Med Clin (Barc). 2012;138(5):208–214

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Revision

Laminopatıas. Enfermedades de la lamina nuclear

Ivan Mendez-Lopez

Department of Medicine, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, Nueva York, Estados Unidos. Hospital Garcıa Orcoyen, Estella-Lizarra, Navarra, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 6 de marzo de 2011

Aceptado el 31 de marzo de 2011

On-line el 31 de mayo de 2011

Palabras clave:

Laminopatıas

Laminas

Envoltura nuclear

Enfermedades raras

Miopatıas

Cardiomiopatıa familiar

Progeria

Resistencia a la insulina

Lipodistrofia

R E S U M E N

Las laminopatıas son un conjunto de enfermedades raras que comparten formas erroneas de codificacion

genetica de las laminas, proteınas constitutivas de la lamina nuclear. Son trastornos que afectan a

diferentes tejidos y funciones como el tejido muscular estriado, el tejido adiposo, el tejido oseo, el

sistema nervioso o el envejecimiento precoz. La distrofia muscular de Emery-Dreifuss o el sındrome

Hutchinson-Gildford Progeria son ejemplos de laminopatıas. Conjuntamente con ellas suelen estudiarse

otros trastornos que provocan de forma directa o indirecta alteracion de la funcion de las laminas.

El creciente interes y estudio que las laminopatıas han suscitado desde hace una decada podrıan

permitir encontrar respuestas a preguntas clave en relacion con el metabolismo, la resistencia a la

insulina, la muerte subita o el envejecimiento. En este trabajo se revisan las laminopatıas desde un punto

de vista molecular, patogenico y clınico.

� 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Laminopathies. Nuclear lamina diseases

Keywords:

Laminopathies

Lamins

Nuclear envelope

Rare diseases

Myopathy

Familial cardiomyopathy

Progeria

Insulin resistance

Lipodystrophy

A B S T R A C T

Laminopathies are a group of diseases that share wrong codification of lamins, building proteins of the

nuclear lamina. Different tissues are affected in those disorders: striated muscle, adipose tissue, central

or peripheral nervous system and aging process. Emery-Dreifuss muscular dystrophy and Hutchinson-

Gildford Progery Syndrome are two examples of laminopathies.

Other diseases, due to mutations in different genes, impair lamins function by a direct or an indirect

way and they are frequently considered together.

The last decade has seen an increasing interest and scientific advances on laminopathies that will

allow us to answer key questions regarding metabolism, insulin resistance, sudden death and aging.

Laminopathies are reviewed in this article from a molecular, pathogenic and clinical point of view.

� 2011 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

En 1913 Kite1 descubrio la presencia de la envoltura nuclear.Desde entonces, el avance en el conocimiento de su estructura y desu funcion ha sido constante. Este interes se ha acentuado enla ultima decada tras observarse que uno de sus componentes, lalamina nuclear, esta implicada en el desarrollo de un espectro deenfermedades que afectan a diversos tejidos del organismo;el musculo estriado, esqueletico y cardıaco, el tejido adiposo, elsistema nervioso, el tejido oseo, la piel y a funciones relacionadascon el envejecimiento precoz o la resistencia a la insulina, entreotras. Las laminas son las proteınas que forman la lamina nuclear y,por analogıa con ellas, a los trastornos provocados por alteracionen su estructura o su funcion se les llama laminopatıas2.

Correos electronicos: im2336@columbia.edu, ivan.mendez.lopez@cfnavarra.es

0025-7753/$ – see front matter � 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reserv

doi:10.1016/j.medcli.2011.03.032

La envoltura nuclear y las laminas

La envoltura nuclear es una estructura lipoproteica que separay, a la vez, relaciona el nucleo y el citoplasma de las celulas (fig. 1).Esta compuesta por la membrana nuclear externa, la membrananuclear interna, los poros nucleares y la lamina nuclear. Lamembrana nuclear externa se prolonga con el retıculo endoplas-matico rugoso (RER)3. Los poros nucleares (PN) estan formados porlas nucleoporinas y tienen como funcion facilitar y regular elintercambio de ARN, proteınas, factores de transcripcion y otrassustancias entre el nucleo y el citoplasma4. La membrana nuclearinterna contiene un conjunto de proteınas transmembrana, entrelas que se encuentran la MAN1, la proteına SUN, el receptor de lalamina B, el polipeptido asociado a la lamina tipo 1 (LAP1), el LAP2y la emerina. Estas proteınas permiten su union a la lamina nuclear,tambien llamada lamina interna, y con ella participan en la

ados.

