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LE CANCER ET LES
MECANISMES DE
CROISSANCE TUMORALE Cours 12-13 |
2016 - 2017
Groupe de maladies (>300 entités cliniques) qui se caractérise par une prolifération cellulaire pathologique au sein d'un tissu normal
- l’origine ou la cause est diffèrent;
- les manifestations cliniques sont proche;
- les cellules tumorales dérivent toutes d'un même clone, qui est une cellule initiatrice du cancer qui a acquis certaines caractéristiques lui permettant de se diviser infiniment.
- au cours de l'évolution d’un cancer, les cellules peuvent migrer de leur place et former des métastases ou des tumeurs secondaires.
LE CANCER OU LES TUMEURS MALIGNE
Cancer est le résultat d'une évolution cellulaire clonale .
- ca veut dire que toutes les cellules cancéreuses
proviennent de la même cellule transformée ou maligne.
La façon la plus couramment employée pour nommer les cancers est de le faire selon l’emplacement dans le corps où ils ont pris naissance, comme le cancer du sein et la prostate.
Carcinome – neoplasies epitheliales;
Sarcome – tumeurs des tissu conjonctive;
Le cancers du sang est appelé leucémie, alors que le cancer des plasmocytes est appelé myélome multiple et les cancers du système lymphatique – les lymphomes.
LA NOMENCLATURE DES TUMEURS
- une indépendance vis-à-vis des signaux qui stimulent normalement la division des cellules ;
- une insensibilité aux signaux biochimiques at aux mécanismes antiprolifératifs cellulaires;
- une capacité proliférative qui n'est plus limitée (croissance à l'infini - immortalisation) ;
- la disparition du phénomène d'apoptose;
- la capacité accrue à susciter l'angiogenèse;
- l'acquisition d'un pouvoir invasif et de production de métastases/tumeurs secondaires.
La croissance cellulaire
neoplasiques se caracterise par:
Sont des néoformation tissulaire très proche des tissus normaux par la structure, la croissance lente, et dont l'évolution locale, n'aboutit pas à la mort du sujet, sauf complications mécaniques ou métaboliques.
-ne donne jamais de métastase;
- il arrive rarement qu’elle cause des problèmes graves ou qu’elle mette la vie en danger, sauf si:
- elle apparaît dans un organe vital ,
- elle devient très grosse et qu’elle exerce une pression sur des tissus voisins.
La tumeur bénigne a tendance à se développer lentement et à rester au même endroit, sans se propager à d’autres parties du corps – sont généralement non cancéreuse.
LES TUMEURS BÉNIGNES
TB sont de taille variée et leur forme varie selon le siége de la tumeur:
- nodule, polype etc.
Histologiquement sont des tumeurs bien différenciées, ressemblant au tissu normal.
- et aux cellules normales;
- les rapports des structures épithéliales et les structures conjonctives sont conservés.
Il n'y a pas d'envahissement tissulaire.
Macroscopiquement , les tumeurs bénignes sont
des tumeurs bien l imitées, séparées du tissu sain
Ce sont des changement cellulaire associées à un risque significativement élevé de transformation neoplasique ou maligne.
LES LÉSIONS PRÉ-CANCÉREUSES sont des anomalies de la structure des tissus.
- si elles persistent suffisamment, peuvent aboutir à l'apparition d'un cancer.
LES ÉTATS PRÉCANCÉREUX
- peuvent être observés dans des
nombreuses conditions pathologiques.
Au cours d’un état inflammatoire chronique, comme par exemple au décours;
- d'une gastrite chronique à Helicobacter sp;
- d'un endo-brachy-œsophage (muqueuse de Barrett) déterminé par le reflux acide chronique ;
- certaines maladies inflammatoires chroniques intestinales, comme les colites inflammatoires (rectocolite ou maladie de Crohn),
-lors d’infections virales –Papillomavirus;
- en les tumeurs bénignes-polypes du côlon.
LES ÉTATS DYSPLASIQUES PRÉCANCÉREUX
Macroscopiquement les tumeurs malignes sont:
- des tumeurs mal délimitées,
- envahissant les tissus adjacents.
- de taille et de forme variées.
- leurs contours sont irréguliers.
- sont souvent remaniées par des phenomenes
nécrose et des hémorragies.
Histologiquement – sont des tumeurs plus ou
moins différenciées par rapport au tissu normal.
