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Angela BeniniAngela BeniniResponsabile Farmacovigilanza Responsabile Farmacovigilanza
-- Azienda USL di Ferrara Azienda USL di Ferrara --
Rossella CarlettiRossella CarlettiResponsabile Farmacovigilanza Responsabile Farmacovigilanza -- Azienda Ospedaliera S.AnnaAzienda Ospedaliera S.Anna
L’attività di Farmacovigilanza nella Provincia di Ferrara
LL’’attivitattivitàà di Farmacovigilanza nella di Farmacovigilanza nella Provincia di FerraraProvincia di Ferrara
Farmaci e Dintorni
La tragedia della talidomide:pietra miliare della FV
“Dear Sir,In recent month I have observed that theincidence of multiple severe abnormalitiesin babies delivered of women who were given the drugthalidomide……………have any of yourreaders seen similarabnormalities who have taken this drugduring pregnancy?”
McBride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1961; ii:1358
la necessità di sorvegliare i farmaci dopo la loro commercializzazione
La segnalazione spontanea delle sospette La segnalazione spontanea delle sospette reazioni avverse da farmaci (Adr) reazioni avverse da farmaci (Adr)
èè tuttora il tuttora il sitemasitema pipiùù efficaceefficace per per raccogliere informazioni sulla sicurezza raccogliere informazioni sulla sicurezza
dei farmaci nella fase del postmarketing in dei farmaci nella fase del postmarketing in pazienti non selezionati.pazienti non selezionati.
FarmacovigilanzaFarmacovigilanza
Il significato della segnalazione Il significato della segnalazione spontaneaspontanea
fornire un segnale precoce di allarme che fornire un segnale precoce di allarme che conduca ad identificare tempestivamente nuove conduca ad identificare tempestivamente nuove ADR ed interazioni tra farmaci non noteADR ed interazioni tra farmaci non note
migliorare e rendere pimigliorare e rendere piùù adeguate le adeguate le informazioni su ADR sospette o giinformazioni su ADR sospette o giàà notenote
creare evidenze sufficienti a creare evidenze sufficienti a spingere le Autoritspingere le Autoritàà o le Industrie a o le Industrie a ritirare un farmaco per problemi legati ritirare un farmaco per problemi legati alla sicurezza (es. caso alla sicurezza (es. caso cerivastatinacerivastatina e e tolcaponetolcapone))
Definizione delle ADRDefinizione delle ADR
La più classica tra le definizioni di ADR è quella dell’OMS:
“una reazione avversa è una risposta ad un farmaco dannosa e non intenzionale
che si verifica alle dosi normalmente utilizzate nell’uomo per profilassi,
diagnosi e terapia”.
… o per modificare funzioni fisiologicheArt. 1. - DECRETO LEGISLATIVO 24 aprile 2006,n. 219 Attuazione della direttiva 2001/83/CE « Codice Comunitario »
27% dei pazienti va incontro a una ADR che il 27% dei pazienti va incontro a una ADR che il medico può non riconoscere medico può non riconoscere (NEJM, 2003; (NEJM, 2003; 348:1555348:1555--64)64)
5% dei ricoveri ospedalieri 5% dei ricoveri ospedalieri èè dovuto ad Adr, tale dovuto ad Adr, tale incidenza sale al 16% nei pazienti anziani incidenza sale al 16% nei pazienti anziani (Pharmacy (Pharmacy World e Science 2002; 24: 46World e Science 2002; 24: 46--54)54)
28% dei ricoveri (85% nei pazienti anziani) risulta prevedibile28% dei ricoveri (85% nei pazienti anziani) risulta prevedibilequindi potenzialmente evitabile quindi potenzialmente evitabile ((Pharmacy World & Science 2002; 24: Pharmacy World & Science 2002; 24: 4646--5454))
