LA TUBERCULOSE

PULMONAIRE

A. BEN KHEDER

TUNISIE

INTRODUCTION

La Tuberculose reste toujours un sujet d’actualité

Priorité de santé publique à l’échelle mondiale

Au cours de la dernière décennie, une augmentation du

nombre de cas de tuberculose a été enregistrée dans le

monde.

Augmentation globale, mais variable selon les régions et les

populations

Interaction avec le sida (Afrique)

Tuberculose multirésistance (TB-MR)

et ultrarésistante (TB-UR): menace sanitaire

DEFINITION

Maladie due à une mycobactérie du complexe

tuberculosis

La plus fréquente = Mycobacterium tuberculosis

ou bacille de Koch

Maladie transmissible par voie aérienne: formes

pulmonaires ou laryngées

HISTORIQUE

Les bacilles de la tuberculose existaient il y a trois millions d'années

Etude de marqueurs génétiques: le complexe tuberculosis actuel aurait 40 000 ans, c'est-à-dire qu'il serait apparu lors des migrations humaines hors d'Afrique

La souche originelle serait apparue en Afrique de l’Est.

EGYPTE : Pharaon

L'enfant roi, Toutankhamon, sacré pharaon à 10 ans mourut à 19 ans atteint de la tuberculose.

Son tombeau fut retrouvé en 1922, dans la Vallée des Rois, par H. Carter, archéologue anglais.

Autopsie d'une momie: tuberculose il y a 2.600 ans

Découverte au début du 19ème siècle, selon une étude parue dans la revue britannique:Proceedings of the Royal Society B.

Depuis Hippocrate: Phtisis »(dépérissement) puis de « consomption »

1819: Laennec a isolée la tuberculose

1839: Schonlein a réuni en une description unifiée ses manifestations cliniques disparates, et lui a donné son nom définitif.

1865: Jean-Antoine Villemin a prouvé la transmission de la tuberculose et montré qu’elle était due à un microbe invisible . Il a conclu qu'on pouvait donc s'en protéger par des mesures visant à éviter la contagion.

1882: Robert Koch découvre le bacille : le complexe tuberculosis serait constitué de deux lignées évolutives différentes:

la première n'infectant que l’homme

la seconde qui serait d'origine animale pouvant aussi infecter l'être humain, mais affectant surtout d'autres mammifères (bovins, caprins, rongeurs…)

Robert KOCH: 1843-1910

Médecin allemand

Lauréat du prix Nobel en 1905

En 1881, Koch entreprit ses études sur la tuberculose

L’année suivante (1882) il s'est illustré par la découverte du bacille de la tuberculose

De 1908 à 1920: BCG par A. Calmette et C. Guérin à partir d’une souche vivante atténuée de bacille tuberculeux bovin

et vaccination à partir de 1921

En 1947 Waksman découvre la streptomycine

En 1998 le génome complet de Mycobacterium tuberculosis est séquencé (4000 gènes codant)

EPIDEMIOLOGIE

Le Manuel de la Tuberculose 2e édition 2007Jean-Pierre Zellweger

l’épidémie de SIDA qui s’étend constammentdans ces pays favorise la progression de la TB

Tuberculose dans le monde

1/3 de la population mondiale est actuellement infecté

De 5 à 10 % des sujets infectés (non infectés par le VIH) développent la maladie ou deviennent contagieux au cours de leur existence.

Les personnes infectées à la fois par le VIH et le bacille tuberculeux sont beaucoup plus susceptibles de développer la maladie.

Monde: 9,27 millions de nouveaux cas de tuberculose.

Prévalence de la tuberculose à 13,7 millions de cas en 2007 (206 pour 100 000 habitants)

Rapport 2009 sur la lutte contre

la tuberculose dans le monde

DETECTION DE LA TUBERCULOSE

DANS LE MONDE EN 2007

(en millions de cas)

Cas déclarés

Cas estimés

Taux de détection

TB 5,6 9,2 61 %

TP M+ 2,6 4,1 63 %

(WHO report 2009)

CAS DE TUBERCULOSE

ESTIMES: 9,27 Millions

4.1 Millions rapportés

Détectés mais

non notifiés:

- Secteur privé

- Militaire, prison

Taux de déclaration de tuberculose maladie

France Métropolitaine, 1972 - 2008

Taux pour 100 000 habitants:

♦ Plus de 300 cas ♦ 100 à 300 cas

♦ 50 à 99 cas ♦ 25 à 49 cas

♦ 10 à 24 cas ♦ 0 à 9 cas

Institut de veille sanitaire

PREVALENCE

21

Global Tuberculosis Control 2009 EPIDEMIOLOGY STRATEGY FINANCING

Estimated number of newTB cases, by country (2007)

22

Global Tuberculosis Control 2009 EPIDEMIOLOGY STRATEGY FINANCING

Estimated TB incidencerates, by country (2007)

500 000 cas de tuberculose à bacilles multirésistants (tuberculose MR) en 2007

85% de ces cas proviennent de 27 pays (dont 15 dans la Région européenne).

