Lebererkrankungen Update 2015

Christoph Beglinger

Rationale Labordiagnostik der Leber

50 % Steatosis hepatis (reine Steatosis, Steatohepatitis)

Virushepatitis

Toxische Hepatitis

Hämochromatose

Autoimmunhepatitis, primär biliäre Zirrhose, primär

sklerosierende Cholangitis, M. Wilson

Rationale Labordiagnostik der Leber

Leberwerte in der Routinediagnostik:

6 % gesunder Probanden

• klinisch relevante Leber/Gallenwegserkrankung

1 % der Patienten

rationale + kostengünstige Diagnostik

Abklärung erhöhter Leberwerte Welche Diagnostik ist sinnvoll?

Erkennung von Leberkrankheiten

• Klinisch-chemische Diagnostik

• Bildgebende Verfahren

• Leberbiopsie

Die Bestimmung der Leberwerte umfasst völlig unterschiedliche Parameter

• Parameter, die Leberzellschädigung anzeigen (Transaminasen)

• Parameter, die Cholestase anzeigen (AP, GGT)

• Parameter zur Beurteilung der exkretorischen Aktivität (z.B. Bilirubin)

• Leberfunktionsparameter (z.B. Albumin, Gerinnungsfaktoren)

• Ergänzende Untersuchungen (Immunglobuline, Alfa-Fetoprotein, etc.)

Bestimmung der Leberwerte in Ihrer Praxis

• Zum Screening von Lebererkrankungen

• Zum Therapie-Monitoring

• Zur Beobachtung des Krankheitsverlaufs

• Zur Beurteilung des Erkrankungsstadiums

1. Fall

• Ein 48-jähriger Typ II Diabetiker

• Diabetes ist seit 5 Jahren bekannt (Therapie: Diät und Metformin).

• HbA1c betrug 7,6%.

• Der Patient erhält seit 3 Jahren Simvastatin und hat einen sehr regelmässigen Alkoholkonsum (12 Standartdrinks/Woche).

• GPT (ALAT) 186 U/l

• alkalische Phosphatase normal

• normales Bilirubin

• Albumin und Elektrolyte im Normbereich. - Zwei Jahre zuvor war die GPT (ALAT) 88 U/l.

• Eine nochmalige Bestimmung der Leberwerte drei Monate später ergibt eine GPT (ALAT) von 202 U/l. Die Hepatitis-Serologie und die Autoantikörper sind negativ.

Transaminasen

• GPT (ALAT) und GOT (ASAT) katalysieren den Transfer von Aminosäuren bei der Gluconeogenese.

• Die GPT (ALAT) findet sich im Zytosol der Hepatozyten und ist der spezifischere Marker für eine Leberzellschädigung.

• Eine isolierte GOT (ASAT)-Erhöhung hat oft eine nicht hepatische Ursache: Myokardinfarkt, CVI, Muskelkrankheit, exzessiver Sport, etc..

• Normwerte variieren und sind allgemein zu hoch: <50 U/L für Männer und <35 U/l für Frauen.

DD leichte Transaminasenerhöhung (2 – 3 facher Normwert)

• Fettleber, Alkohol, chron. Hepatitis B und C

• Medikamente und Toxine

• Haemochromatose

• EBV und CMV Infektionen

• Seltener: Autoimmunhepatitis, Wilson, Alpha-1-

Antitrypsin-Mangel

• Systemkrankheiten: Zöliakie, Hyperthyreose, Herzinsuffizienz

Verhältnis von GOT (ASAT) zu GPT (ALAT) (De-Ritis-Quotient)

• <1: Akute Virushepatitis

< 0,7: unkomplizierter Verlauf

> 0,7 : nekrotischer Verlauf

• >1: Meist bei Zirrhose, chronische Hepatitis mit Übergang in Zirrhose, extrahepatische Ursache : Trauma, Myokardinfarkt

• >2: Bei alkoholtoxischer Hepatitis

Hepatotoxizität von Medikamenten

• 5% aller Ikterus – Fälle

• 10% der Hepatitiden (40% > 50. Lebensjahr)

• 55% der akuten Leberversagen

• 40% Paracetamol, 15% idiosynkratisch • Breites Spektrum – komplexe Differentialdiagnose

– Asymptomatisch erhöhte Leberwerte, Hepatitis (akut/chronisch), Cholestase (akut/chronisch), Steatose/NASH, Granulome, Fibrose, Zirrhose, vaskuläre Läsionen, Tumore, etc.