ll’’incidenza di Adr nei pazienti ospedalizzati incidenza di Adr nei pazienti ospedalizzati èè di gran lunga di gran lunga superiore a causa di interventi farmacologici necessariamente pisuperiore a causa di interventi farmacologici necessariamente pi ùùcomplessi e aggressivi complessi e aggressivi ((JAMA, 1997; 277:307JAMA, 1997; 277:307--1111) )
Da una ricerca bibliografica sulle ADRDa una ricerca bibliografica sulle ADR
Ricoveri ospedalieri: da una Revisione sistematica di banche dati
(British Journal of Clinical Pharmacology 2007; 63:136- 47)
La mediana dei ricoveri ospedalieri da farmaco prevedibili La mediana dei ricoveri ospedalieri da farmaco prevedibili èèrisultata pari al 3.7%risultata pari al 3.7%
il 51% di questi ricoveri era dovuto a farmaci:il 51% di questi ricoveri era dovuto a farmaci:
antiaggregantiantiaggreganti (16%), (16%), diureticidiuretici (16%), (16%), antinfiammatori non steroideiantinfiammatori non steroidei (11%) (11%) anticoagulantianticoagulanti (8%)(8%)
Le cause:Le cause:
•• il 30.6% era dovuto ad una non corretta prescrizione del farmaco
• 33.3% ad una non adeguata aderenza alla terapia prescritta
• 22.2% dei casi al mancato controllo nel tempo della terapia
Cosa si deve segnalare (DL n.95/2003):Cosa si deve segnalare (DL n.95/2003):reazioni avverse gravireazioni avverse gravi ””Qualsiasi evento clinico che per Qualsiasi evento clinico che per
qualunque dose di farmaco metta in pericolo la vita del pazientequalunque dose di farmaco metta in pericolo la vita del paziente, ne , ne provochi l'ospedalizzazione o prolunghi una ospedalizzazione giprovochi l'ospedalizzazione o prolunghi una ospedalizzazione giààavvenuta, determini una persistente o significativa disabilitavvenuta, determini una persistente o significativa disabilitàà o o incapacitincapacitàà o ne provochi la morteo ne provochi la morte””..
e/o inattesee/o inattese ““Reazione la cui natura, gravitReazione la cui natura, gravitàà o conseguenza non o conseguenza non èècoerente con il riassunto delle caratteristiche del prodotto.coerente con il riassunto delle caratteristiche del prodotto.““
farmaci a monitoraggio intensivo farmaci a monitoraggio intensivo del Ministero della del Ministero della SaluteSalute e vaccini:e vaccini: segnalate segnalate tutte le reazioni avverse (gravi e non tutte le reazioni avverse (gravi e non gravi, attese e/o inattese)gravi, attese e/o inattese)
Le segnalazioni devono essere inviateLe segnalazioni devono essere inviate tempestivamentetempestivamente, , tramite ltramite l’’apposita scheda,apposita scheda, al responsabile di FVal responsabile di FV
Quando segnalare Quando segnalare
In presenza di un evento clinico indesiderato nel corso di In presenza di un evento clinico indesiderato nel corso di un trattamento farmacologico, un trattamento farmacologico, il sanitario ha la il sanitario ha la possibilitpossibilitàà, ma anche , ma anche ll’’obbligo deontologico (e di leggeobbligo deontologico (e di legge ), ), di segnalare il suo sospettodi segnalare il suo sospetto..
La segnalazione viene effettuata La segnalazione viene effettuata mediante lmediante l’’apposita scheda da apposita scheda da inviare tempestivamente al inviare tempestivamente al responsabile di farmacovigilanza.responsabile di farmacovigilanza.
Come segnalare e a chi inviare la Come segnalare e a chi inviare la scheda di segnalazionescheda di segnalazione
La scheda di sospettaADR è una “cartellaclinica”, che trasmetteinformazioni sanitarie …
che può generaresegnali di allarme.