[(Figura_1)TD$FIG]

Cromatina

Láminanuclear

Citoplasma Actina

Nucleoplasma

MNE

BAFBAF

BAF

BAF

HP1 HP1SUN

SUN

LAP2LAP2

NesprinaCPN

LBRLAP1Emerina

NesprinaCPN

MAN1LBR

MNI

Figura 1. Representacion esquematica de la envoltura nuclear con la presencia de la membrana nuclear externa (MNE) e interna (MNI) y los complejos de poro nuclear (CPN).

En rojo, representacion reticular de la lamina nuclear compuesta por laminas y asociada a proteınas transmembrana; receptor de la lamina B (LBR), antıgeno MAN (MAN1),

proteına SUN, proteına asociada a las laminas tipo1 (LAP1) y 2 (LAP2), nesprina (en contacto con la actina citoplasmatica) y emerina. En azul, en contacto con algunas de las

proteınas transmembrana (RLB, MAN1, LAP1, LAP2, emerina) y con la lamina nuclear, se representa la cromatina.

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localizacion del nucleo, la organizacion de la cromatina, latranscripcion genetica, la regulacion de la sıntesis y respuesta aldano del ADN, la diferenciacion y migracion celular y la progresiondel ciclo celular5,6.

La lamina interna es una compleja red de filamentosintermedios tipo V situada en la cara interna de la membrananuclear. Esta compuesta por las laminas, que se clasifican comotipo A y B en funcion de la homologıa de su secuencia, los patronesde expresion, las propiedades bioquımicas y su localizaciondurante la mitosis7. Su peso molecular oscila entre los 60 y los80 kD. Las laminas de tipo A, lamina A y lamina C, de 67 y 62 kDrespectivamente, son proteınas con gran conservacion evolutiva yestan presentes en todas las celulas somaticas diferenciadas.Ambas laminas se originan a traves de un mecanismo deensamblaje (splicing) alternativo a partir de un pre-ARNm delgen LMNA8. Tras su formacion la preproteına inicial, la prelamina A,experimenta una farnesilacion, que consiste en la union de ungrupo farnesilo a la cisteına del residuo carboxilo terminal CaaX, yposteriormente pierde los tres ultimos aminoacidos por medio dela accion de una peptidasa, la RCE. A continuacion se produce lametilacion de la farnesilcisteına por la isoprenilcisteına carboxyl-metiltranferasa (ICMT). Para obtener la lamina A madura aun seranecesario eliminar los ultimos 15 aminoacidos, incluido el grupode metil-ester farnesil transferina2. Este ultimo proceso lo catalizala enzima ZMPSTE24. La ausencia de esta enzima impide lamaduracion final de la prelamina A a lamina A9,10. La lamina tipo Btiene tres isoformas. Las laminas B1 y B2 se encuentran tanto en lascelulas diferenciadas como en las celulas no diferenciadas,mientras que la lamina B3 solo se expresa en espermatozoidesmediante un mecanismo de ensamblaje alternativo del ARNm apartir del gen LMNB28.

En los seres humanos, las laminas nucleares son codificadas portres genes distintos (fig. 2). El gen LMNA, que codifica las laminastipo A y se encuentra localizado en el cromosoma 1q21.28, se aisloen 1993 y seis anos despues se descubrio la primera enfermedadasociada a alteraciones en dicho gen, la forma autosomicadominante de la distrofia muscular de Emery-Dreifuss (EDMD,en sus siglas en ingles)11. El gen LMNA posee 12 exones, siendo el11 y el 12 especıficos de la lamina A, mientras que mecanismos de

ensamblaje alternativo en el codon 566 del exon 10 originan lalamina C2,12. La lamina B1, de 66 kD, es codificada por el genLMNB1, que contiene 11 exones y esta localizado en el cromosoma5q23.3-q31.1; las isoformas B2 y B3, de 67 kD, estan codificadaspor el gen LMNB2, de 12 exones, y esta localizado en el cromosoma19p13.313.

Las laminopatıas son un ejemplo demostrativo de que la teorıade «un gen-una proteına-una enfermedad» ha sido superada14. El90% de la lamina interna esta formada por laminas que soncodificadas por el gen LMNA y diferentes mutaciones en este gendan lugar a diferentes laminopatıas.

