Le Citochine

Università degli Studi di TorinoScuola Universitaria per le Biotecnologie

Corso di Laurea Specialistica in Biotecnologie Molecolari

Presentazione di Immunologia Molecolare

Alessandra Ghigo

Il Sistema Immunitario

Un problema di

comunicazione…

www://universe-review.ca/I10-13-immune.jpg

Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998

Le CitochineNomenclatura

1960-1970: Linfochine e Monochine

2000: Identificate più di 160 Citochine

comprendenti:• Interleuchine (IL)• Fattori di Necrosi Tumorale (TNF)• Famiglia dell’IL-6• Interferoni (IFN)• Chemochine• Fattori stimolanti la formazione di colonie (CSF)• Fattori di crescita (GF)

Xing Z. and Wang J. Consideration of cytokines as therapeutics agents or targets, Curr Pharm Des, 6: 599, 2000

C: lymphotactin

CC: MCP-1,2,3,4, RANTES, MIP-1s, MIP-3,4,5, eotaxin

CXC: IL-8, PF-4, NAP-2, GROs, ENA-78, IP-10, Mig

CX3C: fractalkine

Others: IL-16, ecalectin

CHEMOKINESCHEMOKINES

FGFs, CTAP-3, EGF, ECGF, HGF, IGFs, PDGFs, PAF, TGFs, KGF, CTGF,

GDF-15/MIC-1, FibrosinGROWTH FACTORSGROWTH FACTORS

TNF-α, TNF-β, LT-β, FasL, CD40L, CD27L, CD30L, NGF, TRAIL, TRANCE, APRIL, LIGHT,

THANK, TALL-1TNF FAMILYTNF FAMILY

IL-6, IL-11, CNTF, CT-1, OSM, LIF, NNT,-1/BSF-3IL6 FAMILYIL6 FAMILY

G-CSF, GM-CSF, M-CSF, EPO, IL-3, MEG-CSF, SCFCOLONY-STIMULATING FACTORSCOLONY-STIMULATING FACTORS

IFN-α, β, γ, ΩINTERFERONSINTERFERONS

*IL-1α/β, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 23, 27

INTERLEUKINSINTERLEUKINS

Xing Z. and Wang J. Consideration of cytokines as therapeutics agents or targets, Curr Pharm Des, 6: 599, 2000

* Sono evidenziate le citochine che verranno trattate nel dettaglio

Le CitochineStruttura

A. Peptide monomerico glicosilato (150 aa)

B. Omodimeri ( IL-5, M-CSF)

C. Omotrimeri (TNF-α, LT-α)

D. Eterodimeri (IL-12, IL-27)

E. Eterotrimeri (LT-α/β)

CITOCHINA: piccola proteina non-enzimatica

Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998

La Struttura a 4α-eliche The “Four Helix Bundle” Cytokines

Grotzinger J. Molecular mechanisms of cytokine receptor activation, Biochim Biophys Acta, 1592: 215, 2002

Classificazione delle Citochine

1. Classificazione Strutturale • Citochine a CATENA LUNGA (long chain cytokines)

• Citochine a CATENA CORTA (short chain

cytokines)

Grotzinger J. Molecular mechanisms of cytokine receptor activation, Biochim Biophys Acta, 1592: 215, 2002

IL-6

IL-10

CNTF

LIF

G-CSF

EPO

GH

OSM

e le rimanenti

Long chain cytokinesLong chain cytokines

IL-2

IL-3

IL-4

IL-5

IL-13

IL-15

GM-CSF

Short chain cytokinesShort chain cytokines

2. Classificazione sulla base di Subunità Recettoriali Comuni

Grotzinger J. Molecular mechanisms of cytokine receptor activation, Biochim Biophys Acta, 1592: 215, 2002

gp130

IL-3Rβ

IL-2Rγ

3. Classificazione Funzionale

A. Citochine che mediano e regolano l’immunità

innata (IL-1, IL-12, IL-15, IL-18, TNF-α)

