LA TERAPIA DELL’ARTRITE REUMATOIDE

Concetti introduttivi e nuove terapie farmacologiche

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MODELLO EVOLUTIVO AR

A- Popolazione generale + Fattori di rischio

B- Poliartrite infiammatoria + Fattori di rischio + Risposta immunitaria

C- Poliartrite cronica distruttiva

Nuovi dati sul trattamento dell’AR

La terapia precoce è fondamentale per ottimizzare i risultati a lungo termineLe terapie di combinazione sono ben tollerate e sono più efficaci della monoterapiaGli agenti biologici sono in grado di indurre una rapida e significativa riduzione della attività di malattia

LA TERAPIA DELL’AR

Concetti generaliMetodi di valutazione dell’efficacia terapeuticaFisiopatologia del danno articolareLe terapie farmacologicheI nuovi farmaci biologici (anti-TNF, inibitori IL-1)

FINI DELLA TERAPIA NELL’AR

Prevenire e rallentare il danno articolarePrevenire la riduzione funzionaleRidurre il dolore articolare

APPROCCIO INIZIALE AL PAZIENTE CON AR

Diagnosticare la malattia il piùprecocemente possibileDocumentare il livello di attività della malattia e di danno articolareStimare una prognosi

SOTTOGRUPPI DI AR PRECOCE

A – Pazienti senza erosioni articolari e con FR negativo prevenire una infiammazione persistente B – Pazienti senza erosioni articolari e con FR positivo prevenire le erosioniC – Pazienti con erosioni articolari e con FR positivo ritardare lo sviluppo di ulteriori erosioni

TERAPIA INIZIALE

Educazione del pazienteValutazione del fisiatra, dell’assistente sociale e del terapista occupazionaleIniziare terapia sintomatica con FANS, steroidi locali, steroidi per via sistemicaEntro tre mesi iniziare una terapia di fondo

IN CASO DI SCARSA RISPOSTA (dopo 3 mesi di terapia)

Passare al MTX o altre monoterapieIniziare terapie di combinazioneIniziare farmaci biologici in monoterapia o in associazione

LE TERAPIE DI FONDO NEGLI ANNI ‘80

Idrossiclorochina (400 mg/die, 2-6 mesi, 1000€)Sulfasalazina (2-3 g/die, 2-3 mesi, 600€)Oro intramuscolo (100 mg/settimana, 3-6 mesi, 200 €)D-Penicillamina (250-750mg/die, 3-6 mesi,900-2500€)Azatioprina (50-150 mg/die, 2-3 mesi, 600-1600 €)

TERAPIE ANNI ‘90

Methotrexate (10-25 mg/settimana, 1-2 mesi, 700-1800€)Ciclosporina (3-4 mg/kg/die, 1-2 mesi, 5000-8000€)

TERAPIE DI ASSOCIAZIONE INIZIALI

MTX + SSAMTX + HCMTX + SSA + HCMTX + LEFMTX + Infliximab

TERAPIE DOPO IL 2000

Leflunomide (20 mg/die, 1-3 mesi, 3000€)Etanercept (25 mg 2 vv/settimana, pochi giorni, 16000€)Infliximab (3-5 mg/kg/8 settimane, pochi giorni, 14000-18000€)Anakinra (100-150mg/die, 2-8 settimane, 10000€) Adalimumab (40 mg ogni 2 settimane, ?)

TERAPIE IN STUDIO (fase III,IV)

Anticorpi anti- recettore p55 del TNF (Pegsunercept)Anticorpi anti-CD 20 (Rituximab, Mabthera)Terapie di associazione (anti-TNF+anti-IL1)Ecc.