- les cellules sont anormales;
- les rapports entre les structures épithéliales et
les structures conjonctives ne sont pas conservés.
- il y'a envahissement des tissus voisins.
LES TUMEURS MALIGNE
La taille et la forme des tumeurs néoplasiques malignes sont très variables.
- Elles se développent de façon incontrôlée et anormale et peuvent envahir les tissus, vaisseaux sanguins ou vaisseaux lymphatiques voisins et peuvent entraver les fonctions corporelles.
Les cellules cancéreuses peuvent se détacher de la tumeur et se propager jusqu’à des emplacements éloignés - métastases.
- Un cancer qui se propage à partir de son lieu d’origine jusqu’à une nouvelle partie du corps est appelé cancer métastatique.
La cellules maligne ou cancéreuse
Les cellules saines se multiplient de manière contrôlée - se divisent lorsque cela est nécessaire et sont programmées pour se multiplier de 60 fois.
- Lorsqu’elles présentent des altérations qui ne sont pas réparables, elles meurent.
La multiplication des cellules cancéreuses échappe à tout contrôle.
- Ces cellules peuvent se diviser à l’infini - elles ont la capacité d’induire la formation de vaisseaux sanguins qui vont leur fournir l’oxygène et les nutriments nécessaires à leur multiplication.
- Certaines d’entre elles sont aussi capables de se détacher du tissu dont elles font initialement partie pour migrer ailleurs dans l’organisme et conduire à la formation de tumeurs secondaires – des metastases
La Cellule saine et la cellule maligne
Le cycle cellulaire fait référence à un ensemble de processus moléculaires et cellulaires ordonnés au cours desquels le matériel génétique est répliqué et séparé en deux cellules filles nouvellement générées via le processus de mitose.
Le cycle cellulaire peut être divisé en 2 phases de modifications morphologiques et aussi biochimiques majeure:
- la phase M (mitose), au cours de laquelle la division cellulaire est évidente morphologique
- la phase S (synthèse) - réplication d’ADN.
LE CYCLE CELLULAIRE NORMALLE
- Leur rôle consiste à inhiber les activités
des complexes cycline/CDK et à réguler négativement la progression du cycle cellulaire.
- Ils constituent l’extrémité réceptrice d'un grand nombre de cascades moléculaires, signalant la promotion de la croissance ou la suppression de la croissance.
- les CDKI peuvent être considérés comme l'interface entre le mécanisme du cycle cellulaire et le réseau de voies moléculaires qui signalent la prolifération - la mort cellulaire ou - le réponse au stress oxidatives.
Les CDKI sont de protéines qui forment
des complexes avec les CDK et les cyclines.
En culture les cellules normales possèdent une inhibition de contact:
- arrêt de croissance cellulaire lorsque les cellules ont atteint l'épaisseur d'une couche.
- les cellules malignes continuent de se diviser au lieu d'arrêter leur multiplication lorsqu‘ elles viennent en contact les unes avec les autres.
- les cellules cancéreuses sont immortelles.
Elle peut être cultivée indéfiniment en milieu liquide sans avoir besoin d'un ancrage solide ou de facteurs de croissance.
Injectée à des animaux ces cellules cancéreuses produisent des tumeurs malignes.
La Croissance cellulaire continue
Les relations entre cellules sont assurées par
dif férents types de communication intercellulaire, qui
peuvent nécessiter (B) ou non (A) le contact cellulaire
Gènes régulatrice du cycle cellulaire
fréquemment altérés dans les cancers
Caractères morphologiques acquis
- Anomalies du noyau: volumineux, multiples,
nucléoles visibles, hyperploïdie.
- Anomalies de la taille des cellules: hétérogènes.
- Anomalies cytoplasmiques: augmentation du
rapport cyto-nucléaire.
- Anomalies de la membrane cytoplasmique: perte
de l’inhibition de contact, modification de l’adhésivité,
modifications des antigènes de surface.
Caractères dynamiques acquis
- Taux autonome, anarchique, indéfini de mitoses.
- Mort cellulaire par l’Hypoxie ou la Necrose.
TRAITS GÉNÉRAUX DES CELLULE MALIGNES
- Moindre différenciation:
- diminution des activités de synthèse, de sécrétion et/ou d’excrétion.
- Synthèse de substances en quantité et de qualité anormale:
- Immunoglobulines;
- Production de Hormones - syndromes paranéoplasiques endocrinienne.