www://universe-review.ca/I10-13-immune.jpg

Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002

B. Citochine che mediano e regolano l’immunità

specifica (IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ)

www://universe-review.ca/I10-13-immune.jpg

Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002

C. Citochine che stimolano l’emopoiesi

Lodish H. et al Molecular Cell Biology, 4th ed. W.H. Freeman & Co, 2000

Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002

Caratteristiche Generali delle Citochine

1. La Sintesi delle Citochine

L’espressione/sintesi delle citochine è

transiente e finemente regolata

CITOCHINE

proteine solubili

proteine di membrana

Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002

Fattori che Influenzano la Sintesi

Il tipo e la quantità di citochine prodotte da una

cellula dipendono da:

• Linea cellulare

• Stadio di differenziamento

• Stato di attivazione

• Natura dello stimolo

Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998

Regolazione Intracellulare della Sintesi delle Citochine

Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002

Regolazione Trascrizionale:(IL-2, IL-15...)

3. Accessibilità dei fattori di trascrizione

4. Velocità di trascrizione

5. Turnover del messaggero

Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998

Regolazione Traduzionale

e Post-traduzionale2. Regolazione a livello di 3’UTR

(IL-1β, TNF-α)

4. Sintesi di pro-peptidi

(IL-1α, IL-1β, IL-18, TNF-α)

6. Sintesi di proteine legate alla

membrana (IL-1α, LT-α/β, TNF-α)

7. Accumulo nei granuli di secrezione

8. Secrezione polarizzata

Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998

2. Pleiotropia e Ridondanza

Funzionale

PleiotropiaAbbas K. A.et. Immunologia cellulare e molecolare, Piccin editore 2002

Ridondanza

Abbas K. A.et. Immunologia cellulare e molecolare, Piccin editore 2002

Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002

3. The Cytokine Network

Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002

Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002

Sinergia

Abbas K. A.et. Immunologia cellulare e molecolare, Piccin editore 2002

Antagonismo

Abbas K. A.et. Immunologia cellulare e molecolare, Piccin editore 2002

Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002

4. Azione Locale e Sistemica

• Azione autocrina

• Azione paracrina

• Azione endocrina

Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002

Caratteristiche dei recettori:

• Legano le citochine con affinità

elevata

• Espressi in numero limitato (da

100 a 1000 per cellula per singola

citochina)

• L’espressione in membrana è

regolata da fattori esterni

5. Legame a Recettori Specifici

L

L

L

Cooper G.M. The Cell - A Molecular Approach, 2nd ed.Sinauer Associates, 2000

Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002

Possibili Approcci TerapeuticiAlterazioni del network delle citochine e condizioni

patologiche correlate

Cytokine over-expression

Due possibili condizioni

Cytokine under-expression

Somministrazione della

citochina ricombinante

Eliminazione della

citochina

Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998Xing Z. and Wang J. Consideration of cytokines as therapeutics agents or targets, Curr Pharm Des, 6: 599, 2000

ReferenzeAbbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin

editore, 2002

Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998

Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem

Biophys Res Commun, 297: 700, 2002

Xing Z. and Wang J. Consideration of cytokines as therapeutics agents or targets,

Curr Pharm Des, 6: 599, 2000

Grotzinger J. Molecular mechanisms of cytokine receptor activation, Biochim Biophys

Acta, 1592: 215, 2002

Barrett K.E. Cytokines: sources, receptors and signalling, Baillieres Clin

Gastroenterol, 10: 1, 1996

Borish C.L. and Steinke J.W. Cytokines and chemokines, J Allergy Clin Immunol,

111: S460, 2003

Cooper G.M. The Cell - A Molecular Approach, 2nd ed.Sinauer Associates, 2000

Lodish H. et al Molecular Cell Biology, 4th ed. W.H. Freeman & Co, 2000