Hepatotoxisches Potential verschiedener Statine

Absetzen wegen Leberversagen

ALT > 3x 0.2-1/106

Simvastatin 5%

Pravastatin 4.5%

Lovastatin 0.1-1.5%

Atorvastatin 0.3-0.7%

Fluvastatin <0.1%

J Hepatol 2012

Hämochromatose

• Prävalenz homozygoter Merkmalsträger:

1 : 300

häufigste autosomal rezessive Erbkrankheit

• 3-4 fach erhöhte Eisenresorption im Dünndarm

ohne Eisenbedarf

Organsiderose

Fall 2: Hämochromatose

• Transferrinsättigung > 45%

• Ferritin beträgt 1080 mg/l (Norm: 20-250 mg/l).

• Die haemochromatose Genetik ergibt eine homozygtote C282Y-Mutation im Bereich des HFE-Genes.

• Kosten (186.- + 24.-)

Hämochromatose Organschädigung

Melanodermie

Hämochromatose Organschädigung

Pankreas

Leber

Lymphknoten

Hämochromatose Histologie

Eisenablagerung in der Leber Leberfibrose

Hämochromatose

HFE-Mutationen

C282Y/C282Y C282Y/H63D C282Y/Wildtyp

Hämochromatose- 90 % 5 % 1 %

patienten

Gesamtbevölkerung 0,5 % 2 % 4-9 %

Asberg et al., Scand J Gastroenterol 2001

Hämochromatose

Träger der Genmutation = Vollbild der Hämochromatose

Genotyp C282Y/C282Y: 50 % keine Symptome

50 % Symptome:

- 36% Leberfibrose

- 38% Gelenkschmerzen

- 38% Pigmentierung

Olynyk et al., NEJM 1999

Hämochromatose Prognose

100%

50%

0%

15 30 Jahre 0

ku

mu

lati

ves

Gesa

mtü

berl

eb

en

Normalbevölkerung

Patienten mit Zirrhose

Hämochromatose Prognose

100%

50%

0%

15 30 Jahre 0

ku

mu

lati

ves

Gesa

mtü

berl

eb

en

Normalbevölkerung

Patienten ohne Zirrhose

3. Fall

Ein 15 jähriger Mittelschüler sucht Sie wegen einem febrilen Infekt der oberen Luftwege auf. Anamnese und körperliche Untersuchung sind unauffällig. Der Patient wirkt bei Ihrer Untersuchung müde und leicht krank. Routinelabor und Hämatogramm sind bis auf eine alkalische Phosphatase (AP) von 190 U/l normal. Zwei Wochen später ist die AP 196 U/l.

Wie klären Sie weiter ab?

• Gammaglutamyl-Transpeptidase (GGT)

• Antimitochondriale Antikörper (AMA)

• Ultraschall der Leber

• Leberbiopsie

• M. Wilson ausschliessen

Alkalische Phosphatase

• Herkunft der Serum-AP meist aus Leber, Knochen oder Intestinaltrakt, seltener aus Niere oder Plazenta

• Werte stark abhängig von Alter und Lebensphase (Wachstum, Schwangerschaft)

• Organspezifität durch Kombination mit anderen Parametern: GGT, 5-Nucleotidase, u.a.

Gammaglutamyl-Transpeptidase (GT)

• Sehr sensitiv aber auch ganz unspezifisch

• Als alleiniger Diagnoseparameter ungeeignet

• Isolierter Anstieg oft auch bei Lebergesunden

• Bei erhöhter AP hohe Organspezifität für Leber-, Gallenwegs- und Pankreaserkrankungen

• Über 2facher Anstieg der GT bei GOT/GPT > 2 verdächtig in Bezug auf Alkoholabusus (?)

