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La réponse immunitaire dans la tuberculose. Module broncho-pulmonaire, FCB, 4A, 2007. L’agent. Mycobacterium tuberculosis. R. Koch (1843-1910). Bacille aérobe, acido-alcoolo résistant paroi riche en lipide (LAM), Ac mycolique. La tuberculose. 2 à 3 millions de morts par an - PowerPoint PPT Presentation
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La réponse immunitaire dans la tuberculose
Module broncho-pulmonaire, FCB, 4A, 2007
2 à 3 millions de morts par an8 millions de nouveaux cas chaque année, 2 milliards en contact avec le bacille tuberculeux
La tuberculose
R. Koch (1843-1910)Bacille aérobe, acido-alcoolo résistant
paroi riche en lipide (LAM), Ac mycolique
L’agent
Mycobacterium tuberculosis
Chez immunocompétents
<10% des individus infectés avec Mt développent la maladie (tuberculose pulmonaire)
=> dans 90% des cas le système immunitaire contrôle le pathogène
La maladie
Chez immunodéficients (HIV+)
primo-infection et réactivation, dissémination
=> existence de gènes de susceptibilité
NRAMP1 (natural resistance-associated macrophage protein),
récepteur à la vitamine D,
Mannose Binding Protein
Les différentes formes de tuberculose
Tuberculose pulmonaire
Tuberculose miliaire: dissémination hématogène
tuberculose osseuse, génito-urinaires, méningée, hématopoïétique
Pathogenèse de la tuberculose
Aérosol
Inhalation par les voies respiratoires
phagocytose par macrophages alvéolaires
Survie dans le macrophage
Déclenchement de la réaction immunitaire
Formation du granulome (tubercule)
Dissémination Élimination de Mt Dormance de Mt
www.phac-aspc.gc.ca/.../ tb-transmission_f.html.
Habitat préféré de Mt = phagosome du macrophage
1ère étape: contact avec le macrophage
Interaction de Mt avec les récepteurs de la surface du macrophage
Fc récepteur, scavenger receptor (SR),récepteur au mannose (MR),récepteur du complément (CR3)
cholestérol
=> Redondance des systèmes ligand / récepteur nécessaires à l’entrée
=> La réponse dépend du mode d’entrée
Entrée par le récepteur des fragments Fc
Activation du macrophage
Elimination de Mt
Entrée par le récepteur CR3
Pas d’activation du macrophage
Survie de Mt
phagolysosome
Mt vivant
TACO
M. tuberculosis
endosome tardif lysosome
endosome précoce
si Mt tué
faible acidification (exclusion de la pompe à proton)
présence de Rab5, absence de Rab7
Rab5, Rab7TACO acidification
Inhibition de la fusion phagolysosomale par Mt
2ème étape: Mécanisme de survie de Mt
3ème étape: activation du SI
M CMH II
CMH I
CD8TCRT
phospholigandInduction du granulome
CD1glycolipides
IFN
lyse
IFN
=> rôle essentiel de l ’IFN
TCRCD4Th1
TNFIL-12
+
+
+
IFN
CD8 ouDN
Rôle essentiel de l’IFNdans la réponse anti-Mt
Souris IFN -/- ou IL-12 -/- Susceptibilité à M. tuberculosis
souris type sauvage%
sur
vie
jours après infection par le BCG
60
souris knock-out pour l’IFN50
0
100
20
=> intervention de cellules T productrices d’IFN (Th1)
patient avec déficience en récepteur pour IFN
Susceptibilité à M. tuberculosis, mycobactéries environnementales, BCG
M
IFN
NO, O2...
Récepteur IFN
iNOs
Effet bactéricide
Mode d’action de l’IFN
Cours de J. Kuby
4ème étape: formation du granulome
Cellules DTH
Macrophage activés
Macrophage avec bacilles
Centre caséeux
bacilles
Macrophage activés
www.md.huji.ac.il/ mirror/webpath/
www.md.huji.ac.il/ mirror/webpath/
www.asnom.org/ 428_tuberculose.html.
5ème étape: Mécanisme de dormance de Mt
En cas d’immunodépression réactivation possible
-> pas d’élimination lors de la primo infection
Adaptation de Mt liée à la présence de conditions d’anaérobie dans le granulome
=> protection contre le SI
=> protection contre antibiothérapie
Arrêt de la réplication mais pas mort
5ème étape (bis)La dissémination
La vaccination contre la tuberculose est-elle possible?
1890 1ére tentative de vaccin par Koch (sous-unité vaccinale) => échec
1921 BCG (Bacille de Calmette et Guérin) M. Bovis> 3 milliard d’administrations
protection contre tuberculose disséminée chez l ’enfant faible protection chez l adulte
Stratégies actuelles:
les vaccins sous-unitaires (Ag + adjuvant (ex Ag85), ADN...)
Pb : activation d’un nombre limité de clones de LT
les vaccins vivants atténués
mutant de délétion de Mt, BCG recombinant (BCG + cytolysine; BCG + cytokine)
infection par Mt ne protège pas contre une ré-infection => vaccin possible? absence de mémoire?
les vaccins combinés
prime boost (BCG + Ag85; ADN + Ag; ADN + BCG….)