Compiti del responsabile di FVCompiti del responsabile di FV
controlla la congruitcontrolla la congruitàà dei dati e la completezza dei dati e la completezza delle informazioni delle informazioni
contatta direttamente il segnalatore al fine di contatta direttamente il segnalatore al fine di acquisire gli elementi mancanti acquisire gli elementi mancanti
nei casi gravi o fatali, o quando lo ritenga nei casi gravi o fatali, o quando lo ritenga necessario, necessario, richiede al segnalatore relazione clinicarichiede al segnalatore relazione clinica
procede allprocede all’’inserimentoinserimento della segnalazione nella della segnalazione nella banca datibanca dati della rete di farmacovigilanza nazionaledella rete di farmacovigilanza nazionale
Compiti del responsabile di FVCompiti del responsabile di FVProvincia di FerraraProvincia di Ferrara
Informazione commentataInformazione commentata al segnalatore sullal segnalatore sull’’ADR riscontrataADR riscontrata
Rapporto periodico delle segnalazione di ADRRapporto periodico delle segnalazione di ADR a tutti gli a tutti gli operatori sanitari, unitamente a commenti su casi che hanno operatori sanitari, unitamente a commenti su casi che hanno suscitato allarme internazionale e a dati di suscitato allarme internazionale e a dati di farmacoutilizzazionefarmacoutilizzazione
Informazione sulla normativaInformazione sulla normativa
Invio mensile di Invio mensile di note informative sulla sicurezza dei farmacinote informative sulla sicurezza dei farmaci
La Rete telematica di Farmacovigilanza La Rete telematica di Farmacovigilanza del Ministero della Salutedel Ministero della Salute
Il sistema Il sistema telematicotelematico opera come una rete chiusa e riservata opera come una rete chiusa e riservata al quale possono accedere soltanto gli operatori delle al quale possono accedere soltanto gli operatori delle strutture sanitarie, delle Regioni e delle Industrie strutture sanitarie, delle Regioni e delle Industrie Farmaceutiche registrati presso il Ministero della Salute.Farmaceutiche registrati presso il Ministero della Salute.
La rete La rete èè collegata per lo scambio delle informazioni collegata per lo scambio delle informazioni con il sistema di sorveglianza europeo dellcon il sistema di sorveglianza europeo dell’’EMEA EMEA (Agenzia Europea dei Farmaci).(Agenzia Europea dei Farmaci).
Quanto si segnala Quanto si segnala (Ferrara anno 2007)(Ferrara anno 2007)
Per valutare lPer valutare l’’entitentitàà e per esprimere i dati,e per esprimere i dati, il numero delle segnalazioni il numero delle segnalazioni viene rapportato alla densitviene rapportato alla densitàà della popolazione:della popolazione:
Tasso di segnalazione = numero di segnalazioni × 100.000
numero di abitanti
LL’’ OMSOMS definisce definisce gold standardgold standard un tasso di segnalazione pari a un tasso di segnalazione pari a 3030segnalazioni per segnalazioni per 100.000 abitanti100.000 abitanti. .
??