• Alkoholbedingte GT-Erhöhung meist völlig reversibel

Autoimmunhepatitis

Diagnostik

• Geschlecht

• AP/Transaminasen

• IgG

• Autoantikörper

• Virusmarker Sensitivität 97-100 %

• Medikamentenanamnese

• Alkoholanamnese

• Histologie

• Assoziierte Autoimmunerkrankungen

• Genetische Marker

• Therapieansprechen

Autoimmunhepatitis

Kriterien der AG Autoimmundiagnostik der DGLM:

1. IgG

2. Virusserologie negativ

3. ANA, ASMA, LKM-1, SLA

4. typische Leberbiopsie

¾ Kriterien erfüllt sofortige Kortisontherapie (1mg/kg KG/d)

+ Azathioprin (2 mg/kg KG/d)

nichteitrige, destruierende Cholangitis,

übergreifend auf das Leberparenchym

(piecemeal Nekrosen)

Primär biliäre Zirrhose (PBC): Definition

Labordiagnostik:

IgM, AMA-M2

PBC Begleiterkrankungen

Keratokonjunktivitis

sicca

Sicca-Syndrom

Thyreoiditis

(Hypothyreose)

Morbus Raynaud

Arthropathien

(rheumatisch und

psoriatrisch)

Bei 80 % der Patienten mind. 1 Begleiterkrankung,

40 – 50 % haben mehrere gleichzeitig.

Osteoporose

Sjögren-Syndrom

Exogene Pankreas-

insuffizienz

(Sicca-Syndrom)

- Steatorrhoe

- Vitaminmangel

(A, D, E, K)

Primär biliäre Zirrhose (PBC): ERCP

Primär biliäre Zirrhose (PBC): Histologie

Gallengangs-

proliferation,

entzündliche

Infiltrate im

Periportalfeld

Stadium I Stadium II

Stadium IV Stadium III

Granulom

Zirrhose mit

Schwund

der kleinen

Gallengänge

Zunehmen-

des Binde-

gewebe

fibrosierende, obliterierende

Entzündung der intra- und/oder

extrahepatischen Gallenwege,

später zirrhotischer Umbau

Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)

Labordiagnostik:

γ-GT, AP

Primär sklerosierende Cholangitis (PSC): ERCP

Ursodeoxycholsäure (750 mg/d) bei PBC

Poupon et al. (1999)

Unbehandelte Patienten (Mayo-Modell)

behandelte Patienten

p < 0,04

100

80

60

40

0 5 10 Jahre

Überlappungssyndrome

PBC PSC

kryptogene

Zirrhose

12 % 6 %

13 %

NASH

- „A tale of two hits“ -

1. Hit:

Einlagerung von Fett in die Hepatocyten

= Steatosis hepatis

2. Hit:

D. mellitus Medikamente Fasten

= Steatohepatitis

Day & James, Gastroenterology 114: 842-845 (1998)

NASH

Nicht-alkoholische Fettleber NAFLD

Nicht-alkoholische Fettleberhepatitis NASH

Nicht-alkoholische Fettleber (NAFL)

Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH)

• NASH = NAFLD + histolog. Nekroinflammation

• hepatische Steatosis > 5%

• kein übermäßiger Alkoholkonsum

Männer: < 20 g/Tag

Frauen: < 10 g/Tag 0.2 l Rotwein (13 vol%)

oder

0.5 l Bier (5 vol%)

Männer: < 30 g/Tag

Frauen: < 20 g/Tag

0.35 l Rotwein (12 vol%)

oder

0.75 l Bier (5 vol%)

AJ Sanyal et al Hepatology 2011; 54: 344-353

NAFLD und Metabolisches Syndrom

NAFLD/NASH = hepatische Manifestation

des metabolischen bzw. Insulinresistenz-

Syndroms

Hohe Assoziation mit:

• viszeraler Adipositas (70-80%)

• Diabetes mellitus Typ 2 (30-75%)

• Hyperlipidämie (20-80%)

S. Sherlock, 1998

NASH - Assoziation mit Diabetes und Hypertonus -

0

20

40

60

80

kein DM,

kein HT

HT DM DM, HT

%

Dixon et al., Gastroenterology 121: 91-100 (2001)

n=105; BMI>35

Hepatitis C

• Die Hepatitis C ist die häufigste Blut-übertragene

Infektion in der Schweiz (3 x häufiger als HIV)

• In der Schweiz gibt es 80‘000-90‘000 HCV

infizierte Personen. Beim BAG gemeldet sind

45‘000.