Laminopatıas por alteracion del gen LMNA

Segun la afectacion tisular, las laminopatıas pueden clasificarseen sistemicas o localizadas. Las laminopatıas sistemicas tienen encomun la presencia de envejecimiento prematuro. Dentro de laslocalizadas, se han descrito alteraciones en el musculo estriado,esqueletico y cardıaco, el sistema nervioso central y periferico, eltejido adiposo, oseo y la piel (tabla 1). Sin embargo, es frecuenteencontrar formas mixtas y cuadros de superposicion que mezclanpatrones de resistencia a la insulina, de envejecimiento prematuroy de afectacion osea o muscular.

Las laminopatıas se encuentran dentro del grupo de lasenfermedades raras, tambien llamadas huerfanas, por tener unaprevalencia inferior a los cinco casos por diez mil habitantes. Sinembargo, la prevalencia de estas enfermedades todavıa no estabien establecida. En la ultima decada se han descubierto diferentesenfermedades dentro de este grupo. Casi un 10% de los casos demiocardiopatıa dilatada familiar y mas del 30% de los bloqueos deconduccion en estos pacientes se podrıan originar a consecuenciade mutaciones en el gen LMNA15,16. Los sındromes tipo progeriapueden afectar a uno de cada cien mil habitantes17. La EDMD es ladistrofia muscular mas frecuente por detras de dos distrofinopa-tıas: la enfermedad de Duchenne y la enfermedad de Becker.

Las tres formas de transmision hereditaria de la EDMD,autosomica dominante (MIM #181350), autosomica recesiva(MIM #181350) y ligada al X (MIM #310300), suponen 3 casospor millon de habitantes17 pero solo justifican el 50% de los casos

[(Figura_2)TD$FIG]

LMNA

Miopatiás CMT FPLD MAD HGPS

Pre-lámina A

Pliegue Ig-Like

Lámina C

Región inicial Región central hélice Región terminal

Lámina B1 CAAX

CAAX

CAAXLámina B2

LMNB1

LMNB2

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

1 2 3 4 5 6 7 8 9

12

Figura 2. Representacion esquematica de los genes codificantes para laminas LMNA, LMNB1 y LMNB2. Senalizacion de las regiones alteradas de la proteına para diferentes

patologıas. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2B1 (CMT), lipodistrofia parcial familiar tipo 2 o de Dunningan (FPLD), displasia mandibuloacral con lipodistrofia tipo A

(MAD), sındrome Hutchinson-Gildford progeria (HGPS). La region central presenta gran conservacion, mientras que las regiones inicial y terminal son variables. El residuo

terminal CAAX es una senal para la farnesilacion. Modificada de Worman et al55.

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diagnosticados18. La EDMD es una miopatıa que afecta al musculoestriado esqueletico y cardıaco. La clınica comienza en la primeradecada de la vida y cursa con atrofia y debilidad muscularperoneoescapulohumeral, contracturas precoces en codos, tobillosy zona posterior cervical y miocardiopatıa dilatada. La cardiopatıa,que se inicia con trastornos de la conduccion y se sigue de fracasoventricular, es progresivamente limitante y causa la muerte delpaciente. Los unicos tratamientos disponibles en la actualidad sebasan en la fisioterapia muscular, la implantacion de desfibrila-dores para los trastornos de conduccion y el trasplante cardıacopara el fracaso ventricular.

Tabla 1Laminopatıas por alteracion de los genes LMNA, LMNB1* y LMNB2**

Tejido muscular estriado

Distrofia muscular Emery-Dreifuss autosomica dominante y recesiva11,58

Miocardiopatıa dilatada tipo 1A20

Miocardiopatıa dilatada tipo 1A con hipogonadismo hipergonadotropo21,59

Distrofia de cinturas tipo 1B19

Distrofia muscular congenita60

Sındrome «corazon-mano»61

Tejido adiposo

Displasia mandibuloacral asociada a lipodistrofia tipo Aa 25

Lipodistrofia parcial familiar tipo Dunningan62

Lipodistrofia con diabetes/resistencia a la insulina63

Lipodistrofia parcial adquirida**13

Sındromes atıpicos de lipodistrofia23

Sistema nervioso

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2B129

Leucodistrofia autosomica-dominante del adulto*31

Fenotipo progeriaa

Sındrome Hutchinson-Gildford progeria22

Sındrome de Werner atıpico64

Displasia mandibuloacral asociada a lipodistrofia tipo A22

Otras sındromes de envejecimiento precoz65

a Sındromes sistemicos.

