Läkemedelsinteraktioner

Doc. Carl-Olav Stiller

Avd för Klinisk Farmakologi

Karolinska Universitetssjukhuset-Solna

Många läkemedel ökar risken för

1. Biverkningar

• Antalet läkemedel är den viktigaste enskilda riskfaktorn

• Risken ökar exponentiellt med antalet preparat.

2. Läkemedelsinteraktioner

• Ökad, minskad eller utebliven effekt

3. Nedsatt compliance

• Följsamheten sjunker drastiskt med antalet preparat.

Källa: Äldres läkemedel. Fokusrapport 2005 Medicinskt programarbete

Läkemedelsbehandling av äldre på medicinklinik

Patienterna hade i genomsnitt 8-10 läkemedel

Granskning av Socialstyrelsen 2006 (12 medicinkliniker), publ. 2007

20 äldsta pat./klinik senaste 3 mån, totalt 236 patienter

1/10 hade läkemedelskombination som bör undvikas p.g.a. interaktion

Läkemedelsinteraktioner

oväntad för stark eller för svag effekt p.g.a. kombination av minst två läkemedel

Farmakokinetisk interaktion:

• Det ena läkemedlet ökar eller minskar plasmakoncentrationen av det andra.

Farmakodynamisk interaktion:

• Det ena läkemedlet förstärker eller motverkar effekten av det andra.

Farmakokinetiska interaktioner Absorption

• Ökat gastrointestinalt pH – Antacida, PPI, H2-blockerare

• Kan påverka joniseringsgraden minska absorptionshastigheten

• Exempel:

– Minskad absorptionen av ketokonazol och itrakonazol,

– ökad absorption av digoxin

• Minskad GI motilitet, ventrikeltömning – Opioidanalgetika, antikolinerga läkemedel

Följd: Fördröjt upptag av olika läkemedel

• Komplexbindning

– Antacida, kalcium (obs! mjölk)

Följd: Sämre upptag av järn, tetracykliner, kinoloner, Levaxin

• Absorption • Tex: Kolestyramin – Hämmar upptag av sura läkemedel, ex. : digoxin, warfain, tyroxin,

pravastatin

• Påverkan på tarmflora • Tex: Antibiotika (erytromycin, tetracykliner)

– Det enterohepatiska kretsloppet kan brytas, lägre konc av

p-piller

• Toxiska effekter på tarmslemhinnan • Tex: Cytostatika

– Sämre upptag av pga minskad upptagsyta

Farmakokinetiska interaktioner

Absorption

• Hämning/induktion av transportproteinet P-glykoprotein (”PGP”) PGP Skydd mot främmande substanser, finns bl.a. i GI-kanalen, gallgångar,

njurtubuli, BBB och placenta

”Efflux-pump” – kastar ut ämnen från cellerna

• PGP hämning:

– t.ex. verapamil (Isoptin) höjd digoxinnivå

• PGP induktion:

– t.ex. rifampicin, johannesört sänkt digoxinnivå

Farmakokinetiska interaktioner

Absorption

Farmakokinetiska interaktioner - Plasmaproteinbindning

• Ett läkemedels effekt beror av fri P-konc. av lm.

• Bortträngning/”displacement”

• Kompensationsmekanismer: fri fraktion clearance konstant fri konc.

• Klinisk betydelse bristfälligt dokumenterad

• Observandum vid – Läkemedel med snäv terapeutisk bredd

– Liten fri fraktion (sura läkemedel m. hög albuminbindning)

– Liten distributionsvolym

• Ex: fenytoin och valproat

• Bäst dokumenterat för oxidativa processer som katalyseras av cytokrom P450-systemet

• Individuell variation

– Interaktioner

– Omgivningsfaktorer

– Monogen kontroll (polymorfism)

• CYP 2D6 (7 % i Europa långsamma, ex: TCA, många SSRI, flera beta-blockerare)

• CYP 2C9 (1 % av svenskarna långsamma:warfarin)

• CYP 2C19 (3 % av svenskarna långsamma. ex. diazepam)

Farmakokinetiska interaktioner -

metabolism

Proportion of drugs metabolised by the different CYPs

CYP3A4

36%

CYP2E1 CYP2B6 CYP2A6

CYP1A2

CYP2D6

19%

CYP2C9

CYP2C19

Viktigaste läkemedelsmetaboliserande CYP-enzymer

CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4

Polymorf Polymorf Polymorf

Induceras av Induceras

rökning av antiepileptika

Polymorf läkemedelsmetabolism

CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 7% långsamma 1% långsamma 3% långsamma

antidepressiva S-warfarin omeprazol

antipsykotika flera NSAID citalopram

opiater fenytoin vissa TCA

vissa antiarytmika tolbutamid proguanil

tolterodin losartan diazepam

tamoxifen

CYP2D6-polymorfism

CYP2D6-aktivitet bimodalt fördelad i vita befolkningsgrupper och nästan helt genetiskt styrd

• indelning av populationen

– långsamma metaboliserare (7%)

– snabba metaboliserare (ca 90%)

– ultrasnabba metaboliserare (1-2%)

FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012

FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries

Population UM Genotypes/Phenotypes (↑ Activity)

Prevalence % (UM/Total n)

African/Ethiopian4 UM (active duplicate genes) 29% (35/122)