• Die Ansteckung erfolgt parenteral. – IV Drogengebrauch häufigste Uebertragungsart

– Vor 1990 auch durch kontaminierte Blutprodukte

– Sehr selten Geschlechtsverkehr

– Vertikale Uebertragung <5%

– ¼ unklare Ansteckungsroute

HCV Infektion

HCV Infektion

HCV Infektion

Arch Intern Med. 2002;162(22):2545-2556. doi:10.1001/archinte.162.22.2545

Hepatitis C ist heilbar!

• Ursprünglich Therapie mit Interferon • 2000 zusätzlich Ribavirin dazu gegeben. Ribavirin war als

antivirales Medikament bereits unter anderem bei hämorrhagischen Fieber, zum Beispiel durch das Hanta-Virus ausgelöst, im Einsatz.

• 2002 wurde die Gabe des Interferons vereinfacht (Pegylierung).

• Die Therapiezeit je nach Genotyp zwischen 24 und 72 Wochen • Heilungschance bei ca. 50%. • Genotyp 1 waren die Erfolge gerade mal an die 50%. • Genotyp 2 erzielte hier bereits 80% Heilungserfolge • Genotyp 3 lag bei ca. 60%.

Aber: Nebenwirkungen!

Die Nebenwirkungen der damaligen Standardtherapie waren gravierend. Von Blutbildveränderungen über Schilddrüsenproblemen bis hin zu starken Hautreaktionen und Depressionen. Es gab nichts, was es nicht gab. Anmerkung: Wobei man betonen muss, nicht jeder ging geradezu „durch die Hölle der Behandlung“. Einige haben die Nebenwirkungen gut verkraftet.

Übersicht der Wirkstoffe

• PEGyliertes Interferon alpha

• Ribavirin

• Wirkstoffe mit der Endung

-buvir (Nukleos(t)idische Polymerase (NS5B)-

Inhibitoren)

-avir (NS5A-Inhibitoren)

-previr (Protease-Inhibitoren)

Übersicht der Wirkstoffe

• Sofosbuvir (Sovaldia)

• Ledipasvir (Kombination mit Sofos=Harvoni)

• Dasapuvir (Exviera)

• Ombitasvir (Viekirax)

• Simeprevir (Oylsio)

• Daclatasvir (Daklinza)

Zusammenfassung

Rationale Labordiagnostik der Leber

University of Virginia; Caldwell (2001)

Rationale Labordiagnostik der Leber

Leberspezifität

• GOT (ASAT) nein (Skelettmuskel, Myokard)

• GPT (ALAT) ja

• γ-GT ja

• AP nein (Knochen)

• Bilirubin nein (Hämolyse, etc.)

Rationale Labordiagnostik der Leber

• GOT (ASAT)/GPT (ALAT), y-GT, AP

• Blutbild (Leuko, Thrombo)

• Cholesterin, Triglyceride, Glucose, Ferritin

• Elektrophorese

• Hepatitisserologie (anti-HCV, HBsAG)

• Medikamente/Drogen

Rationale Labordiagnostik der Leber

• quant. Immunglobuline

IgA => Alkohol

IgM => PBZ

IgG => autoimmune Hepatitis

• Auto-Ak

• Coeruloplasmin, Kupferausscheidung im Urin

• Genetik (HFE-Gen, alpha-1-AT)

Rationale Labordiagnostik der Leber

GOT/GP

T

führend

AP

führend

GGT

führend

hepatitisch cholestatisch metobolisch-

toxisch Virushepatitis

autoimmune Hepatitis PBZ

PSC

ASH

NASH

medikamentös-toxisch