TERAPIE DI ASSOCIAZIONE STEP-UP

MTX + EtanerceptCSA + HCCSA + MTXMTX + SSAMTX + HCMTX + SSA + HC

SE PERSISTE LA SCARSA RISPOSTA

Terapia sperimentaleTerapia chirurgica

CORTICOSTEROIDI

Altamente efficaci nel ridurre i sintomi della AR in poco tempo (3-7 giorni)Per via sistemica sufficienti bassi dosaggi (<10 mg prednisone equivalenti/die)Frequente l’uso locale per infiltrazioni articolari

CORTICOSTEROIDI COME TERAPIA DI FONDO NELL’AR

In pazienti con AR iniziale (< 18 mesi) gli steroidi a basse dosi (7.5 mg/die) per 2 anni riducono la insorgenza di erosioni articolari in maniera significativaLa sospensione dello steroide accelera la velocità di distruzione articolare

CORTICOSTEROIDI COME TERAPIA DI FONDO NELL’AR

Dopo 2 anni nessuna differenza dal punto di vista clinicoI processi fisio-patologici che determinano la sintomatologia articolare sono diversi da quelli che conducono alla distruzione articolare

CORTICOSTEROIDI COME TERAPIA DI FONDO NELL’AR

55% (p=0.007,

95%IC:6-41%)

78%Percentuale che non sviluppano erosioni

5.37 (p=0.004)

0.72Incremento annuale LarsenScore

Pazienti in tpplacebo

Pazienti in tpcon steroidi

PROBLEMI CON CS

Frequente ricomparsa di sinovite alla sospensione nonostante la terapia con DMARDSFrequente insorgenza di sintomi fibrositicialla sospensioneI pazienti diventano clinicamente dipendenti dagli steroidi

EFFETTI COLLATERALI DELLA TERAPIA CRONICA CS

OsteoporosiIpertensioneDiabeteRitenzione idricaCatarattaFragilità cutaneaPrematura aterosclerosi

Infiammazione cronica nell’articolazione reumatoide

Panno sinoviale

Neutrofili

Citochineinfiammatoriee loro inibitori

Ossoosteoporotico

Linfociti T attivati

Macrofagi

Linfociti B

Tessuto flogistico

Cartilagine erosa

Neoangiogenesi

Neuropeptidi

Monociti

Liquido sinoviale

Studi di Fase III Randomizzati in doppio cieco vs

placeboIn associazione con MTX

Confronto studi clinici di Anakinra, Infliximab e Etanercept nell’AR

Infliximab 3mg/kg/8 sett(24 settimane)

428 pazienti

ACR 20 = 42 % ACR 50 = 21 %ACR 70 = 10 %

Anakinra 1mg/kg/die(24 settimane)

419 pazienti

ACR 20 = 42 % ACR 50 = 24 %ACR 70 = 10 %

Etanarcept 25mg/2 vv sett(24 settimane)

89 pazienti

ACR 20 = 71 % ACR 50 = 39 %ACR 70 = 15 %

RUOLO IL-1 NELL’AR

IL-1

AttivazioneprecursoriOsteoclasti

AttivazioneprecursoriOsteoclasti

RidottaSintesi

Collagenoe PG

RidottaSintesi

Collagenoe PG

ProduzioneMMPs e

aggrecanasi

ProduzioneMMPs e

aggrecanasi

DISTRUZIONEARTCOLARE

DISTRUZIONEARTCOLARE RIASSORBIMENTO

OSSEORIASSORBIMENTO

OSSEO

RIDOTTA RIPARAZIONETISSUTALE

RIDOTTA RIPARAZIONETISSUTALE

RUOLO IL-1 NELL’AR

IL-1

AngiogenesiProliferazione Muscolo liscio

AngiogenesiProliferazione Muscolo liscio

Aumentata sintesi

ProstanoidiNeuropeptidi

Chinine

Aumentata sintesi

ProstanoidiNeuropeptidi

Chinine

AumentataSintesi

Chemokine eMolecole di adesione

AumentataSintesi

Chemokine eMolecole di adesione

INFIAMMAZIONEARTICOLARE

INFIAMMAZIONEARTICOLARE

FEBBREDOLOREFEBBREDOLORE

AttivazioneMigrazione

cellulare

AttivazioneMigrazione

cellulare