- Hypercalcemie paraneoplasique;
- Troubles de l’induction enzymatique.
Anomalies biochimiques
Est le resultat d’un processus génétique pathologique somatique, dit multi-stages:
-au cours duquel des altérations génétiques successives s’accumulent dans diverses cellules qui participent,
- soit par l’activation,
- soit par l’inactivation de gènes au processus qui transforme la cellule normale en cellules cancéreuses;
- puis permet aux cellules cancéreuse de proliférer et de s’étendre au delà du tissu d’origine pour former des métastases.
L’ONCOGENESE OU CANCEROGENESE
L’histoire naturelle d’un cancer peut être divisée en plusieurs étapes :
-La transformation maligne d’une cellule;
-L’expansion clonale des cellules maligne;
-La croissance tumorale qui devient cliniquement détectable et l’invasion locale avec envahissement par le tissu cancéreux;
- La dissémination des cellules cancéreuses à distance du foyer tumoral initial et la formation de foyers tumoraux secondaires, les métastases.
HISTOIRE NATURELLE DU CANCER
Les premières altérations qui initient la tumorigenèse sont parfois héritée;
- Les porteurs de l’anomalie dans la famille sont prédisposés à la survenue d’un cancer.
- Ces formes familiales sont rares, généralement transmises à forte pénétrance.
Cette ou ces anomalies génétiques sont incapables, à elles seules, de transformer une cellule normale en une cellule cancéreuse.
- cependant, elles réduisent le nombre de phénomènes acquis nécessaires à l'acquisition d'un phénotype de cellule maligne .
LA PHASE INITIALE (MOLÉCULAIRE)
- les premières altérations qui initient la transformation tumorale apparaissent dans différents tissus au cours de la vie.
Les différentes étapes de la carcinogenèse peuvent être initiées ou favorisées
Par des facteurs endogènes :
- hormonaux, immunitaires.
Par des facteurs exogènes ou environnementaux – la pollution atmosphérique.
L’impact de ces facteurs varie d’un individu à l’autre en fonction d’un profil génomique qui le rend plus ou moins susceptible à ces facteurs.
Dans les formes sporadiques qui
représentent la majorité des cancers
L'étape d'initiation
- aboutit à l'acquisition, par une cellule, d'un phénotype de cellule maligne.
- Il s'agit d'une étape acquise par action sur le génome de la cellule d'agents comme :
Des carcinogènes qui sont initiateurs/mutagènes
Des co-carcinogènes qui agissent comme des promoteurs mais qui ne sont pas mutagènes mais agissent comme des facteurs favorisant la croissance.
L'étape de promotion
- l'émergence d'un phénotype cellulaire tumoral indépendant des contrôles tissulaires.
- cette étape accompagne la progression tumorale initiale qui est d'abord lente puis exponentielle.
LA PHASE INFRA-CLINIQUE
La notion de promoteur:
- facteurs de croissance,
- phénomènes d’autocrine/paracrine,
- interactions cellulaires et angiogénèse.
Notion d’hétérogénéité tumorale avec
expression d’un phénotype tumoral particulier.
L’étape de promotion entraîne l’émergence
d’un phénotype cellulaire tumoral
indépendant des contrôles tissulaires
Une progression métastatique apparaît après une première phase d’ invasivité locale - le phénomène métastatique résulte de multiples étapes toutes l imitantes:
— croissance de la tumeur primitive (angiogénèse)
— invasion (sécrétion d’enzymes protéolytiques et migration cellulaire)
— survie dans la circulation générale
— arrêt dans les organes cibles (adhésion spécifique à l ’endothélium vasculaire et aux membranes basales)
— extravasation (sécrétion d’enzymes protéolytiques et migration cellulaire)
— croissance dans l’environnement tissulaire spécifique au sein de l’organe cible, de la métastase primaire (récepteurs aux facteurs de croissance, phénomènes d’autocrinie)
— development des métastases/tumeurs secondaires.
3. La phase clinique apparaît lors du
développement de plus 10 \9 cellules
C’est le résultat d’un échappement thérapeutique.
Les cellules tumorales sont caractérisées par:
- une autonomie de croissance
- une adaptabilité métabolique cellulaire
- phénomènes de pharmacorésistance.