A la fin de 2008, 55 pays et territoires avaient signalé au moins un cas de tuberculose ultrarésistante (tuberculose UR).

TB - MDR

Rapport 2009 sur la lutte contre la tuberculose dans le monde

27

Global Tuberculosis Control 2009 EPIDEMIOLOGY STRATEGY FINANCING

Cinq premiers rangs

Inde (131 000) Chine (112 000)

Fédération de Russie (43 000) Afrique du Sud (16 000) et

Bangladesh (15 000).

TUBERCULOSE X-DR

BMJ Septembre 2006

DEFINITION

Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB) 2010 GLOBAL REPORT ON

SURVEILLANCE AND RESPONSE

MORTALITE

• En 2007 1,3 million de décès sont survenus parmi les nouveaux cas de tuberculose VIH- négatifs (20 pour 100 000 habitants).

• En 2008, 9,4 millions de personnes ont contracté la tuberculose et 1,8 million en sont morts.

• 456 000 décès supplémentaires parmi les nouveaux cas de tuberculose VIH- positifs

•

• Les taux de prévalence et de mortalité diminuent au niveau mondial et dans les six Régions de l’OMS.

• La mortalité augmente avec: l’âge, le diagnostic tardif, les comorbidités (Diabète, HIV…) l’inobservance thérapeutique, la multi-résistance du bacille.

31

Global Tuberculosis Control 2009 EPIDEMIOLOGY STRATEGY FINANCING

BACTERIOLOGIE

Mycobacterium

• Mycobacterium tuberculosis: tuberculose

• Mycobacterium leprae: lèpre

• mycobactéries atypiques

Complexe « tuberculosis »

• Mycobacterium tuberculosis

• Mycobacterium bovis

• Mycobacterium bovis BCG

• Mycobacterium africanum

• Mycobacterium microti

Caractéristiques des mycobactéries

Bacilles aérobies strict

Paroi riche en lipides (ac.mycoliques)

· Acido-Alcoolo-Résistance => BAAR

· Résistance aux désinfectants,

antiseptiques, ATB

· Résistance aux enzymes

lysosomiales

Multiplication lente: 18H

Culture: 2 – 3 semaines et plus

Multiplication intracellulaire (PN, macrophages)

Mutants résistants « souches sauvages »

(1/105 INH, Sm - 1/ 107 Rif)

Histoire naturelle de la tuberculose :

Contamination aérienne

Transmission essentiellement par voie aérienne.

Malades bacillifères: toux, éternuements, parole

Deux facteurs essentiels :

concentration des gouttelettes infectantes en suspension dans l’air,

et durée pendant laquelle le sujet respire cet air contaminé.

Voie digestive

Voie sexuelle

Voie transcutanée

aérosols contaminés

Pénétration des bacilles tuberculeux dans les MA à travers la muqueuse bronchique pour atteindre le tissu pulmonaire et vont se développer dans les macrophages alvéolaires en situation intracellulaire.

Le pH est acide, aux alentours de 5, et la population bacillaire est inférieure à 105.

La multiplication du bacille de Koch dans les MA entraîne l’attraction à ce niveau d’autres cellules inflammatoires

Macrophage phagocyte des bactéries

Macrophages et monocytessont attirés, et participent au processus de défense contre l’infection.

Le foyer infectieux ainsi constitué est le foyer initial.

Caséification : dans le poumon la réaction inflammatoire initiale va aboutir à la formation de caséum solide avec infiltration locale par des macrophages, des monocytes et des lymphocytes.

Foyerinitial

Le pH du milieu est de 7et la population bacillaire est inférieure à 105.

La pauvreté en oxygène et la présence d’acides gras: inhibent la multiplication du

bacille de Koch

Foyerinitial

Les bacilles ainsi que les antigèneslibérés sont drainés par les macrophages vers le ganglion lymphatique satellite.

les lymphocytes T (CD4+ et CD8+)sont activés et vont libérer des cytokines.

