La Sperimentazione Clinica

Giovanni ApoloneDirettore Scientifico INT - Milano

Milano, 24 Gennaio 2017

Overview

Il Relatore

La Ricerca e la Sperimentazione Clinica

Lo sviluppo dei Farmaci

Alcuni approfondimenti

Ingegnerizzazione degli studi

Il debito informativo

Spunti su:

Aspetti Etici

Pubblicazione dei Risultati (Impact factor)

Giovanni Apolone• Medico (1982) con specialità in Medicina Interna

(1987) e Ricerca Farmacologioca (1992)

• Formazione Clinica (1982-1987) presso Policlinico S. Matteo (PV)

• Formazione alla ricerca presso il IRF Mario Negri diMilano (1987-1989) e USA (Boston, 1989-1990)

• Attività di Ricerca al IRF Mario Negri (1989-2011)

• Sabbatico presso South Europe New Drug Office e FDA nel 2002

Giovanni Apolone (2)

• Esperto per EWP di EMA (2000-2005)

• Membro (Presidente) del CE del IEO (1998)

• Coordinatore della Ricerca (2011) e Dir Scient deIIRCCS-ASMN di RE (2013-2015)

• Direttore ScientificioIRCCS INT di Milano (dal 2015)

• Collaborazioni con Industria Farmaceutica (Grunenthal, GSK, Novartis, Pfizer, Sanofi-Aventis,...) fino al 2013

RICERCA

Osservazione

Epidemiologia

Quali e quante sono le malattie

e le conseguenze in termini di salute

Epidemiologia descrittiva

Quali sono le cause delle malattie

Epidemiologia analitica

Sperimentazione

Sperimentazione clinica, efficacia interventi

Può funzionare?

Funziona davvero?

Ma quanto funziona?

Efficacy Effectiveness Outcome research

Ricerca Clinica

• La ricerca clinica (RC) è quell’insieme di attività che hannol’obiettivo di verificare ipotesi attraverso la conduzione diesperimenti sui soggetti umani

• L’obiettivo è quello di aumentare le conoscenze su una malattia o un intervento attraverso l’accumulazione di prove condotte su soggetti umani (pazienti, cittadini, ecc).

• Il fine ultimo è il miglioramento (ottimizzazione) della salute, e quindi tutte le attività di ricerca devono garantire che i risultati(attesi) siano clinicamente rilevanti

Le basi razionali delle sperimentazioni

• La semplice osservazione non è abbastanza “valida” ed

“affidabile” da sola per documentare il valore di un farmaco

• Bisogna accumulare una serie di prove che permettano di dare un

giudizio scientifico (cioè motivabile e basato su esperienze

ripetibili)

• Il perno di tutte le sperimentazioni cliniche sui farmaci è lo studio

clinico (clinical trial) ed in particolare lo studio clinico controllato

(controlled clinical trial)

RCT

Studio prospettico (vs retrospettivo)

Sperimentale (vs osservazionale)

Controllato (vs non-controllato)- vs nulla- placebo-comparatore

Randomizzato (vs non randomizzato)In cieco/mascherato (vs open-label)

- semplice- doppio- triplo

Di superiorità (vs equivalenza/non inferiorità)

Le fasi della sperimentazione sui farmaci (anti-tumorali)

• Essenzialmente, dopo una serie di ricerche pre-cliniche (in laboratorio e su animali):

• Si sperimenta il nuovo farmaco su pochi pazienti in fase molto avanzata

(Fase I: tossicità e dose)

• Si verifica la sua attività biologica e farmacologica su qualche decina di

pazienti particolari (Fase II: Attività anti-tumorale )

• Si confronta la efficacia contro il miglior trattamento disponibile (Fase

III: beneficio clinico) in qualche centinaio di casi (600-800)

• Si valuta il valore del farmaco (Fase IV: non solo farmaco-vigilanza)

Lo Sviluppo dei farmaci (il passato)

In clinica classificazione in fasi con obiettivi differenti I: sicurezza II: attività III: efficacia

IL CICLO DI VITA DI UN FARMACO

L’ORIGINE DEL MODELLO

Farmaci antitumorali: tendenze• Un grande numero di nuove molecole in studio (e in arrivo)

• Selezionate per colpire bersagli molto specifici (targeted) o attivesul micro-ambiente

• Sviluppati per “eguagliare” quelli vecchi (non inferiorità)

• Autorizzati con un notevole debito informativo (fase II e analisipreliminari)

• Screzio tra promesse e risultati (paper PH Wise, BMJ)

• Comunque, .... molto costosi per il SSN

• Enorme attesa per i nuovi farmaci immuno-modulanti

• Nuovi disegni di tipo adattativo

Nuovi Disegni (Adatttativi)