La distrofia muscular de cinturas asociada a defectos de laconduccion cardıaca (LGMD1B, MIM #159001)19 y la distrofiamuscular congenita (MDCL, MIM #613205) presentan superposi-cion fenotıpica con la EDMD. La primera se hereda de formaautosomica dominante y tiene diferente expresividad incluso enindividuos dentro de la misma familia. La MDCL se manifiesta en elprimer ano de vida y se han descrito casos con clınica deenvejecimiento precoz asociada. El mecanismo genetico observadocon mas frecuencia en ella es la presencia de mutaciones de novo enheterocigosis.

La miocardiopatıa dilatada idiopatica tipo 1A (CMD-1A, MIM#115200) tambien se hereda de forma autosomica dominante, semanifiesta en la segunda o tercera decadas de la vida y esresponsable del 10% de las miocardiopatıas dilatadas conasociacion familiar20.

El sındrome corazon-mano (MIM #610140) es un sındromeinfrecuente que asocia miocardiopatıa congenita con deformidadde las extremidades y es producido por una transversion, cambiode un nucleotido por otro de distinta clase -purina por pirimidina oviceversa-, en el intron 9 del gen LMNA, que provoca una diferentetraduccion de proteınas al cambiar la composicion de los codonesleıdos de la secuencia del ADN, hecho conocido como cambio delmarco de lectura21.

Las alteraciones del envejecimiento producidas por mutacionesen el gen LMNA presentan con frecuencia cuadros de superposi-cion. El sındrome Hutchinson-Gildford Progeria (HGPS, MIM#176670) es el mejor representante de estas enfermedades. Laclınica es apreciable en el primer ano de vida con presencia de pielesclerotica, ojos prominentes, alopecia, deplecion de la grasasubcutanea, contracturas musculares, vascularizacion subcutanearealzada y retraso del crecimiento. El 90% de los pacientes muerenantes de los 13 anos de edad por arteriopatıa coronaria y afectacionde otros organos internos22–24.

Otro de los tejidos afectados en las laminopatıas es el tejidoadiposo, como ocurre en la displasia mandibuloacral con

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lipodistrofia tipo A (MADA, MIM #248370)25. La enfermedad setransmite de forma autosomica recesiva, a consecuencia de unamutacion en homocigosis o en heterocigosis compuesta –mutacionen dos alelos diferentes del mismo locus– en el gen LMNA y cursacon retraso del crecimiento, anomalıas craneofaciales con hipo-plasia mandibular y clavicular, cambios de la pigmentacion en lapiel y alteraciones esqueleticas con osteolisis distal de las falangesy clavıculas. Tambien se observa en estos pacientes lipodistrofiaacral, mientras la grasa del cuello y del tronco esta respetada. Se hadescrito en esta enfermedad la asociacion de alteraciones delenvejecimiento y metabolicas en forma de resistencia a la insulinay diabetes26.

Los individuos con lipodistrofia parcial familiar tipo 2 o deDunningan (FPLD, MIM #151660)27 muestran, a partir de lapubertad, una acumulacion de grasa alrededor del cuello y de lacara mientras pierden grasa subcutanea en gluteos, tronco yextremidades. A edades mas avanzadas pueden desarrollarresistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y descenso de laslipoproteınas de alta densidad (HDL)28.

El sistema nervioso periferico esta afectado en la enfermedadde Charcot-Marie-Tooth tipo 2B1 (CMT2B1, MIM #605588)29, quefue descrita en siete pacientes de una familia marroquıconsanguınea y sugerıa una transmision autosomica recesiva.La enfermedad comienza a manifestarse en la segunda decada dela vida con debilidad y atrofia de la musculatura de lasextremidades inferiores asociado a arreflexia y velocidades deconduccion conservadas o mınimamente reducidas que demues-tran una afectacion axonal30.

Laminopatıas por alteracion de los genes LMNB1 y LMNB2

Las laminopatıas producidas por alteracion en los genes LMNB1

y LMNB2 son mas infrecuentes. La leucodistrofia autosomica-dominante del adulto (ADLD, MIM #169500) es originada pormutaciones en el gen LMNB1 que codifica la lamina B1 y cuyasobreexpresion pudiera estar implicada en el desarrollo de laenfermedad31 (tabla 1). La clınica progresa de forma lenta desdela 4.a o 5.a decadas e incluye afectacion cerebelosa, piramidal ydisautonomica como consecuencia de una perdida progresiva de lamielinizacion del sistema nervioso central. En la lipodistrofiaparcial adquirida (APL, MIM #608709) se han descrito mutacionesen heterocigosis del gen LMNB2 que codifica la lamina B213. Secaracteriza por una perdida de grasa subcutanea progresiva ensentido cefalocaudal, casi siempre iniciada tras otro procesomorbido con caracterısticas autoinmunes (dermatomiositis, lupuseritematoso sistemico, glomerulonefritis membranoproliferativacon deficit de complemento) que podrıa ser el desencadenante dela enfermedad.