Réaction d’hypersensibilité retardée(immunité de type cellulaire) va apparaître en 2 à 3 semaines.

Cette réaction est responsable de la réaction cutanée positive avec érythème et induration survenant 48 à 72 h après injection intradermique de tuberculine (intradermo-réaction à la tuberculine à 10 unités).

Conséquence de l'activation macrophagique

et de la réaction Immunitaire

ANATOMO-PATHOLOGIE

Caverne tuberculeuse

Une partie du caséum s'estéliminée par la bronche dedrainage (B) située en haut et à gauche

Petit foyer de nécrose caséeuse entouré d'une importante réactionfolliculaire, avec une cellule géante

PATHOGENIE

Inhalation de M.tuberculosis

Primo-infection

Asymptomatique (95 %)

Infection latente

Immunité cellulaire

Pas de maladie

90%

Tuberculose aiguë (5%)

Tuberculose de réactivation

(10%)

Tuberculose pulmonaire maladie

La tuberculose pulmonaire survient chez un sujet précédemment infecté en cas de contage massif et/ou de déficience immunitaire par l’un des trois mécanismes suivants :

• par aggravation progressive du foyer initial de la primoinfection (rare)

• soit par réactivation endogène de bacilles restés quiescents après la primoinfection (5 à 10% dans les 3 à 5 ans qui suivent la primo-infection, et à 5% pour le reste de la vie

• soit par réinfection exogène : les bacilles à l’origine de cette tuberculose proviennent d’une nouvelle contamination.

Ces mécanismes dépendent de la densité des sources d’infection dans une collectivité :

Endémie élevée: la réinfection exogène est fréquente

Endémie faible: la réactivation endogène est le mécanisme le plus important de survenue de la tuberculose post-primaire.

DIAGNOSTIC

Clinique

Imagerie

Biologie

Bactériologie

IDR-tuberculine

Asthénie, Anorexie, Amaigrissement

Fièvre

Sueurs nocturnes

Début progressif

Toux sèche puis

productive trainante

Tout symptôme respiratoire inexpliqué > 15jours TBC

CLINIQUE: Interrogatoire+++

• Début aigu:

• Hémoptysie

• Douleurs thoraciques

• Fièvre modérée le soir elle est à 39-40°C au stade avancée du VIH/SIDA

• Sueurs profuses nocturnes

• Dyspnée…

Rechercher la

notion de contage

Fréquence de l’infection tuberculeuse parmi les

sujets contacts de 0 à 14 ans selon la source de

contamination

Fréquence de l’infection tuberculeuse selon la

proximité du contact avec les différentes sources

de contamination

Examen clinique pulmonaire

Normal le plus souvent

Radiographie thoracique

Bonne qualité. Non spécifique. Lecteur expérimenté.

Lésions évocatrices: nodules, infiltrats, cavernes. Localisation au niveau des lobes supérieurs des poumons

Tuberculose et VIH/SIDA: rareté des cavernes, localisation au niveau des lobes inférieurs des poumons,opacités diffuses,RP normale. Fréquence accrue des pleurésies et des adénopathies médiastinales ,périphériques, abdominales( échographie abdominale)

Indications

– En cas de suspicion clinique de TBC

– En cas de test tuberculinique positif

– En cas de virage tuberculinique

Radiographie thorax :

Aspect:

Images nodulaires

Images cavitaires « cavernes »

Opacités en plage « infiltrats »

Caractéristiques des lésions :

• Bilatérales et polymorphes

• Lobes supérieurs ou

• Segments supérieurs des lobes inférieurs

PLEURESIE TUBERCULEUSE

Pleurésie sérofibrineuse

Liquide jaune citrin

exsudatif lymphocytaire

Culture LP positive (25 %)

Biopsie pleurale :

granulome tuberculoide

(75 %)

Miliaire Tuberculeuse « TBC disséminée »

Rare : 1 à 2%

Dissémination hématogène BK

Opacités micro-nodulaires disséminées

Grave IRA (œdème lésionnel)

ASPECT TOMODENSITOMETRIQUE

Indication: formes douteuses et atypiques

Outils de diagnostic et de dépistage

DIAGNOSTIC DE LA MALADIE:

Outils actuellement utilisés

Examen microscopique

Culture

Identification

Test de sensibilité aux antibiotiques ou antibiogramme

Nouveaux moyens

Méthodes immunologiques

Amplification génique

Tests de résistance aux antibiotiques par biologie moléculaire

DEPISTAGE DE L’INFECTION :

