Journal de Mycologie Médicale (2010) 20, 206—211

REVUE GENERALE/GENERAL REVUE

L’anidulafungine : état de la littératureCurrent review on anidulafungin

F. Saliba

Unite Inserm, no 781, centre hepatobiliaire-reanimation, hopital Paul-Brousse, AP—HP, universite Paris-Sud, Paris XI, Bicetre, 12,avenue Paul-Vaillant-Couturier, 94800 Villejuif, France

Recu le 10 juin 2010 ; accepte le 5 juillet 2010

MOTS CLÉSAnidulafungine ;Échinocandines ;Candidose œsophagienne ;Candidose invasive ;Fluconazole ;Insuffisance hépatique ;Insuffisance rénale ;Interactionmédicamenteuse

Adresse e-mail : faouzi.saliba@pbr

1156-5233/$ — see front matter # 20doi:10.1016/j.mycmed.2010.07.002

Résumé L’anidulafungine (Ecalta1) est un inhibiteur de la synthèse des b-(1,3)-D-glucanesentraînant une altération de la paroi des champignons. L’anidulafungine a une activité fongicidesur Candida et actif sur les souches fluconazole-résistantes. Elle a montré une excellente activitéin vitro contre plusieurs souches d’Aspergillus avec une action inhibitrice au niveau des sites decroissance cellulaire des hyphes. Elle est indiquée dans le traitement des candidoses invasiveschez l’adulte non neutropénique. La posologie est une dose de charge unique de 200 mg lepremier jour, suivie d’une dose de 100 mg/j avec un état d’équilibre atteint en 24 heures. Lesparticularités essentielles de l’anidulafungine est au niveau de son métabolisme la distinguantdes autres échinocandines : une dégradation chimique lente, absence de métabolisme hépatiqueet absence d’interaction significative avec les cytochromes P450, particulièrement la ciclos-porine, le tacrolimus, le voriconazole et l’amphotéricine B liposomale. Elle ne nécessite pasd’ajustement en cas d’insuffisance hépatique ou rénale quelle que soit la sévérité. L’étudepivotale a montré la supériorité de l’anidulafungine au fluconazole dans le traitement descandidoses invasives des patients sévères en réanimation. Son efficacité sur la candidoseœsophagienne prouvée endoscopiquement et microbiologiquement était comparable au fluco-nazole et ouvre une alternative aux patients intolérants ou porteurs de souches de sensibilitéréduite ou résistantes.# 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSAnidulafungin;Echinocandins;Oesophageal candidiasis;Invasive candidiasis;Fluconazole;Hepatic failure;

Summary Anidulafungin is a derivative of the naturally occurring candin and a noncompetitiveinhibitor of 1,3-b-D-glucan synthase. Anidulafungin has shown fungicidal activity against Candidaspecies and against species of Candida that were resistant to fluconazole. Anidulafungin has alsodemonstrated excellent in vitro activity against several species of Aspergillus with an inhibitoryeffect at the level of the sites of cell multiplication of the hyphae. It is mainly indicated in thetreatment of invasive candidiasis in the critically ill non-neutropenic adult patient. An initialloading dose of 200 mg/day (twice the daily dose) achieves a near-steady level within 24 h.Anidulafungin is unique among echinocandins because it slowly degrades in human plasma,

.aphp.fr.

10 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

[(Figure_1)TD$FIG]

FiAn

L’anidulafungine : état de la littérature 207

Renal failure;Drug interactions

gure 1 Structure chimique de l’idulafungin chemical structure.

undergoing a process of biotransformation rather than being metabolized by the liver. No dosageadjustments are required in patients with mild to severe hepatic insufficiency and in those withsevere renal insufficiency. It is unlikely that anidulafungin will have clinically relevant effect ondrugs metabolized by the cytochrome P450 system. Clinical studies have shown no clinicallyrelevant interaction between anidulafungin and absence of interactions with drugs that interactwith CYP450 mainly cyclosporin, tacrolimus, voriconazole and liposomal amphotericin B. Thepivotal study has shown a superiority of anidulafungin to fluconazole in the treatment of invasivecandidiasis in the critically ill patient. Its efficacy on endoscopically and microbiologicallyproven oesophageal candidiasis was comparable to fluconazole and open an alternative forpatients intolerant or carriers of fluconazole resistant strains.# 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction

L’anidulafungine (Ecalta1) est un lipopeptide semi-synthé-tique dérivé de l’échinocandine B, synthétisé à partir d’unmétabolite issu de la fermentation d’Aspergillus nidulans(Fig. 1). C’est un inhibiteur de la synthèse des b-(1,3)-D-glucanes entraînant une altération de la paroi des champi-gnons.