Tabla 2Otras enfermedades de la membrana nuclear relacionadas con las laminopatıas

Enfermedad Gen

Ataxia cerebelosa autosomica recesiva35 SYNE1

Distrofia muscular Emery-Dreifuss ligada al X32 EMD

Miocardiopatıa dilatada 1T33 TMPO

Distonıa de torsion primaria34 TOR1A

Anomalıa de Pelger-Huet37 LBR

Displasia esqueletica o de Greenberg38 LBR

Sındrome de Reynolds39 LBR

Dermopatıa restrictiva41 ZMPSTE24

Displasia mandibuloacral asociada a lipodistrofia tipo B10 ZMPSTE24

Sındrome de Buschke-Ollendorff66 LEMD3

Osteopoiquilosis66 LEMD3

Dermatofibrosis lenticular diseminada46 LEMD3

AD: autosomica dominante; AR: autosomica recesiva.

Otras enfermedades de la envoltura nuclear relacionadas con laslaminopatıas

La presencia de mutaciones en genes que codifican otrasproteınas relacionadas con las laminas da lugar a un grupo muyheterogeneo de enfermedades (tabla 2). La afectacion tisular enestas enfermedades es casi superponible a las laminopatıas.

La EDMD ligada al X presenta la misma clınica, aunque diferenteexpresividad, que la forma autosomica dominante comentadapreviamente. La causa se encuentra en mutaciones del gen EMD,que condicionan una perdida completa o casi completa de laproteına emerina32. La emerina, ubicua en el organismo, se localizaen la membrana nuclear de las celulas y esta estrechamente unidaa la lamina A (fig. 1). La miocardiopatıa dilatada tipo 1A (CMD-1A,MIM +188380) se observa en mutaciones del gen TMPO, quecodifica el LAP2 y solo se han encontrado en dos hermanospertenecientes a una cohorte de 113 pacientes con cardiomiopatıadilatada familiar33.

La distonıa de torsion idiopatica o primaria (DYT1, MIM#128100) se caracteriza por la existencia de contraccionesinvoluntarias mantenidas de la musculatura del tronco, cuello yextremidades que aparecen en la infancia o adolescencia34. Laenfermedad es provocada por mutaciones en el gen TOR1A, situadoen el cromosoma 9, que produce una torsina A alterada que pierdesu natural localizacion en el RER para situarse en la membrananuclear.

La ataxia cerebelosa autosomica recesiva tipo 8 (ARCA1 o SCAR 8,MIM #610743) es causada por la finalizacion prematura de latranscripcion de la nesprina-1, proteına transmembrana que serelaciona con el citoesqueleto celular por su parte externa y con lasproteınas SUN, ligadas a las laminas, por su parte interna (fig. 1). Estaproteına y varias de sus isoformas son codificadas por el gen SYNE1

por medio de ensamblaje alternativo del ARNm35. La enfermedad seestablece de forma tardıa y tiene una evolucion lenta con dismetrıa,disartria y reflejos osteotendinosos vivos en ocasiones. Sin embargo,no hay perdida auditiva, atrofia optica, alteraciones sensoriales,clınica extrapiramidal ni disautonomica36.

El receptor B de las laminas (LBR) es una proteına de lamembrana nuclear que se une a las laminas tipo B y puede versedisminuida en los pacientes con la anomalıa de Pelger Huet (PHA,MIM #169400), caracterizada por un trastorno de la organizacionde la cromatina que permite observar multilobulacion de losnucleos de los leucocitos. En estos pacientes puede detectarsealguna de las tres mutaciones en heterocigosis del gen LBR hastaahora conocidas37. La mutacion en homocigosis del mismo genocasiona la displasia esqueletica o de Greenberg (MIM ID #215140)con hydrops fetalis y alteraciones oseas visibles en el segundo otercer trimestre de embarazo asociado o no a una alteracion del

