L'Approccio Pneumologico

L’approccio pneumologico alla malattia di Pompe e alle altre malattie neuromuscolariPneumological approach to Pompe disease and other neuromuscular disorders

Articolo di revisione / Review article

Rassegna di Patologia dell’Apparato Respiratorio 2012; 27: 315-325 315

Nicolino Ambrosino1 2 (foto)

Marco Confalonieri3

Grazia Crescimanno4

Andrea Vianello5

Michele Vitacca6

1 U.O. Pneumologia e Terapia Intensiva Respiratoria. Dipartimento Cardio-Toraco-Vascolare, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana, Pisa; 2 Svezzamento e Riabilitazione Respiratoria. Auxilium Vitae, Volterra; 3 S.C. Pneumologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria “Ospedali Riuniti di Trieste”, Trieste; 4 Istituto di Biomedicina ed Immunologia Molecolare del C.N.R. c/o Pneumologia 1° Ospedale Cervello, Palermo; 5 Fisiopatologia Respiratoria, Azienda Ospedaliera di Padova, Padova; 6 Pneumologia Riabilitativa, Fondazione S. Maugeri IRCCS, Lumezzane (BS)

Parole chiaveMalattie Neuromuscolari • Defi-cit di Maltasi Acida • Insufficien-za Respiratoria • Dispnea

Key wordsNeuromuscular Diseases • Pompe Disease • Respiratory Failure • Mechanical Ventila-tion • Dyspnoea

Ricevuto il 20-8-2012.

Accettato il 14-9-2012.

RiassuntoL’Insufficienza Respiratoria (IR) è un evento inevitabile o quanto meno frequente per alcune Malattie Neuro-Muscolari (MNM), soltanto occasionale o addirittura raro per altre. In alcuni casi, quale la Malattia di Pompe, l’IR evolve con una progressione differente e più rapida rispetto al deficit motorio, rappresentandone il quadro di esordio; tali pazienti durante la prima visita dallo pneumologo, presentano prevalentemente dispnea da sforzo, storia di ripetuti episodi di infezione polmonare o addirittura un quadro conclamato di insufficienza respiratoria cronica. La ventilazione meccanica domiciliare migliora l’aspettativa e la qualità di vita di questi pazienti, riducendo nel contempo i costi sanitari. Come conseguenza lo pneumologo dovrà svolgere un ruolo diagnostico-terapeutico sempre più rilevante e adeguare le sue conoscenze e competenze a tale compito. Nella Malattia di Pompe, spesso la ventilazione meccanica è iniziata durante un episodio di IR acuta (IRA) senza un precedente inquadramento funzionale respiratorio: di conseguenza questi pazienti richiedono va-lutazioni pneumologiche più precoci, accurate e frequenti, per prevenire potenziali situazioni catastrofiche; l’integrazione pneumologo-neurologo è quindi irrinunciabile, mentre essa risulta nella realtà ancora carente. Il follow-up respiratorio viene attuato con lo scopo di consentire la diagnosi precoce, la prevenzione e il trat-tamento tempestivo e appropriato delle complicanze polmonari. Esso si contraddistingue perché è diverso a seconda dell’affezione di base, in relazione alla velocità di progressione della MNM; varia nei diversi stadi evolutivi di malattia; è stato standardizzato da una serie di Raccomandazioni e Linee-Guida, dedicate alle singole malattie. L’interesse particolare verso la Malattia di Pompe è aumentato dal fatto che è disponibile in commercio una terapia enzimatica sostitutiva con Myozyme™ (alglucosidasi alfa), quale prima e unica cura disponibile per il trattamento eziologico delle MNM. Nella Malattia di Pompe a esordio tardivo dell’adulto, la terapia enzimatica sostitutiva si è dimostrata efficace nel rallentare la progressione della malattia. Scopo di questo articolo è fornire allo pneumologo alcune semplici informazioni per soddisfare il suo ruolo di “medico curante” dei pazienti con MNM, assicurando loro una diagnosi tempestiva e un trattamento adeguato.

SummaryRespiratory failure is an unavoidable or very frequent event in the natural history of some neuromuscular dis-eases, whereas it appears very unfrequently in others. In some cases, like Pompe disease, respiratory failure shows a more rapid worsening compared to motor impairment, sometimes being the onset event. The most frequent respiratory onset manifestation is exercise breathlessness, frequently associated to a history of lung infections. Nevertheless these patients may show a physiological picture of chronic respiratory insufficiency. Home mechanical ventilation improves survival and quality of life of these patients, with a reduction in health care costs. As a consequence pulmonologists must perform a more relevant role in the care of these patients and they must increase their skills for such a task. In Pompe disease mechanical ventilation is started during an episode of Acute Respiratory Failure (ARF) without any previous lung function tests: as a consequence these patients require more frequent physiological evaluations to avoid potentially fatal exacerbations. There-fore a collaboration between pulmonologist and neurologist is mandatory. Respiratory follow-up is aimed to early diagnosis and treatment of respiratory complications. It may differ according to different diagnosis and disease stage. The specific interest for adult onset Pompe disease relies on the aivailability of enzimatic therapy which has been shown to be effective in slowing disease progression. The aim of this statement is to give pulmonologists some simple information in order they can fulfil their role of “main caregiver” with ap-propriate and quick diagnosis and treatment.

N. Ambrosino et al.

Rassegna di Patologia dell’Apparato Respiratorio316 V. 27 • n. 06 • Dicembre 2012

IntroduzioneLa ventilazione meccanica domiciliare (VMD) miglio-

ra l’aspettativa e la qualità di vita delle persone con al-cune Malattie Neuro-Muscolari (MNM) come la distro-fia muscolare di Duchenne (DMD), riducendone i costi sanitari 1. L’atteggiamento terapeutico nei confronti di tali pazienti è quindi mutato negli ultimi anni, in cui la cura delle complicanze respiratorie si è largamente dif-fusa. Una recente indagine ha documentato che circa 70 centri di riferimento pneumologici, equamente dis-tribuiti tra Nord, Centro e Sud Italia, sono regolarmente coinvolti nella gestione delle MNM; di queste 26 Unità Operative seguono regolarmente pazienti affetti da Gli-cogenosi tipo II 2. Lo pneumologo deve quindi svolgere un ruolo diagnostico-terapeutico sempre più rilevante nei confronti delle MNM e adeguare le sue conoscenze e competenze a tale compito.

