la CALCEMIE23LA PARATHORMONE a le rle rgulateur le plus puissant sur la CALCEMIE : - Elle favorise le passage du calcium ionis vers les secteurs extracellulaires dont le sang par son action partir de: -de lINTESTIN - des REINS-de lOS-et potentialisations DIVERSES - Cest une hormone HYPERCALCEMIANTE ET PHOSPHATURIANTE

Le CALCIUM ionis serait le chef dorchestre , par son rle FONDAMENTAL dans le but de corriger le MANQUE ou lEXCES initial de CALCIUM ionis. - lHYPOCALCEMIE initiale STIMULE la PTH - lHYPERCALCEMIE initiale FREINE la PTH

-Alors que la PHOSPHATEMIE na pas deffet DIRECT dclencheur sur un mcanisme de freination ou de stimulation de la PTH.

CALCIUM et PARATHORMONE24 LA PARATHORMONE agit sur toutes les types cellulaires du tissu OSSEUX(OSTEOCLASTES,OSTEOBLASTES ,OSTEOCYTES) -STIMULATION des OSTEOCLASTES aboutissant la RESORPTION - STIMULATION des OSTEOCYTES (ex-ostoblastes)aboutissant laugmentation des lacunes ostolytiques priostocytaires. - INHIBITION de Lactivit mtabolique des OSTEOBLASTES : la phase de FORMATION osseuse succdant la rsorption est RALENTIE .

-Le mcanisme de rgulation CALCIQUE est un mcanisme rapide de passage du calcium du milieu intra cellulaire OSSEUX au milieu EXTRACELLULAIRE: en mme temps il y a activation des lacunes priostocytaires. - Le remodelage OSSEUX par les cellules OSTEOCLASTIQUES saccompagnant aussi dun modeste transfert CALCIQUE vers le milieu EXTRACELLULAIRE est un mcanisme lent. CALCIUM et PARATHORMONE25CALCIUM et OSvvvvvvvvvvvvvvvvvvOSTEOBLASTESTissu ostoideFront deCalcificationOSTEOCLASTES26 Laction de la PARATHORMONE sur le CALCIUM , sexerce en 2 phases: - Il fait dabord rentrer le calcium dans les cellules do un effet HYPOCALCEMIQUE initial et bref, du laugmentation de permabilit de membrane. -Son effet stimulant sur lADENYL CYCLASE qui conduit lAMP cyclique, entraine la sortie du calcium des mitochondries vers le cytosol.

-leffet HYPERCALCEMIQUE secondaire est du au relargage du calcium par les mitochondries entrainant une saturation calcique cytosolique et lactivation de systmes enzymatiques ostoclastiques. 27 CALCIUM et PTH SANG CELLULE OSSEUSECa2+CytosolMitochondrieATPAMPcSANGvvPompe ATPasePTH RcepteurAdnylcyclasiqueAdnylcyclasePompe ATPaseADPProtine Kinase (phosphorylation)Ca2+ActivitsEnzymatiques diversesEntreSortieCalcmieinsuffisantePompe ATPaseCa2+CalmodulineRsorption osseuseMutations en OstoclastesInhibitionSynthses collagne Correction delhypocalcmie28 CALCIUM et PTHSANGCELLULE OSSEUSECa2+CytosolMitochondrieATPAMPcSANGvvPompe ATPasePTH RcepteurAdnylcyclasiqueAdnylcyclasePompe ATPaseADPProtine Kinase (phosphorylation)Ca2+ActivitsEnzymatiques diversesEntreSortieCalcmieinsuffisantePompe ATPaseCa2+CalmodulineRsorption osseuseMutations en Ostoclastes (ODF et IL6)Inhibition ostoblastesSynthses collagne (M-CSF)Correction delhypocalcmie29 PARATHORMONE ET REINS Le dclenchement de la PTH succde un CALCIUM ionis insuffisant-Le taux de CALCIUM ionis dclencheur se situe aux alentours de 90 Meq ou 3% en dessous de la valeur moyenne individuelle.De mme que le taux de PTH est frein pour une valeur superieure de 3% la valeur moyenne individuelle.

-Le rle de la PTH est de restaurer le calcium ionis sa valeur habituelle mais dabord son action peut dbuter par une accentuation de lhypocalcmie,due la pntration intracellulaire du CALCIUM, qui va activer le processus ENZYMATIQUES sollicits par la PTH (protines kinases,et pompes ATPases)

-Le REIN participe la rgulation HORMONALE du calcium en faisant tampon entre les tissus mous,le liquide interstitiel et le plasma.

-Malgr cette particularit au dbut de son action la PTH reste une hormone HYPERCALCEMIANTE.

30PARATHORMONE ET REINS - Ple vasculaire Ple urinaireGlomrule de malpighiTubule proximalAnse de Henl Branchedescendante Brancheascendante TubecollecteurNa+RabsorptionActive Na+Osmotique H2OPermabilit leau et Na+Impermable leau.Permable auNa+ Tubedistal Scrtion de rnine (Appareiljuxtaglomrulaire)ChlorePermabilit leau faibleLieu dimpact de LADH (rabs eau) et de Laldostrone (Rabs Active du sodium et passive de leauLieu dimpact de LADH (rabs eau) et de Laldostrone (Rabs Active du sodium et Passive de leau.de lANP (inhibe la rabs de Na+ donc favorise llimination de leau)

sodiumChlore31PARATHORMONE ET REINS - Ple vasculaire Ple urinaireGlomrule de malpighi Tubule proximalAnse de Henl Branchedescendante Brancheascendante TubecollecteurRabsorptionActive Na+Osmotique H2OPermabilit leau et Na+Impermable leau.Permable auNa+Permabilit leau faible.cvcvPTH Rabsorption contrle de calcium et inhibition de la Rabsorption rnale du Phosphore.Augmentation de la phosphaturie NB: une hyperphosphatmie gnerait llimination du calcium par los et engendrerait des prcipitations phosphocalciques.Lhyperphosphatmie nest pas facteur dclenchant de la PTH