African American5, 6 UM (three duplicate genes) 3.4% (3/87) 6.5% (60/919)

Asian7, 8, 9 UM (active duplicate genes) 1.2% (5/400) 2%

Caucasian5, 6 UM (three duplicate genes) 3.6% (33/919) 6.5% (18/275)

Greek10 CYP2D6 * 2xN/UM 6.0% (17/283)

Hungarian11 UM (active duplicate genes) 1.9%

Northern European10, 12 UM (active duplicate genes) 1-2%

Table 1. Prevalence of Ultra-rapid Metabolizers in Different Populations

UM = ultra-rapid metabolizer; CYP2D6 = cytochrome P450 2D6

Läkemedel som metaboliseras av CYP2D6

Antidepressiva Antipsykotika amitriptylin fluoxetin haloperidol klomipramin fluvoxamin perfenazin imipramin paroxetin tioridazin nortriptylin mianserin zuklopentixol desipramin venlafaxin risperidon Betablockare Antiarytmika Övriga alprenolol enkainid kodein metoprolol flekainid dextrometorfan propranolol propafenon etylmorfin timolol tropisetron tolterodin

Enzyminducerare, ofta 2-3 v till maximal effekt

• Fenobarbital- fenemal (2B)

• Dexametason

• Karbamazepin - Tegretol

• Rifampicin – Rifadin t.ex. (3A4)

• Johannesört

• Kolgrillad mat

• Tobaksrök (1A2)

• Kroniskt alkoholintag (2E1)

Enzymhämmare, t.ex.

• Ciprofloxacin (CYP 1A2) – teofyllin

• Erytromycin; Flu-, itra-, ketokonazol;

(CYP 3A4) – warfarin, terfenadin, calciumantag.

• Fluoxetin (2C9, 2C19, 2D6)

• Paroxetin (2D6)

Renal utsöndring:

• Spironolakton (Aldactone) – tubulär sekretion av digoxin

• Probenecid (Probecid) – tubulär sekretion av penicillin

• salicylater – – tubulär sekretion av metotrexat

• NSAID – litium, metotrexat m.fl. – utsöndring p.g.a hämmad PGE2 syntes ledande till

minskat renalt blodflöde och sänkt GFR

Farmakokinetiska interaktioner -

Utsöndring

TDM -Therapeutic Drug Monitoring Läkemedelsanalys för terapikontroll

• När kan det vara aktuellt att mäta?

– Läkemedlet har smal terapeutiskt bredd- viktigt att patienten ”ligger rätt”

– Effekter eller biverkningar är svåra att kvantifiera med enkla och robusta kliniska metoder

– Terapisvikt kan inte tolereras, tex vid immunosuppression efter transplantation

TDM

• Läkemedel som ofta analyseras i plasma

– Immunosuppressiva

–Digoxin

–Antiepileptika

– Litium

–Antipsykotiska läkemedel

–Antidepressiva

– Teofyllin

TDM - förutsättningar

• Vedertaget terapeutiskt konc. intervall

fastställt samband mellan S-konc & effekt / biverkningar

• Provet taget vid koncentrationsjämvikt

– Nås efter 4-5 halveringstider

• Provet taget som ”dalvärde”

– Precis före nästa dos

Farmakodynamiska interaktioner Antikolinerga biverkningar

• Antipsykotika (fentiaziner):

– perfenazin (Trilafon), proklorperazin (Stemetil)

• Atypiska antipsykotika:

– klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa)

• Tricykliska antidepressiva:

– amitriptylin (Tryptizol), klomipramin (Anafranil)

• Antihistaminer:

– klemastin (Tavegyl), hydroxizin (Atarax), prometazin (Lergigan)

Farmakodynamiska interaktioner GI-blödning & ulceration

• Cytostatika o. likn.

– Fluorouracil, metotrexat m.fl.

• ASA, NSAID, warfarin, SSRI

• Immunsuppressiva medel:

– Kortikosteroider, t.ex.

Farmakodynamiska interaktioner Läkemedel som kan ge hypotension

–Antidepressiva

–Nitrater

–Antihypertensiva

–Antipsykotika

–Antiparkinson-medel

Farmakodynamiska interaktioner

• Digoxin- hypokalemi/hyperkalcemi

– ökad risk för digitalis-intox

• Hyperkalemi:

ACE-hämmare - kaliumsparande diuretika

• Hypoglykemi:

Alkohol – p.o. antidiabetika

• diuretisk, blodtryckssänkande effekt:

NSAID - diuretika, -blockerare,ACE-hämmare

Läkemedelsanamnesen – ett arbetsverktyg

Graviditet

Läkemedel/naturläkemedel

Överkänslighet

Missbruk

INTEraktioner

Klassificering av interaktioners kliniska betydelse

(Sjöqvist 1997)

• A. sannolikt ingen klinisk betydelse

• B. klinisk betydelse ännu ej fastställd

• C. ….Kombinationen kan kräva dosanpassning.

• D…..Kombinationen bör undvikas.

(risk för utebliven effekt/allvarlig biverkan)

Hur undvika interaktioner? • Kunskap om de viktigaste mekanismerna

• Kolla t.ex. www.janusinfo.se, www.fass.se

• Minimera antalet läkemedel

• Se över och ompröva terapin fortlöpande

www.janusinfo.se