Terapijski pristup medikamentoznim Terapijski pristup medikamentoznim ii nemedikamentonemedikamentoznim intoksikacijamaznim intoksikacijama

Zavod za farmakologijuZavod za farmakologiju,, toksikologiju i toksikologiju i kliničku farmakologijukliničku farmakologiju

Medicinski fakultet Novi SadMedicinski fakultet Novi Sad2012.2012.

Prof. dr Vasović VeliborProf. dr Vasović Velibor

Znaci opasnostiZnaci opasnosti

Pojam otrova Svojstvo materija da dovedu do poremećaja biohemijskih procesa, fizioloških funkcija, pa i strukture u živom organizmu naziva se toksičnost.

· Trovanje je patološki proces koji nastaje usled delovanja otrovnih materija različitog porekla na organizam.

 · Otrovi su sve one materije koje štete zdravlju i

to u minimalnim količinama i koncentracijama. 

Nije u potpunosti moguće razdvojiti pojam otrova od pojma neotrova, jer i najači otrovi u veoma malim količinama nemoraju izazvati trovanje, dok i svakodnevna ishrana ( so, voda) može biti otrov, ukoliko se uzima u enormnim količinama.

Toksičnost zavisi od količine

supstance, puteva unošenja i stanja samog organizma.

Pri trovanju razlikujemo sledeće faze:

ekspoziciju otrovu,

toksokinetsku fazu,

toksodinamsku fazu

efekat.

resorpcijaresorpcija izlučivanjeizlučivanje

Sistemska cirkulacijaSistemska cirkulacija

slobodan lekslobodan lek

vezani lekvezani lek metabolitmetabolit

Mesto dejstvaMesto dejstva- receptori- receptori - -

Tkivni depoTkivni depo

slobodanslobodan

vezanvezanslobodanslobodanvezanvezan

biotransformacijabiotransformacija

Toksokinetska faza obuhvata apsorpciju, distribuciju, metabolizam i eliminaciju otrova.

Toksodinamska faza izražava reakciju

odgovarajućeg receptora organizma na otrov.

Efekat svakog otrova je zbir specifičnog direktnog delovanja otrova na organizam i nespecifičnih kompenzatornih i adaptacionih reakcija organizma.

Trovanja mogu biti akutna i hronična. Letalna doza je količina otrova koja izaziva trovanje i smrt i može se samo otprilike odrediti.

Maksimalna doza je najveća doza koja se sme uzeti bez opasnosti za odrasle.

Otrovi ispoljavaju lokalni i sistemski efekat.

Putevi ulaska otrova u organizam Preko kože (perkutano)

Udisanjem (inhalacijom)

Gutanjem (ingestijom ili peroralno)

Perkutani put Nepovređena zdrava koža obezbeđuje

sigurnu zaštitu organizmu od mnogih spoljašnjih fizičkih, hemijskih i bioloških uzročnika oštećenja. Apsorpcija zavisi od stepena

liposolubilnosti, odvija se preko krvnih sudova i izvodnih kanala znojnih i lojnih žlezda. Na stepen apsorpcije kroz kožu utiču i

lokalni faktori kao fizička i hemijska oštećenja, temperatura, brzina protoka krvi, pranje kože rastvaračima, itd.

RESORPCIJA SA KOŽERESORPCIJA SA KOŽE

DifuzijaDifuzija Aktivni transportAktivni transport

Filtracija Filtracija -- na kapilarima 30na kapilarima 30ÅÅ- na ćelijskoj membrani 4- na ćelijskoj membrani 4ÅÅ (molekulske mase do 200) (molekulske mase do 200)

Inhalatorni put

Masovna industrijska katastrofalna trovanja

Hipoksija osnovni patofiziološki mehanizam 300 miliona alveola površine oko 80 m2

Lokalna oštećenja i sistemski efekat

Težina trovanja, zavisi kako od fizičkih i hemijskih

osobina otrova, tako i od količine udahnutog otrova, i vremenskog trajanja izloženosti otrovu

RESORPCIJA NAKON RESORPCIJA NAKON INHALACIJEINHALACIJE

Ingestivni put Oralni put je najčešći i značajan za nastanak

zadesnih i namernih (samoubilačkih) trovanja.

Glavno mesto resorpcije većine toksičnih supstancija je tanko crevo, pri čemu najveći značaj ima stepen liposolubilnosti.

Obilnoj crevnoj resorpciji otrova, pored

optimalnog pH, doprinosi i velika resorptivna površina od oko 200 m2 kao i intenzivan krvotok crevne sluzokože.