4. LA PHASE TERMINALE
Les gènes cellulaire appelé proto-oncogène (c-onc) sont susceptible de devenir, par suite d’une modification qualitative ou quantitative, des gènes transformant,
- c’est-à-dire un gène capable de conférer expérimentalement le phénotype cancéreux (transformation) à une cellule normale.
L’altération d’une allèle est suffisante pour déterminé une activation anormale de c-onc.
MÉCANISMES MOLÉCULAIRES
DE L’ONCOGÈNÉSE/CENCEROGENESE
- les facteurs de croissance - assurent une boucle de régulation autocrine - proto-oncogènes codant pour les protéines de la famille FGF (fibroblast growth factor)
- les récepteurs transmembranaires de facteurs de croissance - le proto-oncogène erb B code l’EGF;
- les protéines G ou protéines membranaires;
- proto-oncogènes de la famille ras
- les tyrosines protéine-kinases membranaires
- les protéine-kinases cytosoliques
- les protéines à activité nucléaire - contrôlent la transcription de gènes cibles en interagissant avec l’ADN.
Les oncogènes sont répartis en 6 categories
Intégration virale - insertion du DNA viral au niveau d’un gène régulateur aboutissant à l’origine de la synthèse d’une protéine hybride.
Mutation ponctuelle - dans une séquence codante pour un proto-oncogène aboutissant à une modification fonctionnellen de l’oncoprotéine.
Réarrangement structural
- Des altérations chromosomiques (translocations, inversion) peuvent avoir pour conséquence moléculaire la synthèse de protéines chimériques non fonctionnelles.
Amplification génique - une augmentation anormale du nombre de copies du gène dans la cellule.
Délétion - une perte de fonction.
Dérégulation de l’expression d’un RNAM.
MÉCANISMES D’ACTIVATION DES ONCOGÈNE
Anti-oncogènes sont aptes à inhiber la croissance cellulaire lorsqu’ils sont introduits par transfection dans les cellules tumorales.
Cette propriété s’explique par la capacité de ces gènes à réguler négativement le cycle cellulaire et à induire l’apoptose ou mort cellulaire programmée.
Action cellulaire récessive: une altération des 2 allèles est nécessaire à l’obtention d’une perte d’activité.
Deux étapes sont nécessaires :
1ère étape somatique (cancer sporadique) ou germinale (facteur de prédisposition);
2ème étape : somatique;
Anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeur
Il s’agit de la 3ème catégorie de gènes dont l’altération intervient dans la cancérogenèse.
- interviennent indirectement dans ce processus.
Les systèmes de réparation sont répartis en 2 catégories en fonction de l’origine de la mutation.
- Système de réparation des mésappariements
- intervient lorsque les mutations de l’ADN résultent d’erreurs de la réplication de l’AND;
- Système de réparation NER (Nucleotide Excision Repair) - il s’agit d’un système de réparation de mutations induites par des carcinogènes chimiques etc.
LES GÈNES DE RÉPARATION DE L’ADN
ETAPE IMPLIQUES DANS
LA PATHOGENESE DU
CARCINOME DU COLON
L’apoptose c’est l’ensemble des phénomènes aboutissant à la mort naturelle de la cellule.
Il existe 2 voies d’activation de l’apoptose :
La voie intrinsèque est sous la dépendance
des mitochondries - régulée par protéines Bcl2;
La voie extrinsèque fait intervenir des
récepteurs de la membrane cellulaire,
appelés récepteurs de la mort cellulaire
L'ATTEINTE DE L'APOPTOSE
La perte d’apoptose vas détermine:
-Une accumulation cellulaire;
-Une longévité cellulaire;
-Une instabilité génomique;
-Une résistance à la surveillance immunitaire;
-Une indépendance de facteurs de croissance;
-L’induction d’angiogenèse;
- résistance à l’hypoxie;
-L’apparition de métastases;
-La résistance aux thérapeutiques;
L’apoptose permet de réguler finement l ’équilibre
entre naissance et disparition des cellules.
AUTOPHAGIE & CANCER
- nécessaire pour l’apport nutritifs et l’apport
d’O2 indispensables dans la croissance tumorale.
- l’angiogénèse résulte d’un déséquilibre entre
facteurs proangiogéniques et antiangiogéniques.
Des protéases sécrétées par les cellules
tumorales ou du stroma participent au angiogenèse.
L’angiogénèse débute par une perte de
l’inhibition de contact des cellules endothéliales qui
vont migrer puis proliférer pour former des
néovaisseaux capillaires.