Tasso di segnalazione 2005-2006-2007
-
5, 00
10, 00
15, 00
20, 00
25, 00
30, 00
35, 00
I T A L I A R . E . R . P r o v i n c i a F e r r a r a
Ta s s o d i s e g na la z io ne / 10 0 . 0 0 0 a b it a nt i
2005 2006 2007
Gold standard
Tipologia segnalatori Provincia di Ferrara 2005-2006-2007
Fonte delle segnalazioni Provincia di Ferrara anno 2006
Medico Ospedaliero
44%
Servizi Territoriali
(Specialisti)38%
MMG18%
Fonte delle segnalazioni Provincia di Ferrara anno 2005
Medico Ospedaliero
37%
Servizi Territoriali
(Specialisti)37%
MMG25%
Farmacista1%
Fonte delle segnalazioni Provincia di Ferrara anno 2007
PLS3%
Medico Ospedaliero
40%
Servizi Territoriali
(Specialisti)39%
MMG18%
0
2
4
6
8
10
12
14
C ardio lo giaC hir urg i aD erm ato log iaE nd oc ri nologi aGas tro en ter olog i a
G e ria tri aM a la ttie in fettiveM edic in eN eu ro ra d iolo giaO n co log iaO r top ed iaOs te trici aPe dia tr iaP ro nto s oc co rsoR ad io l ogi aR eu ma tologi aR ia nim a z ion eU tic
Anno 2005Anno 2006Anno 2007
UU.OO. Ospedaliere segnalatriciUU.OO. Ospedaliere segnalatrici
4256
41
0 10 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0
1
n° segnalatori2005 2006 2007
Numero medici che hanno inviato almeno 1 segnalazione
00
8
5
5
2
02
8
21
10
10
0
5
10
15
20
25
30
35
<1 mese 1 mese a 2 anni da 2 a 11 anni da 12 a 17 anni da 18 a 64 anni da 65 anni
Numero segnalazioni suddivise per sesso e fascia d'età - Anno 2007
M F
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
A B C D G H J L M N P R S V
% Italia % RER % Ferrara
Segnalazioni per Gruppo Anatomico Principale (ATC 1° livello) provincia di Ferrara 2007
Legenda: GRUPPI ANATOMICI PRINCIPALI (ATC) IN ORDINE ALFABETICOAPPARATO GASTROINTESTINALE E METABOLISMO → ASANGUE ED ORGANI EMOPOIETICI → BSISTEMA CARDIOVASCOLARE → CDERMATOLOGICI → DSISTEMA GENITO-URINARIO ED ORMONI SESSUALI → GPREPARATI ORMONALI SISTEMICI, ESCLUSI GLI ORMONI SESSUALI → HANTIMICROBICI GENERALI PER USO SISTEMICO → JFARMACI ANTINEOPLASTICI ED IMMUNOMODULATORI → LSISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICO → MSISTEMA NERVOSO CENTRALE → NFARMACI ANTIPARASSITARI, INSETTICIDI E REPELLENTI → PSISTEMA RESPIRATORIO → RORGANI DI SENSO → SVARI ( sono inseriti anche i mezzi di contrasto impiegati in radiologia)→ V
Legenda: GRUPPI ANATOMICI PRINCIPALI (ATC) IN ORDINE ALFABETICOAPPARATO GASTROINTESTINALE E METABOLISMO → ASANGUE ED ORGANI EMOPOIETICI → BSISTEMA CARDIOVASCOLARE → CDERMATOLOGICI → DSISTEMA GENITO-URINARIO ED ORMONI SESSUALI → GPREPARATI ORMONALI SISTEMICI, ESCLUSI GLI ORMONI SESSUALI → HANTIMICROBICI GENERALI PER USO SISTEMICO → JFARMACI ANTINEOPLASTICI ED IMMUNOMODULATORI → LSISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICO → MSISTEMA NERVOSO CENTRALE → NFARMACI ANTIPARASSITARI, INSETTICIDI E REPELLENTI → PSISTEMA RESPIRATORIO → RORGANI DI SENSO → SVARI ( sono inseriti anche i mezzi di contrasto impiegati in radiologia)→ V