IDR-tuberculine

Mesure de la production d 'interféron gamma

OUTILS DE TRAÇABILITE: marqueurs phénotypiques

Diagnostic bactériologique

Examen direct

Mise en culture++

Antibiogramme+++

Examen direct des crachats

Expectoration: 3 jours consécutifs

Spontanée ou induite

Per Fibroscopie

Par aspiration gastrique

Expectoration

Coloration de Ziehl-Neelsen • Coloration à l’Auramine

Examen microscopique

BAAR: Acido-Alcoolo-résistantes (BAAR) : après coloration en rouge par la fuchsine à chaud, elles restent colorées malgré l’action de l’acide ou de l’alcool( méthode de Ziehl et Neelsen)

Autres colorations plus simples et plus rapides (auramine-rhodamine fluorescente) utilisées pour un diagnostic direct à l’examen microscopique des frottis de produits pathologiques

LECTURE DE LA LAME

coloration au Ziehl-Neelsen

Code de lecture de frottis colorés par la méthode de Ziehl-Neelsen (objectif à immersion X 100)

NOMBRE DE BARR CODE UTILISÉ

Pas de BAAR pour 100 champs 0

1 à 9 BAAR pour 100 champs nombre exact de bacilles

10 à 99 BAAR pour 100 champs +

1 à 10 BAAR par champ ++

Plus de 10 BAAR par champ +++

Décontamination des sécrétions respiratoires ou autre prélèvement pathologique éventuellement contaminés par une flore bactérienne

Ensemencement dans les milieuxriches et rendus sélectifs pour les mycobactéries.

MISE EN CULTURE

Milieux sélectifs à l'oeufcoagulé de Loewenstein-Jensen et de Coletsos définissent les caractères culturaux classiques de M. tuberculosis:

Colonies qui poussent en 3 à

6 semaines

Les milieux solides

Permettent de réduire les délais de positivité:

- à quelques jours pour les prélèvements très riches

en bacilles

- et à un peu plus de 2 semaines en moyenne pour

ceux pauci-bacillaires.

Détection plus sensible et automatisée.

Les milieux liquides

IDENTIFICATION

L'identification classique de M. tuberculosis à partir de cultures repose:

sur la morphologie des colonies,

sur des propriétés physiologiques telle la production d'acide nicotinique

et sur l'effet d'antibiotiques (bactériostase) comme l'acide para-amino-salicylique.

Lecture des cultures

NOMBRE DE COLONIES CODE UTILISÉ

Moins de 10 colonies +

10 à 100 colonies ++

Plus de 100 colonies +++

Incomptable Incomptable

IFMT-MS-Sémin.TB.2006

Diagnostique:

sensibilité de la

méthode classique

100 activeTB

40 - 60

ED +

80 - 85

culture +

Rendement de l’examen microscopique

Il est augmenté par le nombre d’examens faits. Il faut au moins trois échantillons successifs chez un malade suspect de tuberculose pulmonaire pour établir le diagnostic de la tuberculose.

RH Andrews et S Radkakrishna. Tubercle 1950 ; 40 : 155–162.

NOMBRE

D’ECHANTILLON

FROTTIS

POSITIFS

ZIEHL %

CULTURE POSITIVE

%

1 66 93

2 76 97

3 84 99

4 85 100

Tests de sensibilité ou antibiogrammes

Utilisés pour déterminer la sensibilité ou la résistance d’une souche bacillaire aux différents antituberculeux.

Résistance:

Primaire

Acquise

Sensibilité aux antibiotiques

Un antibiogramme est systématiquement

entrepris dès l'isolement de la souche et seront

systématiquement testés 5 antituberculeux:

RifampicineIsoniazide

Streptomycine

Ethambutol,

Pyrazinamide.

Méthode indirecte de diagnostic

PCR et techniques apparentées: prometteur mais imparfait

Sensibilité de 60-70% en cas d’examen direct négatif

Problème de contamination

Diagnostic sérologique

Détection des antigènes du

Mycobacterium tuberculosis

Génome

Paroi

Antigènes

Tests sanguins de dépistage rapide

Test Patho-TB (Anda)

Examen direct qui signale la

présence de BAAR

Détection de bacilles retenus sur

un filtre par réaction avec des

anticorps dirigés contre eux.

Présence de BAAR: apparition d'un

rond rouge.

