Gema Silván Granado

Sara Cáceres Ramos

Juan Carlos Illera del Portal

¿Las isoflavonas de soja son disruptores endocrinos?.

Madrid, 4 de junio de 2018

¿ QUÉ SON LAS ISOFLAVONAS?

• Son fitoestrógenos.

• Estructura similar al 17β-estradiol.

• Se unen a receptores estrogénicos.

• Isoflavonas mayoritarias:

Genisteína

Daidzeína

•¿Son disruptores endocrinos?

17ß-estradiol

Daidzeína

Genisteína

AFINIDAD DE LAS ISOFLAVONAS POR EL RECEPTOR ESTROGÉNICO

• Genisteína y daidzeína presentan un dobleanillo aromático.

• Anillo A:

Estradiol: (17ß OH) grupo OH en posición 3.Donante de H

Isoflavonas: grupo OH en posición 7.Donante de H

•Estradiol: (17ß OH) Anillo D: Aceptor de H

• Isoflavonas: (4 OH) Anillo B: Aceptor de H

AGONISTAS: DISTANCIA ÓPTIMA ENTREGRUPOS OH: 11 A.

11,7 A

17ß-estradiol

Daidzeína

11,9 A

11,9 A

Genisteína

LOCALIZACIÓN DE LOS RECEPTORES ESTROGÉNICOS EN LOS DIFERENTES TEJIDOS Y

ÓRGANOS

Receptor ß:

Cerebro

Mama

Hueso

Sistema cardiovascular

Útero

Vejiga de la orina

Próstata

Pulmones

Células de la granulosa del ovario

Células de Sertoli y Células germinalestesticulares

Receptor alfa:

Endometrio

Células cancerígenas de la Mama

Hipotálamo

Células del estroma ovárico

Epidídimo

Hígado

Riñón

Tejido adiposo blanco

Próstata

Hueso

RECEPTORES ESTROGÉNICOS EN LOS DIFERENTES TEJIDOS Y ÓRGANOS

Mecanismo de acción genómico

MECANISMO DE ACCIÓN NO GENÓMICO DEL ESTRADIOL 17ß ¿Y DE LAS ISOFLAVONAS?

E2

E2

MANIPULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS Y TRANSPORTE DE ESTEROIDES POR

ACCIÓN DE LAS ISOFLAVONAS

Estímulo de síntesis de SHBG en hígado.

Desplazamiento competitivo en la unión del

estradiol 17 ß a las proteínas transportadoras.

Menor disponibilidad de hormona libre.

Interfieren con enzimas esteroidogénicas.

PRODUCTOS CON ISOFLAVONAS DE SOJAProducto Genisteína

(mg/100 g)Daidzeína(mg/100 g)

Total Isoflavonas(mg/ 100g)

Alimento infantil (polvo) 13,5 6,3 26,3Soja verde sin procesar (Emadame)

22,6 20,3 48,9

Tofu crudo 13,0 9,0 23,0Miso 23,2 16,4 41,5Harina de soja 89,4 67,7 172,6Proteína de soja 57,0 31,0 91,0Queso de soja en rodajas

6,5 5,1 14,5

Hamburguesas de soja 5,0 2,4 6,4

Cortezas de cerdo sin carne

45,8 64,4 118,5

Pan multicereales 0,2 0,2 0,4Té verde japonés 0,02 0,01 0,03

(USDA database on the isoflavone content of selected foods, release 2.1; 2015)

¿Cómo se consumen las isoflavonas?

Se calcula que se pueden llegar a consumir aproximadamente 20 mg de genisteina al día.

Genisteína: 16,59 mg/100gDaídzeína: 13.77 mg/100g

Genisteína: 1.51 mg/100gDaídzeína: 1.01 mg/100g

Genisteína: 20,0 mg/cápsulaDaídzeína: 17,5 mg/cápsula

PRODUCTOS CON ISOFLAVONAS “ESCONDIDAS”

Genisteína: 13.00 mg/100gDaídzeína: 13.30 mg/100g

Genisteína: 13,10 mg/100gDaídzeína: 2,60 mg/100g

Genisteína: 2,44 mg/100gDaídzeína: 2,58 mg/100g

Genisteína: 2.70 mg/100gDaídzeína: 3.00 mg/100g

PROS Y CONTRAS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA

PROS: •Basados en los efectos beneficiosos del consumo

de soja sobre la salud de la población asiática.