Due aspetti rendono difficile il ruolo-guida dello pneumologo clinico: la rarità delle MNM, che rende difficile un’esperienza larga e consolidata, con con-seguente rischio di sottostima della severità del deficit respiratorio e di ritardo dei provvedimenti terapeutici specifici 2.

L’Insufficienza Respiratoria è inevi-tabile o frequente in alcune MNM, sol-tanto occasionale o rara in altre.

In secondo luogo, poiché i numerosi tipi di MNM hanno ognuno una specifica velocità di progressione della compromissione respiratoria, può essere difficile scegliere una strategia di intervento tempestiva e ap-propriata. L’Insufficienza Respiratoria (IR) è infatti inevi-

tabile o frequente in alcune MNM, soltanto occasionale o addirittura rara in altre (Tabella I).

Inoltre, in alcuni casi, quale la Malattia di Pompe, l’IR evolve con una progressione più rapida del deficit motorio, rappresentandone il quadro di esordio. Queste caratteristiche richiedono quindi un particolare precoce intervento dello Pneumologo in questa patologia.

Scopo di questo articolo è fornire allo pneumologo alcune semplici informazioni per soddisfare il suo ruolo di “medico curante” delle MNM, assicurando diagno-si e trattamento tempestivi e adeguati, con particolare focus sulla malattia di Pompe.

La gestione multidisciplinare pneumologo-neurologo

Il crescente interesse dello pneumologo per i pro-blemi respiratori di origine neurologica rende indispen-sabile una collaborazione con il neurologo, un approc-cio fino ad oggi sostanzialmente a lui “sconosciuto”: un percorso diagnostico-terapeutico e di follow-up condi-viso tra specialità diverse è indispensabile.

Una corretta diagnosi va tempestiva-mente effettuata in Centri di riferimento la cui organizzazione non può prescin-dere da una attività multidisciplinare e dalla gestione di tutta la storia naturale delle MNM.

Una corretta diagnosi va tempestivamente effettua-ta in Centri di riferimento la cui definizione e organizza-

zione deve essere lascia-ta alla realtà locale ma che non può prescindere da una attività multidisci-plinare e dalla gestione di tutta la storia naturale delle MNM.

La gestione ha lo scopo di preservare il più a lungo possibile l’autonomia e la parte-cipazione del paziente. Le funzioni motorie e cognitivo-comunicative, la sopravvivenza, la sfe-ra psicologica, l’ambito socio-relazionale sono i contesti di un serio ap-proccio multidisciplinare, attraverso un condiviso pacchetto diagnostico con il minor costo e la minor invasività possibi-li, ma di alta specificità. L’accesso ai programmi

Tabella I. Probabilità di insorgenza di Insufficienza Respiratoria (IR) nelle Malattie Neuro-Muscolari e Condizioni/Cause di dispnea raggruppate per meccanismi fisiologici.

Probabilità di insorgenza di IR Condizioni/cause di dispneaInevitabile•Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD)•Atrofia Muscolare Spinale Tipo I (Type I SMA)•Malattia del Motoneurone o Sclerosi Laterale

Amiotrofica (MND-ALS)Frequente•Distrofia dei Cingoli tipo 2C,2D,2F,2I•Miopatia Nemalinica•Atrofia Muscolare Spinale Tipo Intermedio•Deficit di Maltasi Acida (Malattia di Pompe)•Miopatia miotubulare•Distrofia Muscolare Congenita di Ullrich•Myasthenia Congenita•Distrofia Miotonica CongenitaOccasionale•DM tipo Emery Dreifuss, DM di Becker•Miopatia di Bethlem, miopatia tipo Minicore

e Central CoreRara•Distrofia Muscolare Facio-Scapolo-Omerale•Miopatia Mitocondriale•Distrofia dei Cingoli tipo 1, 2A,B,G,H,•Distrofia Muscolare Oculofaringea

Aumentato drive respiratorio• Interstiziopatie•Versamento pleurico•Malattie vascolari polmonari•Scompenso cardiaco•Patologia Ostruttiva PolmonareCompromissione della pompa muscolare (Malattie Neuro Muscolari)•Anemia•Acidosi metabolica•Gravidanza• Fattori psicologiciCompromissione della Meccanica Ventilatoria•Ostruzione acuta e cronica delle vie

aeree•Debolezza Muscolare (Malattie Neuro

Muscolari)•Cifoscoliosi•Obesità

L’approccio pneumologico alla malattia di Pompe e alle altre malattie neuromuscolari

Rassegna di Patologia dell’Apparato Respiratorio 317V. 27 • n. 06 • Dicembre 2012

riabilitativi, una efficace “rete” per le urgenze e il follow-up, la ricerca di nuovi outcome come la soddisfazione familiare e la riduzione delle ospedalizzazioni sono ele-menti essenziali di un approccio condiviso 3-5.

Il team consta di personale specializzato, inter-professionale, e interdisciplinare. I requisiti richiesti a pneumologi e neurologi coinvolti in tali gruppi di lavoro devono prevedere conoscenza e applicazione di Linee Guida Ministeriali e Linee Guida specifiche, capacità di elaborare Progetti Riabilitativi Individualizzati pos-sibilmente all’interno di Centri clinici di riferimento in sinergia con le altre realtà territoriali, partecipando a network regionali o nazionali.

In particolare, lo scopo dei gruppi interdisciplinari dedicati alle MNM è quello di farsi carico di: • diagnosi;• trials farmacologici;• controllo e follow-up della terapia;• buona pratica di strutturati follow-up funzionali;• assistenza alla cronicità;• assistenza durante le acuzie;• assistenza per pazienti e care-giver;• palliazione.