Le mouvement des cellules endothéliales
dépend de facteurs chimiotactiques.
ANGIOGÉNÈSE TUMORALE
Il existe des inhibiteurs naturels de l’angiogénèse tels que PAI1, PAI2, TIMP1 et 2.
- cette voie biologique est l’objet du développement d’agents thérapeutiques à activité anti angiogénique (anticorps anti récepteur du VEGF, oligonucléotides antisens du VEGF).
- certains schémas de chimiothérapie ont une activité anti-angiogénique – action sur les cellules endothéliales des néovaisseaux, tels que l’administration hebdomadaire de Taxol (paclitaxel)
Inhibition de l’angiogenèse
L'hypothèse de l'hypoxie suggère que la progression des tumeurs malignes vers un phénotype métastatique est induite par une déficience en oxygène et par la nécrose tumorale qui en résulte.
Lymphatique - carcinomes / sarcomes;
Sanguine - sarcomes et carcinomes;
Cavitaire - cavités pleurale, péritonéale, méningée, articulaire : adénocarcinome ovarien, gastrique ⇒ cavité intrapéritonéale;
Iatrogène - trajets de ponction.
LA MÉTASTASE
La dissemination systemique des cellules tumorales est
une etape cruciale dans l’evolution des tumeurs malignes
Gènes suppresseurs
présumés de métastases
- une caractéristique biologique de toutes des cellules malignes.
Les déterminants de l'instabilité génétique sont en majorité liés à des mécanismes cellulaires fondamentaux, comme le cycle cellulaire, la réplication ou la réparation de l'ADN.
Ces mécanismes sont normalement reliés entre eux par de multiples interconnexions, qui forment autant de points de contrôle dont les cellules tumorales s'affranchissent.
- a ces mécanismes s'ajoutent les modifications épigénétiques qui sont transmises génétiquement
- sans affecter directement l'intégrité du génome peuvent en changer le fonctionnement et la dynamique.
L'INSTABILITÉ GÉNÉTIQUE
- par l'altération de systèmes de réparation de
l'ADN qui favorise la survenue de lésions génétiques.
- par l'altération des gènes impliqués dans la surveillance du génome et la régulation de l'apoptose qui autorisent la survie de cellules anormales.
- par l'avantage de prolifération et de survie qui augmente le nombre de divisions et des mutations.
- par l'instabilité du caryotype résultant de l'altération des mécanismes de recombinaison et de ségrégation des chromosomes lors de la mitose.
- les mutations touchant les gènes qui contrôlent le check point de l’attachement du fuseau mitotique ont les conséquences les plus dévastatrices. ex: ségrégation inégale des chromatides.
L’instabilité génétique est une non-conformité
des cellules filles par rapport à la cellule mère
Deux hypothèses modélisant la transformation maligne ont été proposées.
Le modèle stochastique dans lequel chaque cellule mammaire peut être transformée et donner une clone tumorale composé de cellules qui ont toutes la capacité de proliférer de façon indéfinie et d’évoluer en réponse à l’accumulation de nouvelles altérations.
Le modèle hiérarchique - seule une cellule souche peut être la cible de l’oncogenèse.
- les cellules souches cancéreuses vont proliférer d’une façon indéfinie et vont donner naissance à l’hétérogénéité tumorale en contrôlant la différenciation cellulaire.
L’HÉTÉROGÉNÉITÉ TUMORALE
Facteurs cancérigène extrinsèques
- facteurs chimiques;
- facteurs physiques;
- facteurs biologiques;
Facteurs cancérigène intrinsèques
- alimentation;
- la génétique ou l'hérédité;
- facteurs hormonaux;
- immunosupression.
LES FACTEURS ET MECANISMES
IMPLIQUES DANS LA CANCEROGENESE
CARCINOGENÈSE CHIMIQUE
CARCINOGENÈSE PHYSIQUE
CARCINOGENÈSE BIOLOGIQUE
CANCEROGENESE INTRINSÈQUE
HÉRÉDITÉ ET CANCER
HORMONES ET CANCER
L'EMPEREUR DE TOUTES LES MALADIES: UNE BIOGRAPHIE DU CANCER
Histoire du cancer, de ses multiples formes et de ses traitements.
Le cancérologue explique les découvertes médicales, les avancées scientifiques et les thérapies futures permettant de lutter contre cette maladie.