Mécanisme d’action et activité

L’anidulafungine est un inhibiteur de la synthèse des b-(1,3)-D-glucanes entraînant une altération de la paroi des champi-gnons.

L’anidulafungine a fait l’objet de nombreuses étudesvisant à déterminer l’activité in vitro vis-à-vis des levures(Candida sp., Cryptococcus neoformans), des champignonsfilamenteux (Aspergillus sp. et autres filamenteux) et deschampignons dimorphiques [8]. L’anidulafungine s’estrévélée active à des concentrations très basses et fongicidevis-à-vis de la plupart des espèces de Candida, y compris surles souches appartenant à des espèces présentant une résis-tance intrinsèque (C. krusei) ou une sensibilité réduite(C. glabrata) vis-à-vis d’autres antifongiques systémiques,triazolés notamment. En effet, l’anidulafungine présentedes concentrations minima inhibitrices (CMI) très basses(0,12 à 0,25 mg/ml) sur près de 100 % des souches deC. krusei et de C. glabrata. Cette propriété est d’importancepuisque, d’une part, la part relative des candidémies dues àC. glabrata est en augmentation constante et, d’autre part,

anidulafungine.

cette espèce est associée, dans certaines études, à une plusforte mortalité chez les personnes âgées, les patients immu-nodéprimés et les malades hospitalisés en unités de soinsintensifs (USI) [4].

L’anidulafungine est également active sur C. lusitaniaedont la résistance à l’amphotéricine B a été fréquemmentrapportée dans la littérature.

Enfin, l’anidulafungine a montré in vitro une activitéfongistatique sur les principales espèces d’Aspergillus sp.Néanmoins, échappent au spectre de l’activité de l’anidu-lafungine les genres ou espèces chez qui l’enzyme-cible deséchinocandines, la b-(1,3)-D-glucane synthase, soit estabsente (C. neoformans, Trichosporon sp., Fusarium sp.,zygomycètes), soit présente certains polymorphismesgénétiques (C. parapsilosis et C. guilliermondii). En résumé,l’anidulafungine a les caractéristiques suivantes :

� a

ctivité fongicide sur Candida ; � a ctif sur les souches fluconazole-résistantes ; � a ctivité de type concentration dépendante (Cmax/CMI) ; � e ffet postantifongique long ; � a ctivité inhibitrice sur Aspergillus au niveau des sites de

croissance cellulaire des hyphes ;

� in actif sur les zygomycètes, Cryptococcus, Fusarium,

Trichosporon ;

Pharmacocinétique et pharmacodynamique

L’anidulafungine a une cinétique linéaire soit une faiblevariation interindividuelle (25 %). Sa cinétique similaire chez

[(Figure_2)TD$FIG]

Figure 2 Pharmacocinétique de l’anidulafungine chez l’insuffisant hépatique et chez l’insuffisant rénal.Pharmacokinetic of anidulafungin in hepatic and renal impairment subjects.

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l’enfant (2—17 ans). Son état d’équilibre obtenu dès lapremière dose, avec une dose de charge (2 � dose d’entre-tien quotidienne) [3].

Les particularités essentielles de l’anidulafungine est auniveau de son métabolisme la distinguant des autres échi-nocandines. La caspofungine et la micafungine sont méta-bolisés par le foie tandis que l’anidulafungine subit unedégradation chimique non enzymatique en un peptide inactifqui ne possède pas d’activité antifongique. Ce produit estensuite transformé en produits de dégradation peptidiqueset éliminé essentiellement par voie biliaire. Les caractéris-tiques de l’anidulafungine sont les suivantes [2,10,11] :

� u

n volume de distribution à l’équilibre est estimé entre30 et 50 litres, largement supérieur à celui des autreséchinocandines. Sa distribution est rapide (demi-vie dedistribution : 0,5 à une heure). La Cmax est d’environ de7 mg/l et la concentration résiduelle est autour de 3 mg/l ; � u ne dégradation chimique lente. Une demi-vie d’élimina-

tion étant prolongée d’environ 24 heures, une seule dosequotidienne — par voie intraveineuse — suffit à couvrir lenycthémère ;

� la concentration à l’état d’équilibre est atteinte rapide-

ment après une dose de charge du double de la dosethérapeutique ;