Nella Malattia di Pompe, spesso la ventilazione meccanica è iniziata du-rante un episodio di IR acuta senza un precedente inquadramento funzionale respiratorio.

Nella Malattia di Pompe, spesso la ventilazione mec-canica è iniziata durante un episodio di IR acuta (IRA) senza un precedente inquadramento funzionale respi-ratorio: di conseguenza questi pazienti richiedono valu-tazioni pneumologiche più precoci, accurate e frequenti, per prevenire potenziali situazioni catastrofiche; l’inte-grazione pneumologo-neurologo è quindi irrinunciabile, mentre essa risulta nella realtà ancora carente 6-11.

Diagnosi pneumologicaLa compromissione respiratoria nelle MNM si carat-

terizza per una serie di possibili pattern clinici e funzio-nali di esordio. Essi vengono descritti di seguito.

Pattern clinici di esordio Dispnea

Si definisce come dispnea l’“esperienza soggettiva di discomfort respiratorio che consiste di sensazioni qualitativamente distinte che variano in intensità. L’espe-rienza deriva dall’interazione di fattori multipli, fisiologici, psicologici, sociali, e ambientali e può indurre risposte secondarie fisiologiche e comportamentali” 12. I mec-canismi alla base della sua insorgenza sono complessi e multifattoriali. In particolare, l’aumentata attivazione chemorecettoriale in risposta alla ipercapnia conduce alla percezione di fame d’aria. Le risposte sensoriali alla ipossiemia sono meno consistenti. Il senso di aumenta-

to sforzo inspiratorio è una componente integrale della dispnea da sforzo. Infine, la teoria della dissociazione neuro-meccanica della dispnea stabilisce che il sinto-mo nasce quando vi è incongruenza fra il drive riflesso centrale al respiro e il simultaneo feedback afferente da molti recettori del sistema respiratorio. Questo feedback fornisce informazioni sul grado e sulla appropriatezza della risposta meccanica al drive centrale 13.

Le possibili cause e i meccanismi della dispnea devono essere presi in considerazione nella diagnosi differenziale di tale sintomo (Tabella I).

Dal punto di vista clinico, si possono distinguere due categorie dei pazienti con dispnea: quelli in cui la dispnea rappresenta il sintomo di esordio, in cui la causa deve essere determinata e quelli con patologia cardiovascolare, respiratoria ematologica o neuro-mu-scolare note. Nel primo gruppo la valutazione è foca-lizzata sull’evidenza della patologia sottostante, per il secondo lo scopo è quello di comprendere se vi sia un peggioramento della patologia nota o l’insorgenza di un nuovo problema.

In un paziente con dispnea di recente insorgenza l’anamnesi e l’esame obiettivo rimangono la pietra an-golare della valutazione diagnostica.

In un paziente con dispnea di re-cente insorgenza l’anamnesi e l’esame obiettivo rimangono la pietra angolare della valutazione diagnostica.

Nessun test funzionale o biomarker si correla infatti con le variazioni di dispnea in qualsiasi condizione. Test specifici come la spirometria, il D Dimero, il peptide natri-uretico cerebrale (BNP) e l’emogasanalisi possono ave-re utilità diagnostica in circostanze cliniche specifiche.

La riduzione della dispnea è un obiettivo importante del trattamento di ogni malattia. Sono disponibili stru-menti affidabili e riproducibili per misurare la severità della dispnea. Sia le attività della vita quotidiana che i test da sforzo possono essere usati come stimoli per valutare la dispnea. Tra gli strumenti per misurarne l’in-tensità, da ricordare il Questionario del Medical Rese-arch Council (MRC), il Baseline and Transition Dyspno-ea Index (BDI), la Componente Dispnea del Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ), nonché la Scala di Borg Modificata e la Scala Analogica Visiva (VAS) 14.

La severità della dispnea dovrebbe essere misurata routinariamente come outcome standard del trattamento del-le malattie respiratorie.

La severità della dispnea dovrebbe essere misurata routinariamente come outcome standard del tratta-mento delle malattie respiratorie.

In aggiunta all’intensità del sintomo, le parole o le frasi che i pazienti usano per descrivere la qualità del disagio respiratorio possono gettare luce sui sotto-

N. Ambrosino et al.


lezza dei muscoli espiratori con correlata difficile cle-arance delle secrezioni delle vie aeree, portano alla IR cronica (IRC) e/o a problemi acuti potenzialmente minacciosi 15.

L’Insufficienza Respiratoria è la più comune causa di morbilità e mortali-tà nei pazienti con MNM rapidamente progressive.

Le componenti muscolari del sistema respiratorio sono: 1- Muscoli inspiratori: contribuiscono alla venti-lazione; 2- Muscoli espiratori: eseguono la espirazione forzata e gli sforzi espulsivi inclusa la tosse; 3- Muscoli bulbari: proteggono le vie aeree.

stanti meccanismi fisiopatologici 12. A causa della diffi-coltà di movimento, nei pazienti con MNM, la dispnea compare usualmente tardi nella storia della malattia e talvolta è di difficile valutazione con i comuni questiona-ri, per questo richiede un’attenta strategia diagnostica di associazione con la valutazione degli altri parametri funzionali (Figura 1).

Insufficienza respiratoria/svezzamento difficile

L’Insufficienza respiratoria è la più comune causa di morbilità e mortalità nei pazienti con MNM rapidamen-te progressive.