Proteına Herencia Locus

Nesprina-1 AR 6q25

Emerina Ligada al X Xq28

LAP2 AD 12q22

Torsina A Lig. X, AR o AD 9q34

R. lamina B AD 1q42.1

R. lamina B AR 1q42.1

R. lamina B AD 1q42.1

Prelamina A AR 1p34

Prelamina A AR 1p34

MAN1 AD 12q14

MAN1 AD 12q14

MAN1 Desconocida 12q14

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desarrollo de organos internos38. El sındrome de Reynolds es unaenfermedad autoinmune que asocia cirrosis biliar primaria yesclerosis sistemica. Este sındrome ha sido descrito en una mujerde 76 anos con una mutacion en heterocigosis para el gen LBR39

pero sin alteraciones del nucleo en los leucocitos.El gen ZMPSTE24 codifica la endoproteasa ZMPSTE24, que es

imprescindible para la maduracion final de la lamina A. Si lapreproteına no madura, se acumulan formas farnesiladas de laprelamina A40. Mutaciones en este gen producen la dermopatıarestrictiva (RD, MIM #275210)41, que ocasiona la muerteintrautero o a los pocos dıas del nacimiento, y la displasiamandibuloacral asociada a lipodistrofia tipo B (MADB, MIM#608612), una entidad clınicamente superponible a la MADApreviamente comentada pero con lipodistrofia generalizada10.

Finalmente, deficits de la proteına MAN1 codificada por el genLEMD3 producen osteopoquilosis, asociada o no a alteraciones delcolageno, en el sındrome Buschke-Ollendorff (BOS, MIM #166700),en donde existen nodulos subcutaneos ricos en elastina (elas-toma) o en colageno (dermatofibrosis lenticular diseminada). Laproteına MAN1 interactua directamente con las laminas a las quenecesita para mantener su localizacion en la membrana intranu-clear42 (fig. 1).

Aproximacion patogenica

En los ultimos anos se estan empezando a conocer losmecanismos a traves de los cuales las distintas mutacionesdescritas son capaces de producir enfermedad. La mayorıa de las408 mutaciones observadas en el gen LMNA en los casi 2.000pacientes diagnosticados hasta la fecha son de tipo cambio desentido o cambio del marco de lectura. Se han identificado un totalde 266 variantes proteicas como consecuencia de estas mutacio-nes43.

La correlacion entre el genotipo y el fenotipo de las distintaslaminopatıas es heterogenea. Aunque en la HGPS y en la FLP2 lacorrelacion es elevada, en el grupo de laminopatıas con afectacionmuscular (DCM, A-EDMD, LGMD1B) se observa una correlacionmas debil entre mutacion y enfermedad. Un fenomeno muyllamativo es, por ejemplo, como un mismo cambio de aminoacidoen la lamina A puede provocar distintas enfermedades. Este es elcaso del cambio R377H/L, que conducirıa a la aparicion deLGMD1B, DCM o A-EDMD. En otras ocasiones, la combinacionde diferentes mutaciones puede producir distintos niveles depenetrancia que podrıa explicar la variabilidad entre individuosdentro de las mismas familias44. La asociacion entre diferentesmutaciones podrıa incluso provocar la presencia de una entidadclınica diferente a la que se observa cuando solo existe una solamutacion45. Por otro lado, cabe destacar que en el caso de algunasmutaciones no se han logrado relacionar con ninguna enfermedad.

Existen tres teorıas que intentan explicar la patogenia de laslaminopatıas. Una de ellas relaciona la labilidad nuclear producidapor la presencia de laminas alteradas con el desarrollo de patologıaen los tejidos sujetos a estres mecanico y explicarıa la clınica en lostrastornos musculares. La segunda hipotesis defiende que laslaminas defectuosas se unen de forma anomala a la cromatinacondicionando una expresion genetica aberrante. Por ultimo, enpresencia de laminas disfuncionales, la relacion entre el nucleo y elcitoesqueleto, necesaria para la localizacion del nucleo dentro de lacelula, podrıa verse comprometida46.

A nivel bioquımico, varias vıas de traduccion de senal serelacionan con la funcion de las laminas. La emerina es unaproteına anclada a la membrana interna de la envoltura nuclear pormedio de las laminas tipo A (A/C) (fig. 1) y regula la vıa intracelularde la Wnt-b-catenina implicada de forma ultima en la trans-cripcion genetica por medio de la union con el factor potenciadorlinfoide/TCF47. El deficit de emerina podrıa ocasionar un acceso

restringido de las moleculas de b-catenina al nucleo, dificultandofinalmente la modulacion de la transcripcion genetica48.