pericolo di vita ospedalizzazione o prolungamento di ospedalizzazione persistente o significativa disabilità o incapacitàmorte
ADR GRAVI ED INATTESE D.Lvo 95/03
provincia di Ferrara 2007
ADR ATTESE82%
ADR INATTESE18%
GRAVI28%
NON GRAVI72%
ADR inattese: reazioni avverse non contemplate in scheda tecnica
SIIleo adinamicoBORTEZOMIB
SIConvulsioni, iponatriemia aggravataSERTRALINA
SIIpotensione acuta, esantemaIOMEPROLO
NOBroncopolmonite, congiuntiviteEFALIZUMAB
SIAnemia postchemioterapia, infarto miocardicoFLUOROURACILE
SIReazione allergicaCETUXIMAB
SIAnemia, neutropeniaTICLOPIDINA
SIEpatite tossicaAMIODARONE
SIDolore durante l'iniezione, Febbre, Lesione in sede di iniezione
TOSSOIDE TETANICO, ASSOCIAZIONI CONTOSSOIDE DIFTERICO
SIAnemiaMETOTREXATO
NOEpatite acutaIDROCLOROTIAZIDE
NODispnea, Cefalea, CervicalgiaVACCINO PAPILLOMAVIRUS
SIEritema tossicoAMOXICILLINA
SITumefazione testicolare monolateraleMORBILLO, ASSOCIAZIONI CON PAROTITE E ROSOLIA
NOCervicalgia, Infiammazione in sede di infusioneTOSSOIDE TETANICO, ASSOCIAZIONI CON TOSSOIDE DIFTERICO
NOPerdita di coscienza, VomitoDICLOFENACTIOCOLCHICOSIDE
SIDermatite, Dispepsia, DispneaESOMEPRAZOLO
SIEpatite acutaGLIMEPIRIDE
SIsincope, orticariaAMOXICILLINA + CLAVULANATO
Presente in scheda tecnicaReazione Avversa SegnalataPrincipio Attivo Sospetto
ADR GRAVI ED INATTESE ANNO 2007
Farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo: Ministero della Salute
• nuova registrazione
• uso consolidato per i quali siano state autorizzate nuove indicazioni d’uso
• nuove associazioni di principi attivi già in uso da tempo
ADR sottoposte a Monitoraggio IntensivoFerrara anno 2007
12,7%12,7%
9,7%
Ferrara R.E.R. Italia
Per questi farmaci devono essere segnalate TUTTE le sospette ADR
NON GRAVEDERMATITE, GENGIVITE ULCERATIVARANELATO DI STRONZIO
GRAVE
ANEMIA POST-CHEMIOTERAPIA, INFARTO MIOCARDICOFLUOROURACILE
NON GRAVEACNE PUSTOLOSA, COLITE, CONGIUNTIVITEERLOTINIB
GRAVEBRONCOPOLMONITE, CONGIUNTIVITEEFALIZUMAB
GRAVEREAZIONE ALLERGICACETUXIMAB
GRAVEILEO ADINAMICOBORTEZOMIB
NON GRAVETROMBOSI VENOSA (ARTI)ALGLUCOSIDASI ALFA
NON GRAVEMETRORRARGIAACIDO ZOLEDRONICO
GRAVITA'SOSPETTA ADRFARMACO SOSPETTO
SOSPETTE ADR A FARMACI SOTTOPOSTI A MONITORAGGIO INTENSIVOSOSPETTE ADR A FARMACI SOTTOPOSTI A MONITORAGGIO INTENSIVOFerrara ANNO 2007Ferrara ANNO 2007
LL’’approfondimento delle ADRapprofondimento delle ADRperper……....