La riduzione della forza dei muscoli inspiratori con relativa inefficiente ventilazione alveolare e la debo-

Figura 1. Di fronte a un pattern “deficit restrittivo” devono essere escluse le seguenti cause: Scompenso cardiaco, Cifoscoliosi, Post chirurgico (toracico, cardiaco, addominale), Paralisi diaframma, Grande obeso, Super anziano, Fibrotorace, Fibrosi pol-monare. Di fronte a un pattern “ipoventilazione notturna” devono essere escluse le seguenti cause: BPCO, Overlap syndrome, OSAS, Scompenso cardiaco, Cifoscoliosi, Post chirurgico (toracico, cardiaco, addominale), Paralisi diaframma, Grande obe-so, Fibrotorace, Fibrosi polmonare. Di fronte a una IRC devono essere escluse le seguenti cause: BPCO, Overlap syndrome, Cifoscoliosi, Fibrotorace, Fibrosi polmonare, Scompenso cardiaco, Post chirurgico (toracico, cardiaco, addominale), Paralisi diaframma, Grande obeso. Di fronte a una ridotta forza mm respiratori devono essere escluse le seguenti cause: BPCO, Overlap syndrome, Cifoscoliosi, Fibrotorace, Fibrosi polmonare, Scompenso cardiaco, Post chirurgico (toracico, cardiaco, addominale), Paralisi diaframma, Malattie neurologiche, Malattie endocrine. Di fronte a un innalzamento diaframmatico devono essere escluse le seguenti cause: Post chirurgico (toracico, cardiaco, addominale), Paralisi diaframma, Malattie neurologiche degenerative, Malattie endocrine.



A causa della debolezza progressiva della muscola-tura e dell’aumento del carico elastico indotto dalla ri-dotta compliance polmonare e toracica questi pazienti soffrono di un progressivo declino della Capacità Vitale (CV) e di un aumento del lavoro respiratorio. Un respiro rapido e superficiale può essere associato ad aumento del lavoro respiratorio con micro-atelettasie croniche e ridotta compliance polmonare e toracica.

Le MNM possono essere associate a disturbi respi-ratori del sonno specialmente nella fase REM. In questa condizione la debolezza dei muscoli respiratori può de-terminare severa ipoventilazione alveolare con desatura-zione e ipercapnia variabili in funzione del coinvolgimento dei muscoli delle vie aeree superiori, dei centri di con-trollo della respirazione e di co-morbidità come l’obesità.

La tosse efficace richiede una profonda inspirazione seguita dalla chiusura della glottide e un’adeguata forza dei muscoli espiratori per generare sufficiente pressione intra-toracica e ottenere alti flussi espiratori. La debo-lezza dei muscoli espiratori combinata con inadeguata insufflazione polmonare impedisce una tosse efficace e la clearance delle vie aeree, alterandone le resistenze e aumentando il rischio di polmonite e atelettasia.

La debolezza dei muscoli bulbari (facciali, orofarin-gei e laringei) può alterare la capacità di parlare, deglu-tire ed eliminare le secrezioni delle vie aeree con au-mentato rischio di inalazione. Infatti, le infezioni sono la più frequente causa di IR acuta su cronica nelle MNM.

Di solito i pazienti che vanno incontro a IRA hanno già una diagnosi di MNM, tuttavia, in alcuni casi di ma-lattia a rapida evoluzione e nel caso della Malattia di Pompe, l’IRA può essere la prima manifestazione.

Per quanto nelle forme a lenta evoluzione la debo-lezza dei muscoli inspiratori sia l’elemento determinan-te, diversi fattori precipitanti possono contribuire: infe-zioni delle vie aeree, polmoniti, atelectasie, scompenso cardiaco, abuso di farmaci depressori del centro respi-ratorio, inalazione di cibo e pneumotorace.

Le infezioni sono la più frequente causa di IR acuta su cronica nelle MNM e nel caso della Malattia di Pompe, l’IRA può essere la prima manifestazione.

Disturbi respiratori legati al sonno

Nel caso della Malattia di Pompe, alcuni studi riporta-no la presenza di disturbi respiratori nel sonno 16-18.

I disturbi respiratori nel sonno sono presenti nel 48% dei pazienti e caratte-rizzati da debolezza diaframmatica nel 92% dei casi.

La diagnosi di disturbi respiratori durante il sonno ri-chiede il sospetto clinico e il successivo ricorso a regi-strazioni poligrafiche. Nella Malattia di Pompe, analo-gamente ad altre MNM l’ipoventilazione in fase REM sembra rappresentare la più comune alterazione. I di-sturbi respiratori nel sonno sono presenti nel 48% dei pazienti e caratterizzati da debolezza diaframmatica nel 92% dei casi 17.

Segnalazioni aneddotiche indicano anche la possibilità di apnee di tipo ostruttivo 19. In analogia con altre MNM, vari fattori concorrono alla in-sorgenza di apnea ostruttiva durante il sonno, in partico-lare la debolezza dei muscoli dilatatori del faringe, con au-mento delle resistenze delle vie aeree superiori, soprat-tutto nella fase REM caratte-rizzata da profonda atonia 20. Da segnalare la macroglossia come possibile cofattore pre-disponente 19. Infine, recen-temente nel modello murino, è stata ipotizzata una com-ponente neurogena come possibile causa, in quanto è stato documentato un accu-mulo di glicogeno nei nuclei dei neuroni del nervo ipoglos-so, con conseguente deficit e riduzione del drive ai muscoli dilatatori del faringe 21. In Fi-gura 2 vengono riportate le indicazioni all’effettuazione di

Figura 2. Indicazioni allo studio polisonnografico. (**) cefalea, sonno frammentato, risvegli improvvisi, apnee notturne, sonnolenza diurna, fatica, anamnesi di forte russa-mento. Macroglossia; (#) Differenza tra capacità vitale in posizione seduta e supina > 10%; (§) ipoventilazione: SpO2 < 90% per almeno 5 minuti consecutivi con un nadir < 85% o per almeno il 30% della notte; incremento della PCO2 peak (> 50 mmHg) se capnografia. Aumento della PaCO2 > 45 mmHg se EGA; (°) AHI > 15; (°°) trattamento enzimatico sostitutivo.

N. Ambrosino et al.


polisonnografia o di monitoraggio cardiorespiratorio durante il sonno nei soggetti con MNM.

Pattern disfunzionali di esordio La Figura 1 mostra una flow chart diagnostica per

sospettare una patologia neuromuscolare partendo da distinti pattern disfunzionali di esordio del deficit respi-ratorio; essi richiedono strategie diagnostiche differen-ziali che vengono riportate in figura.