Detoksikacijom u jetri nastaju manje toksična jedinjenja sa manjom rastvorljivošću i manjom sposobnošću da prodru u ćelije.

Visoka koncentracija otrova se najpre postiže u

srcu, bubrezima, jetri jer su oni najsnadbeveniji krvlju, dok u kasnijoj fazi uloga krvi u raspodeli se smanjuje, a više dolazi do izražaja hemijski afinitet otrova za pojedina tkiva i njihova liposolubilnost.

Toksičnost materija uzetih peros zavisi i od uzrasta

organizma, stanja ishranjenosti, fizičkog naprezanja, oboljenja jetre i bubrega, kao i od meteoroloških uslova.

Mikrosomalna biotransformacija – glatki endoplazmatski Mikrosomalna biotransformacija – glatki endoplazmatski retikulum – liposolubilni lekoviretikulum – liposolubilni lekovi

Nemikrosomalna biotransformacija – citosol – hidrosolubilni Nemikrosomalna biotransformacija – citosol – hidrosolubilni lekovilekovi

Najvažniji faktori koji utiču na resorpciju su: Rastvorljivost čestica otrova (rastvorene čestice brže

resorbuju nego čvrste čestice jer se velika količina otrova eliminiše iz creva pre nego što se rastvori i resorbuje).

Prisustvo hrane u želucu i crevima znatno usporava resorpciju usled adsorpcije ili vezivanja toksina i na osnovu toga se zasniva primena medicinskog uglja (Carbo medicinalis) kod akutnih trovanja.

Peristaltika creva (povećana peristaltička aktivnost ubrzava eliminaciju toksina iz creva, to je razlog primene laksantnih sredstava u slučaju ingestije otrovnih materija).

UTICAJ OBLIKA UTICAJ OBLIKA LEKA NA LEKA NA RESORPCIJURESORPCIJU

UTICAJ SPOLJAŠNJE I UNUTRAŠNJE SREDINE UTICAJ SPOLJAŠNJE I UNUTRAŠNJE SREDINE NA PROLAZ LEKOVA KROZ BIOMEMBRANENA PROLAZ LEKOVA KROZ BIOMEMBRANE

Ostali načini transportaOstali načini transporta

KRVNO-MOŽDANA BARIJERAKRVNO-MOŽDANA BARIJERA

PLACENTAPLACENTA

Eliminacija otrova

Izlučivanje (eliminacija otrova) se vrši preko onih organa koji im služe i kao ulazna vrata (pluća, organi za varenje, koža), kao i jetre, bubrega, mlečnih, znojnih žlezda i pljuvačke. U izlučivanju hidrosolubilnih otrova i njihovih metabolita kroz bubrege učestvuju tri mehanizma: filtracija, resorpcija i sekrecija. Brzina izlučivanja otrova zavisi od pH mokraće što je veoma važno znati zbog primene forsirane alkalne ili kisele diureze. Jetra igra ključnu ulogu u detoksikaciji, a pluća u eliminaciji gasovitih otrova.

BUBREG – primarno mesto izlučivanja lekovaBUBREG – primarno mesto izlučivanja lekova

Glomerulska filtracijaGlomerulska filtracija

- pasivna difuzija do MT 5000 Dpasivna difuzija do MT 5000 D- otežana difuzija MT od 5000-50000 - otežana difuzija MT od 5000-50000

BUBREGBUBREG

GlomerulskaGlomerulska filtracijafiltracija

TubularnaTubularnareapsorpcijareapsorpcija

TublarnaTublarnasekrecijasekrecija

NEVEZAN LEKNEVEZAN LEK

LEK VEZAN ZA PROTEINE LEK VEZAN ZA PROTEINE PLAZMEPLAZME

Sudbina različitih supstancija u organizmuSudbina različitih supstancija u organizmu

Dijagnoza trovanja

Anamneza ili heteroanamneza (čime, kako, koliko, gde i kada)

Fizikalni pregled

Identifikacija otrova u krvi i telesnim tečnostima

U slučaju intenzivnih akutnih trovanja koja vode ka kardio-pulmonalnom arestu, redosled postupaka je sledeći:

Obezbediti prohodnost disajnih puteva Održavanje adekvatne ventilacije

Održavanje adekvatne cirkulacije Plasman intravenske linije i urinarnog katetera Sprečavanje apsorpcije otrova i detoksikacija