Durée: 15 mn requises pour valider

la négativité des frottis sur lame

Préconisé par l'OMS, l'IUATLD

Plvts: expectorations, LCR, les

liquides pleuraux, les pus, les

ponctions ganglionnaires et les

biopsies

Autres examens complémentaires

IDR à la tuberculine

Tuberculose chez l’ enfant

Tuberculose extra pulmonaire

Diagnostic différentiel avec les lymphomes Hodgkiniens et non Hodgikiniens

Quantification de

l’interferon-gamma (IFN- )

Test de diagnostic in vitro basé sur la quantification de l’interferon-gamma (IFN-γ ) produit par les lymphocytes sensibilisés

QuantiFERON®-TB test (QFT) a été approuvé par la (FDA) pour la détection de l’infection tuberculeuse latente (2001)

T-SPOT-TB* QuantiFERON®-TB Gold**(IT)

Quantifier par ELISPOT les lymphocytes T

qui sécrètent IFN-

Mesure par ELISA de

la concentration plasmatique

d'IFN- en réponse

À ESAT-6 et CFP-10

(également AG TB 7.7) 3ème génération

Diagnostic positif

SUSPICIONDIAGNOSTIQUE

FACTEURSDE

RISQUE

HISTOIRECLINIQUE

EXAMENPHYSIQUE

Radiographie du thoraxIDR- Tuberculine

Bactériologie ou Histologie

Diagnostic de TBC latente Diagnostique de TBC maladie

+

Interféron-gammaTests immunologiques

Tuberculose et VIH/SIDA

La plus fréquentes des complications infectieuses pulmonaires au cours du VIH/SIDA

Peut survenir à tous les stades de

l’ immunodépression au VIH

Stade précoce,

Stade avancé

Tuberculose multirésistante

MDR-TB

Définition :

Résistance à l ’INH et à la Rifampicine

R acquise

R primaire

PRISE EN CHARGE DE

LA TUBERCULOSE

DÉFINITION

DES CAS DE TUBERCULOSE

ET DES CATÉGORIES DE TRAITEMENT

Gravité de la tuberculose

Pour déterminer la gravité des cas de TB:

La charge bacillaire,

l’étendue de la maladie

et le site anatomique atteint

Certains sites anatomiques fait classer d’emblée la TB comme grave:

menace pour la vie du sujet (par ex. TB péricardique),

risque de grave handicap (TB de la colonne vertébrale)

ou les deux (TB méningée).

La tuberculose miliaire est considérée comme grave.

CLASSEMENT DES DIAGNOSTICS EN CATÉGORIES

PRISE EN CHARGE

Isolement des patients contagieux

Traitement des nouveaux cas +

Intérêt des formes galéniques combinant plusieurs médicaments

Surveillance du traitement

Situations cliniques particulières

Traitement des rechutes

Traitement de la tuberculose MDR et XDR

Le traitement de la tuberculose

a un double objectif

Sur le plan individuel : il guérit les malades atteints de tuberculose

Sur le plan collectif : il empêche la transmission de la maladie dans les collectivités et la contamination de sujet sains.

La chimiothérapie anti-tuberculeusereprésente la meilleure des mesures deprévention.

MODE D’ACTION DES

ANTITUBERCULEUX SUR LES BK

Bactéricides: prévention des résistances et

des échecs

• R,S : inhibe synthèse des protéines

• H : inhibe synthèse des acides mycoliques

• Z : inhibe synthèse des acides gras

Bactériostatiques (E, T) effet synergique aux

autres antibiotiques par activation de la perméabilité de la paroi mycobactérienne

Association des médicaments obligatoire

Surveillance au cours du traitement :

1- bilan pré thérapeutique :

a. la pesée du malade pour adapter la posologie.

b. Interrogatoire minutieux à la recherche de malade à risque.

c. Bilan rénal et hépatique.

2- le contrôle de l'efficacité du traitement :

des examens bactériologiques sont obligatoirement réalisés à la fin de

- 2ème mois, 4ième , 6ième (régime de la 1ère ligne)

- 3ème mois, 5ème , 8ième (régime de la 2ème ligne)

3- Recherche des effets secondaires du

traitement antituberculeux :

A- Effet IIaire mineur:

Ne pas arrêter le traitement.

Ils sont transitoires et régressent soit

- spontanément

- par un traitement symptomatique

- en diminuant les doses

B- Effets secondaires majeurs :

Rares

Imposent l'arrêt du traitement

Nécessitant souvent l'hospitalisation

Sujets contacts

Personnel de soins

Détenus

DETECTION DES SUJETS A RISQUE

CONCLUSION

Maladie du passé mais surtout d’avenir

Vigilance de mise dans les pays à faible prévalence

Aide au pays à forte prévalence et surtout à moyens limités