� la posologie est une dose de charge unique de 200 mg le

premier jour, suivie d’une dose de 100 mg/jour. La poso-logie chez l’enfant est de 1,5 mg/kg/jour � 100 mg/jourchez l’adulte. L’état d’équilibre est atteint en 24 heures ;

� c ontrairement aux autres échinocandines, l’anidulafun-

gine n’est pas métabolisée par le foie ni éliminée par lerein ;

� s a posologie n’a besoin d’aucune adaptation chez

l’insuffisant hépatique et l’insuffisant rénale ;

� p as d’ajustement en cas d’insuffisance hépatique quelle

que soit la sévérité [2] (Fig. 2) ;

� p as d’ajustement en cas d’insuffisance rénale quelle que

soit la sévérité [2] (Fig. 2) ;

� n

Figure 3 Absence d’interaction de l’anidulafungine avec lessubstrats du CYP450.Anidulafungin exposure was unaffected by CYP P450 substrates.

on dialysable : administration indépendante des séancesde dialyse. Une publication récente [1] a montré que ladialyse quotidienne en USI n’affecte pas la pharmacociné-tique de l’anidulafungine et particulièrement l’antifon-gique n’a pas été retrouvé dans le dialysat ;

� a

bsence d’interaction médicamenteuse significative avecles cytochromes P450, particulièrement la ciclosporine,le tacrolimus et le voriconazole et l’amphotéricine Bliposomale (Fig. 3 et 4).

Le Tableau 1 résume les propriétés pharmacocinétiquesdes trois échinocandines disponibles particulièrement lemétabolisme et le profil des interactions médicamenteuses[2].

Traitement des candidoses

Candidose œsophagienne et oropharyngée

Un essai multicentrique de phase II, randomisé, avec recher-che de dose a permis d’évaluer l’efficacité et la tolérance del’anidulafungine dans cette indication. Cent vingt patients ontété randomisés dans quatre groupes de 40 patients :Anidulafungine : 50 mg/j ou 75 mg/j ou 100 mg/j ou200 mg/j (dose de charge à J1 = � 2 dose d’entretien) [6].Le traitement était poursuivi jusqu’à 14 jours après résolutiondes symptômes. Le critère primaire d’évaluation était le tauxdesuccèsglobal (succèscliniqueetmicrobiologique) à lafindutraitement et deux semaines après l’arrêt du traitement. Lamoitié des isolats était des Candida non-albicans. Le taux desuccès en fin de traitement était de 84, 90, et 89 % respecti-vement pour les groupes de 50, 75, et 100 mg et de 72, 85, et83 % deux semaines après la fin du traitement. Les résultatsétaient globalement meilleurs pour les doses les plus fortes.Peud’événements indésirables en rapport avec le traitement :[(Figure_3)TD$FIG]

[(Figure_4)TD$FIG]

Figure 4 Absence d’interaction avec le tacrolimus et avec le voriconazole.Absence of interaction with tacrolimus and with voriconazole.

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chez moins de deux patients dans chaque groupe (5 %), hyper-kaliémie chez quatre patients du groupe 50 mg.

Unessaimulticentrique, randomisé,endouble insu, doubleplacebo a comparé l’anidulafungine IV : 100 mg à J1, puis50 mg/j au fluconazole oral, 200 mg à J1, puis 10 mg/j trai-tement jusqu’à sept jours après résolution des symptômes(extrêmes de 14 à 21 jours) [7]. Six cent quarante et unpatients avec une candidose œsophagienne prouvée endosco-piquement et microbiologiquement ont été inclus. Le critèreprimaire d’évaluation était le taux de succès endoscopique àla fin du traitement. Les résultats montrent une absence dedifférence significative entre les deux groupes de traitementen termes d’efficacité et de tolérance (Tableau 2).

Le profil de tolérance des deux molécules étaitcomparable : taux d’événements indésirables 9,3 % dans legroupe anidulafungine versus 12,0 % dans le groupe flucona-zole (NS).

Candidose invasive

L’étudepivotale est une étude internationale, randomisée, endouble insu de non infériorité comparant l’anidulafungine à ladose de100 mg/jour (200 mgà J1) aufluconazole 400 mg/jour(800 mg à J1) [9]. L’étude était stratifiée en fonction du scoreApache II (� 20 ou> 20) et du taux des neutrophiles (� 500 ou> 500/mm3). Traitement par voie intraveineuse pendant aumoins dix jours, suivi d’un relais oral par fluconazole qui étaitautorisé. Le critère principal était la réponse clinique etmicrobiologique en fin de traitement intraveineux.