• Fase I con espansione

• Fase I/II

• Fase I/III

• …utilizzo di Interim Analysis per stoppare in anticipo

Alcuni approfondimenti

• L’ingegnerizzazione degli studi

• Il debito informativo

Ricordarsi che:

• Si conducono studi solo su argomenti particolari , di intersse per i l mercato (aree orfane di studi e pubblicazioni)

• Si pubblicano solo articoli “interessanti” (publication bias)

• Molti articoli hanno una qualità questionabile (qualità intrinseca e pratica dello studio)

• Molti articoli sono report di risultati “preliminari”

• Alcuni articoli sono “falsi” intenzionali (totali o parziali)

• Comunque, inevitabilmente....

Come fargli dire sempre di si'

• Scegliere il placebo o un comparatore poco efficace

• Somministrare il comparatore con una dose bassa

• Disegnare studi di piccole dimensioni

• Utilizzare end-points multipli

• Selezionare pazienti adatti al nuovo farmaco

• Non utilizzare il mascheramento

• Riportare solo risultati parziali (favorevoli)

• ....

Il debito informativo

• Alla fine del percorso di R&D e Regolatorio(approvazione, prezzo, rimborso), nella migliore delle ipotesi, si può dare soltanto un giudizio preliminare sul rapporto rischio/beneficio e sul valore (aggiunto)

• Mancano dati completi e maturi in termini di OS e/o QdV

• Quando presenti, i risultai non sono entusiasmanti

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Valore, Prezzi e Sostenibilità

• Attualmente in Oncologia tutti i nuovi farmaci danno un beneficio incrementale ma non guariscono (tutti i pazienti)

• Nonostante questo, già stanno mettendo in crisi la sostenibilità del Sistema

• Cosa succederà, in termini di prezzi e costi, quando arriverà il farmaco che guarirà tutti i pazienti di un certo tumore/sottogruppo?

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Prezzo farmaci e benefici incrementaliMailankody S e Prasad V, JAMA Oncol. 2015;1(4):539-540

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ETICA E RICERCA

I momenti critici di questo modello sono molti, ma essenzialmente la

criticità maggiore risiede nella qualità (scientificità, eticità e

rilevanza) della ricerca, che è alla base della (in)formazione e della

pratica

La mancanza di evidenze (prove) crea difficoltà a prendere decisioni

(basate sulle prove)

Sperimentazioni cliniche: Gli attori

• L’industria farmaceutica (lo Sponsor: produrre farmaci validi e economicamente profittevoli)

• I medici (i Ricercatori: aumentare le conoscenze, curare il paziente, incrementare il budget,migliorare il proprio CV )

• I cittadini (i Pazienti: disporre prima possibile di nuovi e validitrattamenti, stare meglio)

• Lo stato (le Agenzie/Commissioni:tutelare la società e garantire la disponibilità di farmaci sicuri, efficaci e economici)

UN LUNGO PERCORSO

FDA

EMA

CEAIFA

COMITATI REGIONALI

COMITATI SUB-REGIONALI

TRIBUNALI

Conflitto di Interessi (1)

Un conflitto di interessi è una condizione che si verifica quando viene affidata un'alta responsabilità decisionale a un soggetto che abbia interessi personali o professionali in contrasto con l'imparzialità richiesta da tale responsabilità, che può venire meno a causa degli interessi in causa

Interessi primari e secondari

Il conflitto di interessi (attuale o possibile) è la situazione in cui un’interesse secondario(finanziario o non finanziario) di una persona tende a interferire con l’interesse primario di un’altra parte (principale), verso cui la prima ha precisi doveri e responsabilità.

Un conflitto d’interesse è un insieme di condizioni per cui un giudizio professionale concernente un interesse primario tende ad

essere indebitamente influenzato da un interesse secondario.

Differenze tra stato di CI e Conseguenze

• Il conflitto di interessi è uno stato, una condizione che segnala solo la presenza di interessi in conflitto (anche solo in modo potenziale o apparente).

Misurare il risultato della Ricerca...Vi è un ampio dibattito sui criteri da utilizzare per misurare la qualità e la quantità di

Ricerca condotta da un Individuo, un Team, una Struttura, un Paese...

...soprattutto quando questi criteri sono utilizzati per valutare la qualità di una ricerca, assegnare incarichi, fondi...

...sono stati proposti metodi qualitativi, quantitativi e combinazioni di entrambi...

...la Bibiliometria offre molti indicatori quantitativi, tra cui alcuni (IF, H-Index, ecc) che per motivi vari hanno preso il sopravvento, nonostante le note limitazioni e criticità...