En ratones Lmna H222P, un modelo autosomico de EDMD, seobservo una activacion anormal de la JNK (Jun N-terminal Kinase) yde la ERK (Extracellular signal-Regulated Kinases), proteınas de senaltipo MAP cinasa (Mitogen-Activated Protein Kinase), presentes deforma ubicua en las celulas nucleadas y cuyos genes presentangran conservacion evolutiva49. Esta activacion se observo antes deldesarrollo clınico de la enfermedad, lo que indica un comporta-miento causal. Tambien en el tejido cardıaco de ratones deficientesen emerina (EMD�y), un modelo de EDMD ligada al X conmiocardiopatıa dilatada, existe hiperactividad de la ERK 1 y 2.

Otra vıa de senalizacion implicada en el desarrollo de laslaminopatıas se relaciona con el factor de crecimiento transfor-mador b (TGF-b), una proteına de la superfamilia de las citocinasque regula la diferenciacion, proliferacion y apoptosis dediferentes tipos celulares50 y esta relacionada con el desarrollode fibrosis51. Las SMAD son proteınas intracelulares que actuancomo factores de transcripcion, es decir, actuan sobre latranscripcion del ADN tras ser activadas por otras moleculas,regulando la expresion de ciertos genes diana de la vıa del TGF-b.La union del TGF-b a sus receptores en la membrana celularactivarıa en ultimo termino la expresion de dichos genes. Laproteına MAN1 (fig. 1), una proteına relacionada con la lamina A yla emerina, es capaz de limitar el paso de las SMAD al nucleocelular modulando ası la expresion genetica y produciendo, deforma teorica, el desarrollo de fibrosis.

Diferentes estudios realizados en pacientes con EDMD conmutacion en el gen LMNA o EMD sugieren defectos en la interaccionentre la proteına del retinoblastoma y los factores de regulacionmiogenica (MRF). Esta interaccion es necesaria para que se detengael crecimiento celular y se inicie la diferenciacion tisular, y, de noproducirse, se dificultarıa la correcta diferenciacion del tejidomuscular48.

El HGPS casi siempre es causado por una mutacion de novo queprovoca una delecion de los 50 ultimos aminoacidos del extremo Cterminal de la prelamina A. De esta forma, a pesar de que la enzimaZMPSTE24 sea normofuncionante, a diferencia de lo que ocurre enla RD en donde hay ausencia de la endoproteasa, no encuentrasustrato sobre el que actuar. Se genera, ası, una forma farnesilada ytruncada de la prelamina A, la progerina, que se acumula en lascelulas al no poder ser convenientemente procesada2.

Otros factores de transcripcion como el MOK2, fos o SREBP-1tambien se han relacionado con la fisiopatologıa de diferenteslaminopatıas, ası como otras vıas de senalizacion, como la delNotch en el tejido adiposo, la HGPS48 o mediante su papel en laorganizacion de la cromatina52.

Investigacion terapeutica

Existen varios modelos de raton que emulan las caracterısticasde las laminopatıas en humanos: el H222P para la EDMDautosomica dominante, el L530P con fenotipo similar a la HGPSy el N195K con un fenotipo DCM-like, como el observado enpersonas con DCM con la misma mutacion12. Hay que destacar quealgunos de estos modelos muestran la enfermedad en ratones enhomocigosis, a diferencia de los humanos que desarrollan algunasde las enfermedades con un patron en heterocigosis. Sin embargo,estos modelos animales reflejan de forma bastante aproximada laslaminopatıas observadas en los humanos y pueden utilizarse enestudios experimentales que puedan tener una aplicacion poste-rior en el ser humano.

Como hemos comentado anteriormente, la activacion de la vıaMAP cinasa provoca alteraciones del musculo esqueletico ycardıaco. El uso de moleculas que inhiben la activacion de la vıaMAP cinasa ha logrado la prevencion de la disfuncion cardıaca en

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ratones LmnaH222P/H222P, un modelo animal de EDMD, y mejorar lafraccion de eyeccion en aquellos ratones con disfuncion cardıacamensurable ecocardiograficamente. Ademas, se logro detener yrevertir el patron de fibrosis cardıaca en los ratones enfermos50,53.