Baisse initialede la calcmiePTH Inhibition de la Rabsorption proximale du sodium.calciumphosphore32PARATHORMONE ET REINS - Ple vasculaire Ple urinaireGlomrule de malpighiTubule proximalAnse de Henl Branchedescendante Brancheascendante TubecollecteurRabsorptionActive Na+Osmotique H2OPermabilit leau et Na+Impermable leau.Permable auNa+Permabilit leau faible.cvcvPTH Rabsorption contrle de calcium et inhibition de la Rabsorption rnale du Phosphore.Augmentation de la phosphaturie NB: une hyperphosphatmie gnerait llimination du calcium par los et engendrerait des prcipitations phosphocalciques. Lhyperphosphatmie nest pas facteur dclenchant de la PTH

Baisse initialede la calcmiePTH Inhibition de la Rabsorption proximale du sodium.33 -La REABSORPTION du CALCIUM ionis rpond la fois des phnomnes PASSIFS et ACTIFS par Stimulation de la pompe Calcium ATPase au niveau tubules rnaux. La rabsorption du CALCIUM ionis est dpendante des mouvements des PHOSPHATES dans los et le rein et de lintestin. -La PTH favorise la double hydroxylation du cholecalcifrol et aboutit au calcitriol (vit D) qui favorise labsorption du Calcium et du phosphate au niveau du tube digestif. - quand la rgulation du calcium est adquate tous les secteurs sajustent dans cette rgulation pour adapter le seuil de calcium ionis.PARATHORMONE ET INTESTIN 34 La PTH a un effet Vasodilatateur par stimulation des rcepteurs PTH2 - le CALCIUM a aussi un rle dans la coagulation sanguine et lors de dficit en Protine S et C,le calcium se dpose,cristallise, et peut tre responsable de dpts intravasculaires de calcium,avec de produits phosphocalciques pouvant entrainer de faon rare des ncroses cutanes. Ce phnomne est appel CALCIPHYLAXIE et peut tre rencontr chez les dialyss avec HYPERPARATHYROIDIE non contrle. - Au cours de larteriosclrose et le diabte mme avec une fonction rnale simplement limite,on peut voir apparaitre des arteriolopathies calcifiantes -Dans lATHEROSCLEROSE les calcifications sont sur lintima des vaisseaux. -Dans la MEDIACALCOSE les calcifications sont la MEDIA des artres musculaires (dialyss et sujets ags) PARATHORMONE ET VAISSEAUX 35 LA THYROCALCITONINE La THYROCALCITONINE fait partie des hormones participant la BIOSYNTHESE de lOS et qui abaisse la CALCEMIE .Hormone dcouverte en 1964 ,dont le rle nest plus considr comme majeur pour la biosynthse osseuse. Les patients THYROIDECTOMISES ne prsentent pas particulierement dostoporose ,hormis sous surdosage dHORMONES THYROIDIENNES;

LA CALCITONINE est encore utilise dans la prvention de la perte osseuse,la maladie de PAGET(ostolyse), lHYPERCALCEMIE maligne.

36 LA THYROCALCITONINE Depuis sont apparus (annes 90 les DIPHOSPHONATES pour le traitement de lOSTEOPOROSE,et de la maladie de PAGET,ainsi que lHYPERCALCEMIE MALIGNE(engendre par les tumeurs) Les DIPHOSPHONATES peuvent induire une diminution de la CALCEMIE Certains ne sont indiqus que depuis peu (2005) dans lhypercalcmie MALIGNE alors que la CALCITONINE lest depuis des annes. Dautres HORMONES ont un rle dans la BIOSYNTHESE OSSEUSE ,mais ne sont pas indiques dans la PERTE OSSEUSE ou lHYPERCALCEMIE maligne.

37 LA THYROCALCITONINE La THYROCALCITONINE : Polypeptide de 32 Acides amins (protine) Scrte par les CELLULES PARAFOLLICULAIRES de la Thyroide (Appeles cellules C)Elle est probablement scrte aussi par des cellules ectopiques (extrathyroidiennes) car chez les THYROIDECTOMISES il reste toujours une scrtion rsiduelle de CALCITONINE.La THYROCALCITONINE pour son action sur la CALCEMIE agit sur 3 SITES:Action OSSEUSE: inhibe les ostoclastesAction RENALE: rduit la rabsorption tubulaire du CALCIUM,du PHOSPHORE de faon proportionnelle la dose.-Action INTESTINALE: elle diminuerait labsorption CALCIQUE de faon proportionnelle la dose.-Sa REGULATION est seule sous la dpendance de la CALCEMIE: - Laugmentation de la CALCEMIE augmente la calcitonine - La Baisse de CALCEMIE inhibe la libration de CALCITONINE partir des granules de stockage

38LA THYROCALCITONINE

cellulesCTCT Diminution de L Activit des ostoclastesRduction de La rabsorption Du calcium urinaireRduction de Labsorption du calcium alimentaireCalcmieMagnsmie39