Follow-up respiratorio Il follow-up respiratorio viene attuato con lo scopo

di consentire la diagnosi precoce, la prevenzione e il trattamento tempestivo e appropriato delle complican-ze polmonari.

Il follow-up respiratorio viene attuato con lo scopo di consentire la diagnosi precoce, la prevenzione e il trattamen-to tempestivo e appropriato delle com-plicanze polmonari.

Esso si contraddistingue perché è diverso a se-conda dell’affezione di base, in relazione alla velocità di progressione della MNM; varia nei diversi stadi evo-lutivi di malattia; è stato standardizzato da una serie di Raccomandazioni e Linee-Guida, dedicate alle singole malattie 3 4 22 23.

Prendendo spunto da tali Linee-Guida, viene pro-posto un modello di follow-up che diversifica tre cate-gorie di pazienti: • Soggetti affetti da MNM rapidamente evolutive: si

tratta di pazienti colpiti da Sclerosi Laterale Amio-trofica/Malattia del Motoneurone o Distrofia Mu-scolare di Duchenne. Sotto questo aspetto si può includere anche la Malattia di Pompe, nonostante la progressione spesso lenta, in considerazione dell’insorgenza subdola/dissociata dell’IR. In am-bito pediatrico vi rientrano i portatori di Atrofia Mu-scolare Spinale tipo I, che tuttavia non vengono considerati in questo contesto;

• Soggetti affetti da MNM lentamente evolutive;• Soggetti che effettuano ventiloterapia non-invasiva

(NIV) a lungo termine, indipendentemente dalla MNM di base.Le caratteristiche del follow-up per pazienti affetti da

MNM rapidamente evolutive vengono riportate in Tabel-la II. Per le MNM lentamente evolutive si ritiene che la ca-denza dei controlli debba essere diradata a 6-12 mesi.

In Tabella III viene riportato lo schema dei con-trolli previsti per i pazienti sottoposti a NIV a lungo termine.

Gestione del paziente con insufficienza respiratoria cronica progressiva

La presa in carico del paziente con IRC progressiva richiede una serie di provvedimenti tra i quali impor-tanza fondamentale riveste la VMD, applicata per via non-invasiva o invasiva.

L’assistenza ventilatoria a lungo ter-mine per via non-invasiva viene eroga-ta tramite maschera nasale, oro-nasale o boccaglio.

Assistenza ventilatoria a lungo termine per via non-invasiva (LT-NIV): viene erogata tramite maschera na-sale, oro-nasale o boccaglio e si caratterizza per i se-guenti aspetti:a) Meccanismo d’azione: viene ricondotto a tre ipotesi:

1) effetto sulla chemosensibilità dei centri respiratori: NIV applicata nelle ore notturne, prevenendo l’ipo-ventilazione sonno-relata, consentirebbe il “reset” dei centri respiratori, la cui sensibilità risulterebbe altri-menti ridotta dalla cronica esposizione all’ipercap-nia; 2) effetto sulla fatica muscolare respiratoria: NIV notturna sarebbe in grado di ristorare la muscolatura respiratoria, migliorandone la forza e l’endurance; 3) effetto sull’espansibilità toraco-parenchimale: me-diante l’insufflazione di un volume corrente maggiore di quello spontaneo, NIV manterrebbe una migliore distensibilità toraco-parenchimale 24;

Tabella II. Follow-up respiratorio per soggetti affetti da MNM rapidamente evolutive.

Indicatore Cadenza Criterio soglia Strategia operativa•Segni e sintomi respiratori 3-6 mesi Comparsa Effettua PLSG/MCR

NIV mandatoria•Capacità Vitale Forzata (FVC) 3-6 mesi < 40% Effettua PLSG/MCR•Massima Pressione

Inspiratoria (MIP)3-6 mesi < 50 cm H20 Intensifica follow-up

Effettua PLSG/MCR• Flusso Espiratorio di Picco

durante Tosse (PCEF)3-6 mesi < 160 L/min Appronta assistenza alla tosse

•Emogasanalisi 3-6 mesi PaCO2 > 48-50 mmHg NIV mandatoria•PLSG/MCR In caso di:

sintomi sonno-relaticriteri soglia funzionali

PaCO2 > 48 mmHgSaO2 < 88% per > 5 min consecutivi

NIV mandatoria

PLSG = Polisonnografia; MCR = Monitoraggio Cardio-Respiratorio notturno



b) Indicazioni: qualora tutti i concomitanti fattori re-versibili (infezioni del tratto respiratorio, scompenso cardiaco, ecc.) siano stati trattati, l’indicazione a LT-NIV è definita dal persistere di una delle condizioni riportate in Tabella IV 22 23; nella stessa tabella ven-gono elencate le condizioni generalmente conside-rate controindicazione alla LT-NIV 25;

c) Tecniche di ventilazione: mentre i primi ventilato-ri erano di tipo “volumetrico”, in periodi successivi si è giunti a modalità di ventilazione di tipo “pres-sometrico”, più confortevole. Recentemente sono state introdotte nuove tecniche di ventilazione che combinano una ventilazione minima garantita con un elevato comfort per il paziente, definite “Pres-sione di Supporto a Volume Garantito”. Non risulta tuttavia che alcuna delle modalità descritte fornisca reali vantaggi rispetto alle altre, in termini di effetto sugli scambi gassosi, confort e interazione paziente-ventilatore 26. Non vi è un definitivo consenso sul mi-glior tipo di interfaccia: le maschere nasali sono più confortevoli per la ventilazione notturna; le maschere oro-nasali riducono le perdite d’aria dalla bocca o dal naso. I boccagli sono stati utilizzati con successo su soggetti che necessitano di NIV continua;

d) Risultati: il ricorso alla LT-NIV induce una serie di effetti favorevoli: a) Pressione Inspiratoria Massima

e Capacità Vitale (VC) si stabilizzano o migliorano transitoriamente; gli scambi gassosi in fase di veglia tendono rapidamente a normalizzarsi; b) diminuisce il rischio di complicanze respiratorie e la necessi-tà di ospedalizzazione; viene ritardato il ricorso alla tracheotomia; c) si riducono i sintomi indotti dalla ritenzione di CO2, migliora la percezione del proprio stato di salute e il grado di integrazione sociale; d) aumenta l’aspettativa di vita, con sopravvivenza di oltre 5 anni dall’inizio del trattamento 27-29.