•Declaración de la FDA en 1999 acerca de que el consumo diario de soja disminuye el riesgo de

enfermedades cardiovasculares

•Consecuencia: crecimiento exponencial de los productos de soja con grandes beneficios económicos para la industria alimentaria

En España: Informe del Comité Científico de la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN) en relación con las consecuencias asociadas al

consumo de isoflavonas

Incidencia de cáncer de próstata y de mama mayor en las regiones

occidentales

PRODUCTOS DE SOJA

PROS Y CONTRAS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA

¿Asiáticos y no Asiáticos responden igual al consumo

de isoflavonas de soja?

ALIMENTACIÓN O GENÉTICA¿Es posible extrapolar los

resultados entre ambas poblaciones?

CONTRAS:• las isoflavonas son disruptores endocrinos.

•Los efectos beneficiosos de las isoflavonas de soja están sobrevalorados.

•Los efectos de las isoflavonas sobre la salud humana y animal son conflictivos.

•Evidencias emergentes alertan sobre los riesgos de consumir isoflavonas de soja para no nacidos (fetos) y niños (prepúberes).

PROS Y CONTRAS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA

Por tanto el quid de la cuestión es:

¿Las isoflavonas de soja son beneficiosas o perjudiciales para la salud humana?

La respuesta es sin duda muy compleja y va a depender de varios factores:

Edad y sexo de los individuos

Dieta de los individuos

Niveles y duración del consumo: exposición diaria

Tipo de isoflavona consumida

Estado de salud de los individuos

Composición del microbioma intestinal de cada individuo

PROS Y CONTRAS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA

¿Cáncer de mama Pros o Contras?

PROS Y CONTRAS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA

Evidencias de consecuencias a largo plazo por el consumo de alimentos infantiles que

contienen soja

¿Diferencias entre humanos y animales?: ¿son extrapolables las investigaciones?

¿Cáncer de mama Pros o Contras?

¿Las isoflavonas aumentan o disminuyen el riesgo de padecer cáncer de mama?

Los estrógenos promueven la tumorigénesis en la mama

Factores que incrementan el riesgo de padecer cáncer de mama son:

Exposición temprana a estrógenos.

El incremento en la exposición a estrógenos a lo largo de la vida.

Gran controversia entre médicos e investigadores: El consumo de isoflavonas en supervivientes de cáncer de mama puede

incrementar el riesgo de recaídas.

Las mujeres asiáticas, consumidoras de isoflavonas de soja, presentan bajos porcentajes de cáncer de mama.

Estudios in vivo e in vitro son incongruentes

¿Cáncer de mama Pros o Contras?

¿Las isoflavonas aumentan o disminuyen el riesgo de padecer cáncer de mama?

Conclusión: los resultados son tan dispares y controvertidos que se hace necesario realizar más estudios con el fin de dilucidar si las isoflavonas de soja aumentan o disminuyen el riesgo de padecer cáncer de mama.

Nuestra opinión: no consumir productos de soja hasta que no existan estudios más concluyentes. Los riesgos superan a los beneficios.

• Evidencias de consecuencias a largo plazo por el consumo de alimentos infantiles que

contienen soja

Más controversia: Programa Nacional de Toxicología de EEUU: clasifican los alimentos infantiles con

soja como de riesgo bajo

Asociación de Pediatras de EEUU: no presentan ventajas sobre los productos formulados con proteína de vaca.

No previenen cólico ni agitación en niños.

No recomiendan su uso.

Pocos estudios sobre efectos a largo plazo sobre: reproducción, fertilidad o comportamiento. Casi todos en niñas.

Discrepancias entre poblaciones Asiáticas y Occidentales:

Asia: no consumen soja hasta los 6-8 meses de vida.

Occidentales: consumen alimentos infantiles con soja.

Producto Genisteína(mg/100 g)

Daidzeína(mg/100 g)

Total Isoflavonas(mg/ 100g)

ABBOTT NUTRITION, SIMILAC, ISOMIL, con hierro, polvo

12,23 6,03 18,26

ABBOTT NUTRITION, SIMILAC, ISOMIL, con hierro, listo para usar

1,37 0,30 1,67

ENFAMIL NEXT STEP, polvo no reconstituido

14,75 7,23 21,98

• Evidencias de consecuencias a largo plazo por el consumo de alimentos infantiles que

contienen soja

Más controversia: Programa Nacional de Toxicología de EEUU: clasifican los alimentos infantiles con

soja como de riesgo bajo

Asociación de Pediatras de EEUU: no presentan ventajas sobre los productos formulados con proteína de vaca.

No previenen cólico ni agitación en niños.

No recomiendan su uso.

Pocos estudios sobre efectos a largo plazo sobre: reproducción, fertilidad o comportamiento. Casi todos en niñas.