Eliminacija otrova

Osnovni principi tretmana akutno otrovanih

bolesnika su: Sprečiti dalji unos otrova u organizam Smanjiti koncentraciju otrova u organizmu

Održavanje funkcije vitalnih organa u

fiziološkim granicama

Opšte terapijske mere usmerene ka prekidu daljeg

ulaska otrova u organizam

Izazivanje povraćanja

Ispiranje želuca

Aplikacija aktivnog uglja

Forsirana laksacija

Opšte terapijske mere usmerene ka smanjenju

koncentracije otrova u organizmu

Stimulacija prirodne detoksikacije organizma

Forsirana diureza

Hiperventilacija

Hiperbarična oksigenacija

Opšte terapijske mere usmerene ka smanjenju koncentracije otrova u organizmu

Primena veštačke detoksikacije organizma

Peritonealna dijaliza

Hemodijaliza

Hemoperfuzija

Plazmafereza

Specifična antidotska terapija Simptomatska terapija Kardiotonici Antiaritmici Diuretici Analgetici Bronhodilatatori Kiseonik Antikonvulzivi Sedativi Antibiotici Infuzioni rastvori

Perkutani put prodora otrova Ukloniti odeću natopljenu otrovom Ispiranje kontaminiranog dela kože

obilnom količinom mlake vode, nakon toga pranje sapunom

Oči desetak minuta ispirati običnom čistom vodom

Primena hladnoće prilikom iniciranja otrova radi usporenja resorpcije

Inhalatorni put prodora otrova

Uklanjanje otrovanog iz kontaminirane atmosfere

Mere kardiopulmonalne reanimacije

Ventilacija na terenuVentilacija na terenu

Ingestivni put prodora otrova

Izazivanje povraćanja Ispiranje želuca

Adsorpcija otrova primenom

aktivnog uglja Forsirana laksacija

Izazivanje povraćanja

Mehaničkim nadraživanjem ždrela Pijenjem slane vode Sirupom ipekakuane Apomorfinom

Moderno povraModerno povraćanjećanje

Ne izazivati povraćanje, ako je zatrovani progutao korozivna sredstva (jake kiseline, jake baze, organske rastvarače, benzin), ako je u besvesnom stanju, ako ima konvulzije, kod retardiranih osoba, kod osoba u dubokoj starosti i kod male dece ispod 4-5 godina.

NaNazogastrična sondazogastrična sonda

Nazogastrična lavažaNazogastrična lavaža

ISPIRANJE ŽELUCA

Najbolja metoda Nazogastrična sukcija Unutar dva sata

Ležeći ili sedeći položaj

300ml vode ili fiziološkog rastvora

Aspiracija vakumom

Aplikacija medicinskog uglja

Nakon efikasnog ispiranja želuca, aplikuje

se medicinski ugalj(carbo medicinalis), jer on ima sposobnost da vezuje za svoju površinu otrovne materije. Medicinski ugalj, kao univerzalno adsorbentno sredstvo u slučaju peroralnog trovanja daje se u količini od 30-50g razmućen u čaši vode radi sprečavanja dalje resorpcije otrovne materije.

Forsirana laksacija(čišćenje creva) Nakon provociranog povraćanja i ispiranja želuca. Smanjen motalitet creva, uzrok produženog delovanja otrova. Laksantna sredstva ubrzavaju prolazak otrova kroz creva. Natrijum sulfat-30 grama u 250 mililitara vode, kao i gorka so, koja se ne primenjuje kod trovanja narkoticima. Laksansi ne kod trovanja kausticima. Uljani laksansi ne kod trovanja liposolubilnim otrovima.

Laksansi Laksansi

ENTEROHEPATIČKA RECIRKULACIJAENTEROHEPATIČKA RECIRKULACIJA

Forsirana diurezaForsirana diureza

Forsirana diureza Forsiranje eliminacije otrova preko mokraće - osmotskom diurezom uz alkalizaciju ili acidifikaciju. Pacijentu se plasira urinarni kateter. Tokom 24 sata ukupna količina infudirane tečnosti je 6-8 litara podeljena u tri ciklusa na svakih pet sati. Pored standardne postoji i alkalna i kisela forsirana diureza. Standardna forsirana diureza - naizmenično davanje 10% rastvora glukoze i fiziološkog rastvora.