L’assistenza ventilatoria a lungo ter-mine per via tracheostomica dovreb-be essere presa in considerazione per supporto ventilatorio (> 20 ore/die), in presenza di tosse inefficace e per i pa-zienti con grave disfagia e incapacità di proteggere le vie aeree.

Assistenza ventilatoria a lungo termine per via tra-cheostomica (LT-IMV): è indicata quando la NIV fallisce o è controindicata: dovrebbe essere presa in conside-razione per supporto ventilatorio continuo o pressoché continuo (> 20 ore/die), in presenza di tosse inefficace nonostante le manovre di assistenza e infine per i pa-

Tabella III. Follow-up respiratorio per soggetti sottoposti a NIV a lungo termine.

Indicatore Cadenza Criterio soglia Strategia operativa

•Segni e sintomi respiratori 3-6 mesi Comparsa/aggravamento sintomiRiaggiusta parametri/incrementa

uso quotidiano NIV

•Capacità Vitale 3-6 mesi Δ↓ > 100-200 mLRiaggiusta parametri/incrementa

uso quotidiano NIV

•Emogasanalisi 3-6 mesi Δ↑ PaCO2 > 5 mmHg

Riaggiusta parametri/incrementa uso quotidiano NIV

• Flusso Espiratorio di Picco durante Tosse

3-6 mesi < 160 L/min Appronta assistenza alla tosse

•Grado di dipendenza dalla VM 3-6 mesi > 18h/die Considera tracheostomia

•Abilità di deglutizione 3-6 mesiCrisi asfittiche, frequenti infezioni

respiratorieConsidera tracheostomia

Tabella IV. Indicazioni e controindicazioni all’utilizzo dell’assistenza ventilatoria a lungo termine per via non-invasiva (LT-NIV).

Indicazioni Controindicazioni•Significativa, stabile ipercapnia diurna (PaCO2 > 50 mm

Hg);• Ipercapnia notturna (PaCO2 > 45 mm Hg) oppure

desaturazione ossiemoglobinica sonno-relata (SaO2 < 88% per almeno 5 minuti consecutivi), associate a sintomi attribuibili a ipoventilazione (astenia, dispnea, cefalea mattutina);

•Capacità Vitale Forzata (CVF) < 50% predetto o Pressione Inspiratoria Massima alla Bocca (MIP) < 60 cm H2O, per malattie rapidamente progressive*.

* Quest’ultima indicazione non è basata su un’evidenza di efficacia, pur tuttavia essa consente un tempestivo adattamento a NIV prima che la compromissione ventilatoria diventi severa.

•Severi disturbi di deglutizione, con rischio di inalazione cronica e polmoniti da aspirazione;

• Insufficiente eliminazione delle secrezioni bronchiali, nonostante il ricorso ad assistenza manuale o meccanica alla tosse;

•Necessità di VMD pressoché continua (> 20 ore/die)

N. Ambrosino et al.


zienti con grave disfagia e incapacità di proteggere le vie aeree 30. A essa si associano una serie di possibili complicanze descritte in Tabella V.

Assistenza alla tosse: l’evoluzione clinica del pa-ziente con IRC progressiva è generalmente contrasse-gnata da fasi di esacerbazione scatenate da infezioni del tratto respiratorio.

Queste determinano frequentemente crisi di in-gombro secretivo bronchiale che richiedono proce-dure di assistenza manuale e/o meccanica alla tosse. Tali procedure possono infatti incrementare il valore di Picco Espiratorio di Flusso durante tosse (PCEF) e l’ef-ficacia della clearance bronchiale. Se il valore di VC ri-sulta < 1,5 L è necessario insufflare il paziente fino al riempimento polmonare: ciò si ottiene mediante l’utilizzo di sistemi manuali (pallone di Ambu) o meccanici (ven-tilatore a limite di volume). Dopo che sia stato insufflato un volume d’aria di almeno 1,5 L, è utile applicare una compressione addominale e toracica sincronizzata con l’apertura della glottide: in tal modo il valore di PCEF può addirittura raddoppiare rispetto a quello spontaneo, su-perando la soglia critica di 250 L/min. Quando l’assisten-za manuale risulti inadeguata a causa dell’incompeten-za della glottide, un’alternativa efficace è rappresentata dal ricorso all’assistenza meccanica: questa è attuabile mediante apparecchi che forniscono profonde insuffla-zioni seguite immediatamente da altrettanto ampie esuf-flazioni. Le pressioni di insufflazione ed esufflazione e i tempi di erogazione sono regolabili indipendentemente. Pressioni di insufflazione ed esufflazione comprese tra +40 e -40 cm H2O sono generalmente efficaci e tollerate dalla maggior parte dei pazienti; ulteriore vantaggio può derivare dall’applicazione di una pressione addomina-le sincrona all’esufflazione. L’insufflazione-esufflazione meccanica può essere erogata tramite maschera oro-nasale, boccaglio oppure anche cannula tracheostomi-ca. Il ciclaggio di fase (passaggio inspirio-espirio) può essere avviato manualmente o automaticamente: nel primo caso risulta facilitata la coordinazione paziente-operatore-strumento 31 32.

Provvedimenti accessori: profilassi delle infezioni, con vaccinazione antinfluenzale e l’immunizzazione con vaccino antipneumococcico, particolarmente per la DM di Duchenne 23.

In Tabella VI vengono riassunti gli interventi indicati per le MNM con IRC progressiva.