Los inhibidores de la vıa MAP cinasa han sido utilizadospreviamente en ensayos clınicos en humanos para el tratamientodel cancer de pulmon. En la actualidad se estan investigandoinhibidores de tercera generacion que no provoquen los efectostoxicos de los anteriores compuestos y que puedan ser trasladadoscomo un tratamiento seguro al ser humano.

El estudio de ratones Knock-out, a los que se les ha inactivado elgen que expresa la proteına ZMPSTE24, presenta fenotipossemejantes a los de los ratones Knock-in, a los que se les haprovocado una mutacion en el gen LMNA que causa el HGPS54. Seha demostrado como el bloqueo por medio de inhibidoresquımicos de la farnesilacion de la prelamina A truncada oprogerina, y de la prelamina A no madura, mejora la enfermedaden ratones54,55.

El grupo del Dr. Lopez Ontın de la Universidad de Oviedo haobservado la presencia de un desequilibrio entre los valoresacusadamente elevados de hormona del crecimiento (GH) y losmarcadamente bajos del factor de crecimiento insulınico tipo 1(IGF-1) en ratones con deficiencia de ZMPSTE24, ası como lapresencia de marcadas alteraciones de transcripcion en genes clavede la senalizacion somatotropica56. De acuerdo con estosresultados, decidieron suministrar a estos ratones IGF-1 exogena,lo que aumento su longevidad al mismo tiempo que disminuyeronlos rasgos progerioides56.

Aunque todavıa quedan muchos aspectos en la patogenia de laslaminopatıas que deben ser aclarados, en conjunto, los anterioreshallazgos allanan el camino para encontrar tratamientos defini-tivos para estas enfermedades.

Conclusion

Las laminopatıas son un conjunto de enfermedades que tienenen comun la alteracion funcional de las proteınas de la laminainterna nuclear2, una compleja red que sirve como soporte de lamembrana nuclear, pero tambien participa en otras funcionesclaves a nivel celular.

Como hemos visto a lo largo de esta revision, existen otrasenfermedades que, aunque presentan mutaciones en genesdistintos a los que codifican para las laminas, coinciden en alterarde forma directa o indirecta su funcion y por ello pueden sertambien consideradas laminopatıas.

Las laminopatıas se encuentran dentro del grupo de lasenfermedades raras, tambien llamadas huerfanas, por tener unaprevalencia inferior a los cinco casos por diez mil habitantes.Aquellas que afectan al musculo estriado representan cerca del 60%de las laminopatıas. Si tomamos la entidad mas prevalente de estostrastornos, la EDMD, es necesario resenar que solo se ha podidodemostrar su mecanismo genetico en un 50% de los casosdiagnosticados12. Todavıa se desconoce si otras proteınas pudieranestar involucradas en su desarrollo.

El comportamiento de estas enfermedades es esquivo, con unacorrelacion genotipo-fenotipo heterogenea. En ocasiones encon-tramos fenotipos similares con mecanismos patogenicos distintosy viceversa, mecanismos patogenicos comunes para fenotiposdistintos. Es posible que factores fısicos como el estres repetido57 ola expresion de otras proteınas dependientes de tejido puedancondicionar la afectacion o proteccion de dichos tejidos.

Recientes investigaciones y otras que estan en marchapretenden transitar por esta complejidad y encontrar las clavesque permitan el manejo de estos trastornos. Un ejemplo de ello esel descubrimiento de los efectos beneficiosos de la inhibicion desenal de la MAP cinasa realizada en ratones H222P.

Otros campos interesantes de estudio son el papel de laslaminas en el desarrollo de la resistencia a la insulina o de ladiabetes mellitus, ası como su participacion en los fenomenos demovilizacion de la grasa corporal2. La afectacion de moleculaslipıdicas es coincidente en laminopatıas que afectan al sistemanervioso central, a distintas formas de lipodistrofia o a la HGPS. Noes menor el interes despertado por el papel de las laminas en elenvejecimiento precoz o la muerte subita.

El esfuerzo cientıfico y economico realizado en los ultimos anosesta dirigido a comprender la complejidad de estos trastornos, queimplican a diferentes tejidos y funciones celulares, y tiene comoobjetivo ultimo encontrar terapias que alivien el sufrimiento de lospacientes, retos que hacen de las laminopatıas un campo atractivode estudio e investigacion.

Conflicto de intereses

El autor declara no tener ningun conflicto de intereses.

Agradecimientos

A la Dra. Maite Mendioroz Iriarte por la revision del manuscrito.

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