Comunque, alla base di qualsiasi indicatore bibiliometrico, vi è l’output principale delle nostra e attività di ricerca, l’articolo scientifico ... da cui deriva la citazione...

La Bibliometria è una scienza applicata a vari ambiti scientifici che utilizza tecniche matematiche e statistiche per analizzare i modelli di distribuzione delle pubblicazioni scientifiche e per verificarne il loro impatto all'interno delle comunità scientifiche.

E’ una disciplina recente…il primo volume del Science Citation Index è apparso nel 1963…

Bibliometria: una definizione e la storia

Applicazioni della BIBLIOMETRIA

• Per il bibliotecario: scelta delle riviste a cui abbonarsi

• Per l’editore: individuazione e scelta dei revisori per le peer review, analisi sulla consultazione e utilizzo delle riviste

• Per l’erogatore di fondi: valutazione ed assegnazione di progetti di ricerca (pre) e dei risultati raggiunti (post)

• Per la scelta del personale: valutazione candidati e selezione ricercatori

• Per valutare Unità Operative, Strutture ed Enti di ricerca

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Indicatori bibliometrici PRIMARI

• Numero delle pubblicazioni definite secondo categorie standardizzate a livello internazionale e indicizzate nelle banche dati

• Numero delle citazioni ricevute dalle pubblicazioni, provenienti da fonti a loro volta indicizzate

• Numero degli accessi a una pagina web (Webometrics)

• Numero di download di un articolo

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Indicatori bibliometrici SECONDARI

• Impact Factor: indicatore per la valutazione delle riviste scientifiche e, per estensione, di singoli, di gruppi, di dipartimenti, ecc. MA impropriamente

• Immediacy index: misura quanto successo sta avendo un lavoro nell’anno di pubblicazione

• Cited Half Life: misura la validità nel tempo degli articoli citati

• …….

• H-Index: indicatore nato come correttivo dell’IF per la valutazione della produttività di un autore (proposto dal fisico John E. Hirsch)

• ……

Impact Factor (IF) = Fattore d’Impatto

• E’ l’indicatore bibliometrico più conosciuto.

• Viene pubblicato dall'editore ISI-Thomson sulla base della banca dati Web of Science e misura la frequenza con cui un articolo pubblicato su una rivista viene citato da altre riviste in un arco di tempo determinato (i due anni successivi alla sua uscita).

• Questa misura viene utilizzata come valutazione approssimativa dell’importanza di una rivista a confronto con le altre dello stesso settore: più è alto l’impact factor più la rivista risulta autorevole.

• Gli impact factor di ciascuna rivista sono consultabili al sito: Journal of Citation Reports (JCR)

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Ombre sull’IF

• A causa del fatto che per calcolare l'IF occorre un minimo di tre anni e che passa un tempo imprecisato (di solito qualche anno) prima che una rivista sia inserita nelle banche dati Thomson Reuters, le riviste più recenti possono non avere l'IF per molti anni..

• L'IF fu creato - in origine - ad uso delle biblioteche (indice bibliometrico) che dovevano scegliere le riviste più diffuse per attivare gli abbonamenti e non per la valutazione della QUALITA'delle differenti riviste.

• Un’ incongruenza è relativa alla ampia variazione dell'IF fra le discipline e ciò comporta l’impossibilità di operare confronti tra IF di riviste appartenenti a settori diversi.

• Dal punto di vista della rivista, invece, la manipolazione del fattore di impatto è possibile (es. un editore può fare pressioni sugli autori affinché citino soprattutto gli articoli pubblicati in riviste dello stesso editore).

• Altra distorsione può derivare dalla diversa tipologia di articoli citati: le reviews sono più citate degli articoli di ricerca e gli articoli più lunghi sono citati più dei brevi.

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Cos’è l’h-index?

Esempio: un ricercatore che ha un h-index pari a 20 ha pubblicato almeno 20 articoli che sono stati citati almeno 20 volte ciascuno

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Limiti Indice di Hirsch

“…un ricercatore può avere indice h uguale a 31 avendo 31 lavori citati, ciascuno, 31 volte,

mentre

… un altro potrebbe avere indice 20, ma con dieci di essi citati almeno un migliaio di volte.

C’è una differenza tra 961 e più di 10.000 citazioni?

Conclusioni.

… Se proprio si vuole o si deve usare una metrica bibliometrica,

… usare più metriche nel valutare la qualità dei documenti/contributi…

…eventualmente combinandole con informazioni qualitative e altri indicatori di performance…

Finanziamento della RC degli IRCCS

Correlazione IFN e finanziamento

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