Gestione del paziente con insufficienza respiratoria acuta

L’esordio delle MNM con un episodio di insuf-ficienza respiratoria acuta (IRA) è possibile, ma è raro 4. Più comunemente l’IRA è conseguente a un episodio di tipo infettivo in un soggetto con già nota compromissione respiratoria da patologia neuromus-colare. L’insufficienza respiratoria è la principale causa di morte nelle MNM indipendentemente dalla velocità

di evoluzione della malattia neurologica. Pertanto, l’IRA ipercapnica scompensata rappresenta un momento critico che richiede attenzione per evitare una possibile morte prematura del paziente 33. Anche nel caso di so-pravvivenza all’episodio critico, il malato neuromusco-lare può peggiorare le sue condizioni generali e la qual-ità della vita in conseguenza della malattia acuta, e per le complicanze della gestione intensiva. Una gestione poco attenta alle peculiari problematiche dei pazienti con MNM può infatti aggravare le conseguenze di una situazione già di per sé critica. Si pensi alle conseg-uenze dell’uso dei farmaci sedativi e paralizzanti sulla funzionalità neuromuscolare, alle difficoltà della tosse e dell’espettorazione in questo tipo di malati, alle diffi-coltà motorie accentuate dalla immobilità forzata della condizione di degenza in terapia intensiva, al ricorso alla tracheostomia che spesso diventa permanente, al disagio psicologico della condizione di degenza in rianimazione, che si accentua in pazienti con prece-dente ridotta autonomia. Di fronte al rischio delle con-seguenze potenzialmente catastrofiche di un episodio di IRA è importante attuare un monitoraggio preven-tivo con visite periodiche, misurazioni funzionali, pro-filassi delle infezioni, allenamento alla gestione domi-ciliare delle problematiche respiratorie, ivi comprese le metodiche di ausilio alla tosse. Quando il ricovero

Tabella V. Complicanze associate alla Ventilazione Meccanica a Lungo Termine per via tracheostomica.

•Ostruzione della cannula, difficoltà di reinserimento, rimozione accidentale

• Infezione dello stoma tracheale• Lesione da decubito della parete tracheale•Granuloma tracheale• Tracheomalacia•Pneumotorace, pneumomediastino, enfisema

sottocutaneo• Fistola tracheo-anonima• Fistola tracheo-esofagea• Fistola tracheo-cutanea

Tabella VI. Strategia di intervento per il paziente affetto da Insufficienza Respiratoria cronica progressiva.

Intervento Indicazione•Assistenza manuale/

meccanica alla tossePCEF < 160 L/minFVC < 40%MEP < 50 H20

•NIV notturna PaCO2 > 48-50mmHgSegni e sintomi di ipoventilazione

sonno-relata•NIV continua Autoestensione del trattamento

Difficoltà di eloquio in respiro spontaneo

Difficoltà di deglutizione in respiro spontaneo

• Tracheostomia Preferenza del pazienteFallimento NIVFallimento tecniche di assistenza

alla tosseDisfagia grave



ospedaliero si rende necessario è opportuno che la struttura sia esperta nelle problematiche specifiche del paziente MNM, così come generalmente sono le Unità di Terapia Intensiva Respiratoria (UTIR).

Quando il ricovero ospedaliero si rende necessario è opportuno che la struttura sia esperta nelle problemati-che specifiche del paziente MNM.

Una prolungata degenza in Rianimazione con ventilazione meccanica invasiva può infatti essere gravata da complicanze quali infezioni nosocomia-li, aspirazioni, atelettasie, episodi tromboembolici, contratture e lesioni muscolari e articolari, ulcere da decubito 34. La mortalità in Terapia Intensiva è gen-eralmente associata a queste complicanze più che alla stessa insufficienza respiratoria. L’approccio al malato neuromuscolare con IRA deve quindi essere il più possibile tempestivo ed efficace privilegiando in prima istanza le tecniche non invasive e un orienta-mento di tipo riabilitativo e curativo insieme. Gener-almente, più invasivo è il supporto ventilatorio, più la malattia di fondo progredisce.

Non esistono trials clinici in pazienti con malat-tia di Pompe in fase di insufficienza respiratoria acu-ta e pertanto le considerazioni che seguono derivano dall’esperienza degli estensori del presente documen-to di consenso che hanno seguito in prima persona diversi casi di IRA in Pompe a insorgenza tardiva.

Il trattamento dell’IRA in paziente neuromuscolare comprende le seguenti misure:• varie forme di ventilazione meccanica, preferibil-

mente NIV a supporto parziale per assistere i mu-scoli respiratori;

• nel caso, supplementazione di ossigeno ottimizzata (mantenere saturazione tra 92-94%, monitorando PaCO2 e pH);

• clearance delle secrezioni delle vie aeree tramite apparecchi tipo cough-assist e altre tecniche fisio-terapiche;

• tracheostomia da utilizzarsi solo nei casi più gravi; • terapia nutrizionale per ridurre il rischio di aspira-

zioni;• fisioterapia per ridurre problematiche articolari;• terapia aggressiva delle infezioni.

Le terapie specifiche per la forma neuromuscolare non dovrebbero essere sospese durante l’episodio di IRA (ad es. terapia enzimatica sostitutiva).

Attrezzature per assistere la tosse e assistenza fisioterapica respiratoria sono di aiuto per facilitare l’espulsione delle secrezioni anche nei pazienti sen-za IRA conclamata, che presentano marcata debo-lezza muscolare espiratoria. La NIV d’altro canto è preferibilmente utilizzata per evitare la necessità di intubazione e/o facilitare il weaning 35. Anche l’utilizzo di una minitracheotomia associata alla NIV può facili-tare l’espulsione delle secrezioni bronchiali in corso di infezione acuta.

Andrebbero invece evitate o limitate le seguenti procedure, che possono peggiorare la MNM:• uso di curari e farmaci paralizzanti in genere;• farmaci sedativi se non strettamente necessari;• immobilità prolungata senza mobilizzazione passiva

del paziente;• intubazione e ventilazione meccanica controllata;• postura supina prolungata (rischio aspirazioni e pol-

moniti ab ingestis).