Discrepancias entre poblaciones Asiáticas y Occidentales:

Asia: no consumen soja hasta los 6-8 meses de vida.

Occidentales: consumen alimentos infantiles con soja.

• ¿Diferencias entre humanos y animales?: ¿son extrapolables las investigaciones?

Más controversia:

Especies y estirpes utilizadas en las investigaciones:

Ratón: Balb/c

Rata: Sprague dowley

Tratamientos con Genisteína y Daidzeína en animales prepúberes y adultos.

Mayor número de estudios en hembras

Resultados dependen de especie y estirpe, sexo y edad, dosis de isoflavonas y vías de administración

Algunos autores señalan que las investigaciones en ratón no son extrapolables a la especie humana debido a la diferencia en la metabolización de las isoflavonas entre las dos especies

Disminución de los síntomas en la perimenopausia.

Prevención de la osteoporosis: ¿favorecen la osteogénesis?.

Efecto protector frente a enfermedades cardiovasculares.

Refuerzan el sistema inmune.

Efecto antioxidante.

Prevención de cánceres hormono-dependientes.

PROS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA: EFECTOS BENEFICIOSOS SOBRE EL

ORGANISMO

• Efectos beneficiosos sobre la salud en Humanos.

Disminución de los síntomas en la perimenopausia.

Prevención de la osteoporosis: ¿favorecen la osteogénesis?.

Efecto protector frente a enfermedades cardiovasculares.

Refuerzan el sistema inmune.

Efecto antioxidante.

Prevención de cánceres hormono-dependientes.

PROS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA: EFECTOS BENEFICIOSOS SOBRE EL

ORGANISMO

• Efectos beneficiosos sobre la salud en Humanos.

Disminución de los síntomas en la perimenopausia.

Prevención de la osteoporosis: ¿favorecen la osteogénesis?.

Efecto protector frente a enfermedades cardiovasculares.

Refuerzan el sistema inmune.

Efecto antioxidante.

Prevención de cánceres hormono-dependientes.

PROS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA: EFECTOS BENEFICIOSOS SOBRE EL

ORGANISMO

• Efectos beneficiosos sobre la salud en Humanos.

Disminución de los síntomas en la perimenopausia.

Prevención de la osteoporosis: ¿favorecen la osteogénesis?.

Efecto protector frente a enfermedades cardiovasculares.

Refuerzan el sistema inmune.

Efecto antioxidante.

Prevención de cánceres hormono-dependientes.

PROS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA: EFECTOS BENEFICIOSOS SOBRE EL

ORGANISMO

• Efectos beneficiosos sobre la salud en Humanos.

• Son disruptores endocrinos.

•En prepúberes:

•Disrupciones endocrinas durante el desarrollo:– Disrupción de la diferenciación sexual a nivel del cerebro

– Desarrollo anormal del sistema reproductor de hembras y machos

– Malformaciones en el sistema reproductor de hembras y machos

– Cáncer en el sistema reproductivo de hembras y machos

•Menor número de estudios en machos

CONTRAS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA: EFECTOS DELETÉREOS

SOBRE EL ORGANISMO

• Son disruptores endocrinos.

•En adultos:

• Disrupción de niveles hormonales endógenos

• Disrupción reproductiva

• Alteraciones sobre el comportamiento

CONTRAS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA: EFECTOS DELETÉREOS

SOBRE EL ORGANISMO

TESTOSTERONA

CALIDAD ESPERMÁTICA

PRODUCCIÓN DE CORTISOL

CONCLUSIONES SOBRE LA PREGUNTA PLANTEADA: ¿LAS ISOFLAVONAS DE SOJA SON

DISRUPTORES ENDOCRINOS?

GRAN CONTROVERSIA ENTRE INVESTIGADORES: MISMO

NÚMERO DE PROS Y DE CONTRAS ACERCA DEL CONSUMO DE

ISOFLAVONAS DE SOJA

DISRUPCIÓN ENDOCRINA

EXISTEN EFECTOS DELETÉREOS CON CONSECUENCIAS SOBRE LA

SALUD: LA MÁS GRAVE ES

HIPÓTESIS Las isoflavonas de soja son disruptores endocrinos quealteran el funcionamiento de dos ejes endocrinos en losmachos:

hipotálamo-hipófisis-gónada.

Hipotálamo-hipófisis-adrenal.

La alteración de estos ejes endocrinos produce un retraso enla aparición de la pubertad en los machos.

Determinar el efecto de genisteína, daidzeína ymezcla de ambas isoflavonas, sobre el ejehipotálamo-hipófisis-gónada, en machos prepúberesde rata.