migliorare le conoscenze conoscenze
….prevenire il rischiorischio
ottimizzare l’ appropriatezzaappropriatezzadegli interventi farmacologici
AmiodaroneAmiodarone
IpokaliemiaCondizioni concomitanti
Tamoxifene, Levosulpiride, Citalopram, RisperidoneFarmaci concomitanti
Grave - ospedalizzazioneGravita'
AmiodaroneFarmaco sospetto
Torsione di punta con tratto QT allungato
Descrizione reazione
Uomo - 74Dati Paziente
L’insorgenza di TdP con prolungamento del tratto QT è favorita da FATTORI DI
RISCHIOPiù frequentemente individuati
• Sesso femminile
• Patologie cardiache (ipertrofia cardiaca, insufficienza cardiaca cronica, cardiomiopatie)
• Ipokaliemia, ipocalcemia, ipomagnesemia
• Livelli ematici di farmaci elevati (per metabolismo ridotto o sovradosaggio)
• Interazioni tra farmaci (uso concomitante di farmaci che prolungano il tratto QT)
Farmaci potenzialmente a rischio di prolungare il tratto QT
Farmaci decongestionanti nasali e antistaminiciFenilefrinaFenilpropanolaminaPseudoefedrinaTerfenadinaAltri farmaciAlfuzosinaOctreotideSibutraminaTacrolimusTamoxifeneVardenafil
Farmaci antiparassitariClorochinaMeflochinaPentamidinaFarmaci antimicoticiFluconazoloItraconazoloKetoconazoloVoriconazolo
Farmaci respiratorioSalbutamoloSalmeteroloTerbutalinaFarmaci antibattericiAzitromicinaCiprofloxacinaClaritromicinaEritromicinaLevofloxacinaMoxifloxacinaOfloxacinaCotrimossazoloFarmaci antiviraliAmantidinaFoscarnet
OlanzapinaParoxetinaQuetiapinaRisperidoneSertindoloSertralinaTioridazinaTizanidinaTrimipraminaVenlafaxinaFarmaci GIDolasetronDomperidoneGranisetronOndansetron
Farmaci SNCAloperidoloAmitriptilinaCitalopramCloralio idratoClorpromazinaClomipraminaDroperidoloFelbamatoFluoxetinaGalantaminaImipraminaLevomepromazinaLitioMetadoneMetilfenidatoNortriptilina
Farmaci cardiovascolariAmiodaroneChinidinaDisopiramideDobutaminaDopaminaEfedrinaEpinefrinaFlecainideIbutilideIndapamideIsradipinaMidodrinaNorepinefrinaSotalolo
Importante segnalare qualsiasi sospetta alterazione cardiaca da farmaci per aumentare le conoscenze
GLIMEPIRIDEGLIMEPIRIDE
Condizioni concomitanti
WarfarinFarmaci concomitanti
Grave - ospedalizzazioneGravita'
GlimeprideFarmaco sospetto
Epatite acutaDescrizione reazione
Donna - 87Dati Paziente
Le interazioni tra farmaciLe interazioni tra farmaci
• I farmaci possono interagire durante i processi di assorbimento, distribuzione, biotrasformazione ed escrezione
• Molte interazioni tra farmaci sono la conseguenza dell’inibizione o dell’induzionedei citocromi CYP 450, responsabili del metabolismo di più della metà dei farmaci correntemente a disposizione
Isoenzimi (CYPs) presenti nel citocromo P450
3A3A
2C2C
1A21A2
2E12E1
2D62D6
3A3A
2C2C
2E12E12A62A6
1A21A2
ALGLUCOSIDASI ALFAALGLUCOSIDASI ALFA
Portatore di una forma eterozigote del Polimorfismo R506Q del gene V che predispone all’insorgenza di eventi trombotici
Condizioni concomitanti
Farmaci concomitanti
Non graveGravita'
Alglucosidasi alfaFarmaco sospetto
Trombosi venosaDescrizione reazione
Uomo - 40Dati Paziente
EfalizumabEfalizumab
Condizioni concomitanti
WarfarinFarmaci concomitanti
Grave - ospedalizzazioneGravita'
EfalizumabFarmaco sospetto
Broncopolmonite, congiuntiviteDescrizione reazione
Donna - 37Dati Paziente
Conclusioni:Conclusioni:Conclusioni:
La diagnosi di La diagnosi di ““malattia iatrogenamalattia iatrogena”” èè una delle piuna delle piùùdifficili in campo medicodifficili in campo medico
raramenteraramente la relazione causale tra un farmaco ed una la relazione causale tra un farmaco ed una manifestazione clinica manifestazione clinica èè certacerta..
Le ADRLe ADR possono essere multiformi, eterogenee e possono essere multiformi, eterogenee e spesso imprevedibili per questo motivospesso imprevedibili per questo motivo
èè necessarionecessario che tutti gli operatori sanitari che tutti gli operatori sanitari segnalinosegnalinoanche di fronte al semplice dubbioanche di fronte al semplice dubbio ..