Aspetti peculiari della Malattia di Pompe

L’interesse particolare verso quest’affezione nasce dal fatto che per la Malattia di Pompe è disponibile in commercio una terapia enzimatica sostitutiva con Myozyme™ (alglucosidasi alfa), quale prima e unica cura disponibile per il trattamento eziologico delle MNM.

Per la Malattia di Pompe è disponibi-le in commercio una terapia enzimatica sostitutiva con Myozyme™ (alglucosi-dasi alfa).

L’enzima sostitutivo viene prodotto industrialmente tramite processi biotecnologici e somministrato per via endovenosa. Nella Malattia di Pompe a esordio tardivo dell’adulto, la terapia enzimatica sostitutiva si è dimo-strata efficace nel rallentare la progressione della ma-lattia 36-38.

Dal questionario 2 è emerso che tali pazienti du-rante la prima visita dallo pneumologo, presentano prevalentemente dispnea da sforzo, storia di ripetuti episodi di infezione polmonare o addirittura un quadro conclamato di IRC. Al momento della prima valutazio-ne pneumologica, il grado di compromissione respira-toria risulta particolarmente avanzato, se si considera che solo in un terzo dei casi (36%) i pazienti risultava-no ancora in respiro spontaneo. In oltre l’80% dei casi gli pneumologi hanno prescritto strumenti meccanici per favorire la tosse. Gli strumenti diagnostici (spiro-metria, gas ematici, valore muscoli respiratori, valu-tazioni notturne) che gli pneumologi utilizzano sono sovrapponibili a quelli utilizzati per le altre MNM. Per i pazienti affetti da Malattia di Pompe, gli pneumologi organizzano programmi di controlli strutturati e rav-vicinati nel tempo (ogni tre o sei mesi) più frequen-temente rispetto che per altre MNM, condividendo il percorso diagnostico assistenziale con i neurologi nel 67% dei casi, allo scopo di seguire accuratamente gli effetti della terapia sostitutiva o l’andamento tem-porale della funzionalità respiratoria. Gli pneumologi italiani riferiscono un confronto e un dialogo soddi-sfacente con i colleghi neurologi, ma al tempo stesso lamentano la consapevolezza di inesperienza su que-sta specifica patologia.

N. Ambrosino et al.


Definizione degli outcome per la Malattia di Pompe

Nell’ambito delle forme late-onset della Malattia di Pompe i pazienti vengono attualmente classificati in pre-sintomatici, sintomatici e severi 4 37 39. Tale classificazione riflette la variabilità fenotipica della malattia e rappresen-ta il presupposto per la classificazione delle misure di outcome respiratorio. Essa è articolata come segue:

1° stadio: debolezza dei muscoli prossimali o ridu-zione della FVC in posizione seduta/supina;

2° stadio: debolezza muscolare agli arti o riduzione della FVC in posizione seduta/supina o difficoltà a svol-gere le normali attività della vita quotidiana. Possibile utilizzo della NIV;

3° stadio: perdita della deambulazione, dipendenza dalla NIV e o ventilazione invasiva (tracheotomia).

In tutti e tre gli stadi viene indicato il trattamento sostitutivo enzimatico, sebbene nell’ultimo stadio sia consigliata una rivalutazione dopo il primo anno di te-rapia. Le misure di outcome proposte per i diversi stadi di Malattia di Pompe vengono riportati in Tabella VII. È da notare che studi recenti documenterebbero un possibile effetto della terapia enzimatica sostitutiva an-che nelle forme estremamente severe con lunga durata di malattia 40.

Conclusioni Tenuto conto del determinante impatto che la cura

delle complicanze respiratorie riveste sull’aspettativa e la Qualità di Vita dei malati neuromuscolari, è oramai definitivamente riconosciuta la rilevanza del ruolo dia-gnostico-terapeutico dello pneumologo nei confron-ti di questi pazienti. Tale ruolo, tuttavia, potrà essere esercitato in maniera soddisfacente solo nel caso in cui vengano implementate linee-guida che contribui-scano a uniformare e razionalizzare l’approccio clinico e vengano costituti centri di riferimento multidisciplinari specializzati nella presa in carico dei portatori di MNM.

In particolare, l’integrazione pneumologo-neurologo è un elemento irrinunciabile per la corretta presa in cari-co della malattia di Pompe.

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Tabella VII. Misure di outcome nella Malattia di Pompe.

Stadio 1 •Miglioramento/stabilizzazione della capacità vitale (% del predetto) e delle misure di forza dei muscoli respiratori (MIP/MEP)

Stadio 2 •Miglioramento/stabilizzazione della CV (% del predetto) e delle misure di forza dei muscoli respiratori•Riduzione dispnea da sforzo/ fatica•Potenziamento del PCEF (assistenza manuale/meccanica)•Riduzione del numero, della frequenza e durata delle infezioni polmonari (episodi broncopolmonite o

atelettasie radiologicamente accertate)•Riduzione delle riacutizzazioni con necessità di antibiotico•Miglioramento della qualità del sonno•Miglioramento qualità di vita

Stadio 3 •Riduzione del numero della frequenza e durata delle infezioni polmonari e delle bronco-aspirazioni•Riduzione del numero di ore di ventilazione (meno di 8/die)•Modifica della tipologia di assistenza ventilatoria (da controllata ad assistita) •Rimozione delle tracheotomia •Miglioramento della capacità a eseguire le attività della vita quotidiana dopo uso della ventilazione meccanica•Miglioramento qualità di sonno•Miglioramento qualità di vita



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Genzyme ha supportato economicamente tutti gli Autori del presente articolo tramite la costituzione di un expert panel riunitosi in un workshop dal titolo: “Il ruolo dello pneumologo nelle malattie neuromuscolari: la malattia di Pompe” tenutosi a Roma il 12 aprile 2012.

*Nicolino Ambrosino, U.O. Pneumologia e Terapia Intensiva Respiratoria, Dipartimento Cardio-Toraco-Vascolare, Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana, edificio 13, via Paradisa 2, 56124 Pisa - [email protected]

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