Tableau 1 Métabolisme et profil des interactions avec les échinMetabolism and interaction profiles of echinocandins.

Caspofungine

Métabolisme hépatique OuiInhibition du CYP3A4 NonAjustement de dose Oui (si insuffisance hépatique

modérée, si inducteurs de CYPInteractions médicamenteuses Oui (avec cyclosporine, tacroli

rifampicine, efavirenz, nevirapphénytoine, dexamethasone,carbamazépine)

[2].

Les critères d’inclusion étaient :

� p

oc

)muine

atient éligible si âgé de plus de 16 ans et s’il a présentédurant les dernières 96 heures ;

� u ne candidémie (définie par au moins une hémoculture

positive) ;

� o u une autre forme de candidose invasive (définie par une

culture positive obtenue d’un site stérile).

Les critères d’exclusion étaient :

� s

upérieures à 48 heures de traitement antifongique systé-mique pour l’épisode actuel ; � a dministration prophylactique d’un antifongique azolé,

pendant plus d’une semaine dans les 30 jours précédantl’inclusion ;

� a ugmentation des enzymes hépatiques ; � in fection à C. krusei ; � o stéomyélite, endocardite ou méningite due à Candida.

Le retrait des cathéters veineux centraux recommandéspour tous les patients atteints de candidémie.

Au total, 256 patients âgés de 16 à 91 ans, ont été rando-misés et ont reçu au moins une dose de traitement. Quatre-vingt neuf pour cent des patients avaient une candidémie.C. albicans était isolé chez 62 % des patients. Près de 80 % despatients avaient un score APACHE II inférieur ou égal à 20(score moyen : 15� 7,7 versus 14,4 � 6,8 respectivementpour les groupes anidulafungine et fluconazole) des patients.

andines.

Micafungine Anidulafungine

Oui NonFaible NonNon Non

s,,

Oui (avec sirolimus et nifedipine) Non

[(Figure_5)TD$FIG]

Figure 5 a : anidulafungin versus fluconazole chez des patients avec des co-morbidités ; b : anidulafungin versus fluconazole chezles patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale/dialysée.a: anidulafungin versus fluconazole in comorbid patients; b: anidulafungin versus fluconazole in patients with hepatic or renalimpairment/dialysis.

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Le succès thérapeutique était observé chez 75,6 % et 60,2 %des patients respectivement sous anidulafungine et flucona-zole (IC95% : 3,9—27). L’intervalledeconfianceexcluant0, il yavait une différence significative ( p = 0,01) en faveur de lasupériorité de l’anidulafungine. Une analyse des résultats del’efficacité de l’anidulafungine versus le fluconazole en fonc-tion des comorbidités est rapportée dans les Fig. 5a et bmontrant bien la supériorité de l’anidulafungine au flucona-zole chez différents groupes de patients à risque [5].

Au niveau de la tolérance, il y avait significativementmoins d’arrêt du traitement pour effets secondairesdans le groupe anidulafungine (15 versus 27 arrêts ;p = 0,02). Il n’y avait pas de différence significative entreles deux groupes en terme de mortalité, 31 % dans le

Tableau 2 Taux de succès endoscopique par groupe detraitement.Rate of endoscopic success by group of treatment.

Anidulafungine(n = 249)

Fluconazole(n = 255)

Différence(IC95 %)

97,2 % 98,8 % �1,6 % (�4,1 ; 0,8)

groupe fluconazole et 23 % dans le groupe anidulafungine( p = 0,13).

Conclusion

Les échinocandines, en plus de leur efficacité et de leur largespectre sur les souches de Candida sont connues par leurbonne tolérance. L’anidulafungine se distingue des autreséchinocandines par les études qui ont montré son excellentprofil de tolérance hépatique incluant l’insuffisant hépatiquesévère et par l’absence d’interaction médicamenteuse.L’anidulafungine apparaît comme la seule échinocandinequi s’est comparée au fluconazole et montrée sa supériorité.La place de l’anidulafungine est particulièrement impor-tante dans le traitement des candidoses invasives chez lepatient hospitalisé en réanimation avec présence ou non dedéfaillance d’organes ainsi que dans les candidoses œsopha-giennes chez les patients intolérants ou porteurs de souchesde sensibilités diminué au fluconazole.

Conflit d’intérêt

Pas de conflit d’intérêt en rapport avec cet article.

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