Dodaje im se i 10% manitol, kao osmotski diuretik, ili furosemid, diuretik Henleove petlje u količini do 400 mg. Zbog gubitka kalijuma mokraćom, svakoj boci infuzije dodaje se 40 mEq kalijum hlorida. Kontraindikacije su bubrežna ili srčana insuficijencija, hipertenzija, te nekontrolisano davanje tečnosti intravenskim putem može dovesti do plućnog ili cerebralnog edema.

Hiperventilacija Hiperventilacija

Terapijska hiperventilacija U slučaju trovanja otrovima koji prodiru inhalatornim putem, a inače se izlučuju preko pluća. Na taj način se eliminišu ugljen monoksid, benzin, kao i organski rastvarači. Izvodi se aktivnim dubokim ili asistiranim disanjem, a takođe i hiperventilacijom pomoću mehaničkog respiratora nakon intubacije, frekvencijom od 20 respiracija u minuti. Koristi se vazduh obogaćen kiseonikom.

Hiperbarična komoraHiperbarična komora

Hiperbarična oksigenacija

Primenjuje se u trovanjima sa ugljen monoksidom ili nitroznim gasovima, kod kojih se stvara karboksi i methemoglobin. Izlaganjem pacijenta barokomori povećava se količina fizički rastvorenog kiseonika u krvi i samim tim povećava se njegov napon u krvi i tkivima.

Peritonealna dijalizaPeritonealna dijaliza

Peritonealna dijaliza Peritoneum kao velika dijalizibilna membrana. Ako je neizvodljiva hemodijaliza, a kontraindikovana je forsirana diureza. U uzrastu beba i male dece. Za eliminaciju otrovnih supstanci male molekulske težine. Manje je efikasna od hemodijalize, ali se može sprovoditi sve do iščezavanja toksina iz krvi. Infekcija peritonealne šupljine i skorašnja abdominalna hirurška intervencija su kontraindikacije.

Hemodijaliza Hemodijaliza

Hemodijaliza Hemodijalizom se mogu ukloniti svi otrovi koji cirkulišu u krvi i koji su reverzibilno vezani za tkiva ili koloidne sastojke krvi. Ona je naročito indikovana u situacijama po život opasnih trovanja različitim vrstama alkohola (etanol, metanol, etilen-glikol) i posebno u slučaju trovanja supstancama koje se loše adsorbuju na aktivni ugalj. Koristi se i kod trovanja pojedinim herbicidima, teškim metalima i organofosfornim jedinjenjima.

Hemoperfuzija Hemoperfuzija

Hemoperfuzija Hemoperfuzija je mnogo efikasnija u detoksikaciji i potrebno je kraće vreme za eliminaciju otrova. Ona se zasniva na propuštanju pacijentove krvi kroz kolonu sa adsorbensom za otrove. Efikasna je kod trovanja lipofilnim supstancijama i kod pacijenata u dubokoj komi sa velikom koncentracijom otrova u krvi, kod kojih se stanje progresivno pogoršava, uprkos intenzivnoj terapiji. Kod trovanja organofosfornim jedinjenjima, gljivama i tricikličnim antidepresivima.

Plazmafereza Plazmafereza

Plazmafereza Ova metoda je najefikasnija od svih metoda koje podstiču veštačku detoksikaciju organizma. Zasniva se na principu ekstrakorporalne izmene plazme i svih supstancija, koje su vezane za proteine ili su u slobodnom obliku. Posebno je efikasna u slučaju trovanja toksinima smrtonosnih gljiva i pojedinim herbicidima. S obzirom na mnogobrojne komplikacije koje mogu nastati tokom njenog izvođenja, veoma su stroge indikacije za njenu primenu.

Antidoti Antidoti

Antidoti Antidoti

Antidoti Antidoti

Antagonizam antidota sa otrovnom materijom može počivati na:

Hemijskoj reakciji Fizičkoj reakciji Farmakološkoj reakciji Specifičnoj antitoksičnoj reakciji

Antidoti stupaju u hemijsku ili fizičku reakciju sa otrovom, ili farmakološki i biohemijski koriguju poremećaje koje otrovna materija izaziva u organizmu. Specifični antidoti deluju na određenu otrovnu supstancu(nalorfin - opijati, atropin - organofosfati, etil alkohol - metil alkohol, natrijumtiosulfat - cijanidi, protaminsulfat - heparin, vitamin K - antiprotrombinici, glukoza - hipoglikemici). Nespecifični antidoti imaju svojstvo da neutrališu veći broj otrovnih materija(carbo medicinalis zahvaljujući svojoj adsorbentnoj moći).

Omiljeni antidotiOmiljeni antidoti

Život je lepŽivot je lep