Determinar si la aparición de la pubertad en estosanimales se ve alterada por el tratamiento conisoflavonas de soja.

¿Cómo se consiguen estos objetivos?: Analizando las concentraciones sanguíneas y testiculares de

testosterona (T) y dihidrotestosterona (DHT) durante el tratamiento conestas isoflavonas de soja.

OBJETIVOS

Hipotálamo GnRH

HipófisisLH FSH

TestículosCélulas Sertoli

Síntesis de T

Colesterol

Pregnenolona (P5)

Progesterona (P4)Dehidroepiandrosterona (DHEA)

Androstenediona (A4)

Testosterona (T)

Dihidrotestosterona (DHT)

Estradiol (E2)

Estrona (E1)Sulfato de Estrona (SO4E1)

PUBERTAD DE LA RATA = 52 DÍAS

TestículosCélulas Leydig

MATERIAL Y MÉTODOS

Solución Salina2 Grupos Control Solución Salina + Polietilenglicol

Dosis altas: 170+120 mg/kg/día

2 Grupos Genisteína

2 Grupos Daidzeína

2 Grupos Mezcla

Isoflavonas

Dosis altas: 170 mg/kg/día

Dosis bajas: 17 mg/kg/día

Dosis altas: 120 mg/kg/día

Dosis bajas: 12 mg/kg/día

Dosis bajas: 17+ 12 mg/kg/día

80 ratas macho de 30 días de edad, Wistar (HsdHan®:WIST)

divididas en 8 grupos de 10 animales. 6 semanas de tratamiento

Determinación concentraciones

hormonales:

EIA de competición

Grupos control

BASAL 1º SEM. 2º SEM. 3º SEM. 4º SEM. 5º SEM. SACRIFI.0

1

2

3

4

5

6

7

ng/m

l

TESTOSTERONA

CONTROLSS CONTROLSP

TERCERA SEMANA Niveles de testosterona

ENTRADA EN LA PUBERTAD

No existen diferencias significativas entre

ambos grupos

RESULTADOS TESTOSTERONA

BASAL 1º SEM. 2º SEM. 3º SEM. 4º SEM. 5º SEM. SACRIFI.0

1

2

3

4

5

6

7

ng/m

l

TESTOSTERONA

CONTROLSP MEZ.ALTAS MEZ.BAJAS

CUARTA SEMANAMezclas Bajas

Niveles de testosterona

ENTRADA EN LA PUBERTAD

RETRASO EN LA PUBERTAD ***

***

***

***** ***

RESULTADOS TESTOSTERONA

BASAL 1º SEM. 2º SEM. 3º SEM. 4º SEM. 5º SEM. SACRIFI.0

1

2

3

4

5

6

7ng

/ml

TESTOSTERONA

CONTROLSP MEZ.ALTAS MEZ.BAJAS

En Mezclas Altas no hay aumento significativo de los

niveles de testosterona:

NO ENTRAN EN PUBERTAD

***

*** ***

*****

***

RESULTADOS TESTOSTERONA

La genisteína, la daidzeína, y la mezcla de ambas, tienen un efecto similar sobre los niveles de

testosterona.

BASAL 1º SEM.2º SEM.3º SEM.4º SEM.5º SEM.SACRIFI.0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

ng/m

l

TESTOSTERONA

G170D120MEZ.ALTAS

BASAL 1º SEM.2º SEM.3º SEM.4º SEM.5º SEM.SACRIFI.0

1

2

3

4

5

6

7

8

ng/m

lTESTOSTERONA

G17D12MEZ. BAJAS

Control Dosis bajas Control Dosis bajas

Control Dosis altas

A B

A: Control B: Dosis altas

CONCLUSIONES DEL ESTUDIOLa administración de isoflavonas, a dosis altas y bajas, conduce a una

disminución de los niveles de testosterona en ratas prepúberes.

Con la administración de dosis bajas de isoflavonas, se observa retraso de la pubertad de las ratas macho.

La exposición a dosis bajas de isoflavonas, aumenta los niveles de corticosterona coincidiendo con el periodo de entrada en la pubertad, pero se observa asimismo un retraso de ésta.

Con la administración de dosis altas de isoflavonas, no se observa, a nivel hormonal, que las ratas entren en el periodo de pubertad.

Como conclusión final: podemos afirmar que el tratamiento con isoflavonas de soja causa una disrupción endocrina en ratas macho

prepúberes.

AGRADECIMIENTOSGabriel, Álex, Fran, Carmen, Laura, May y María José.

A los animales de experimentación, sin cuya existencia la Ciencia nunca hubiese avanzado

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