Lectura crítica de literatura científica

INFORMACION DE MEDICAMENTOSINFORMACION DE MEDICAMENTOS

LITERATURA CIENTIFICA SOBRE LITERATURA CIENTIFICA SOBRE EFICACIA TERAPEUTICA EFICACIA TERAPEUTICA

EVALUACION CRITICAEVALUACION CRITICA

Taller de evaluación y selección de Taller de evaluación y selección de medicamentos para la práctica clínicamedicamentos para la práctica clínica

Noviembre 2006Noviembre 2006

Todos prefieren creer a juzgar.

Séneca. Sobre la felicidad.

ENTENDIENDO LA EVIDENCIA SOBRE LA ENTENDIENDO LA EVIDENCIA SOBRE LA EFICACIA CLINICAEFICACIA CLINICA

• PREGUNTAS PARA ENTENDER UN ECPREGUNTAS PARA ENTENDER UN EC CASPe (Critical Appraisal Skills Programme: Programa de CASPe (Critical Appraisal Skills Programme: Programa de

habilidades en lectura crítica, adaptación española)habilidades en lectura crítica, adaptación española)

– ¿cuáles son los ¿cuáles son los resultadosresultados del ensayo? del ensayo?– ¿Son ¿Son válidosválidos estos resultados? estos resultados?– ¿pueden ayudarnos¿pueden ayudarnos estos resultados? estos resultados?

¿SON VALIDOS LOS RESULTADOS DEL ¿SON VALIDOS LOS RESULTADOS DEL ENSAYO?ENSAYO?

Preguntas “de eliminación”Preguntas “de eliminación”

1 ¿Se orienta el ensayo a una pregunta claramente definida?

– - La población de estudio.– - La intervención realizada.– - Los resultados considerados.

2 ¿Fue aleatoria la asignación de lospacientes a los tratamientos?- ¿Se mantuvo oculta la secuencia dealeatorización?

3. ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los pacientes que entraron en él?

- ¿El seguimiento fue completo?

- ¿Se analizaron los pacientes en el

grupo al que fueron aleatoriamente

asignados?

¿SON VALIDOS LOS RESULTADOS DEL ¿SON VALIDOS LOS RESULTADOS DEL ENSAYO?ENSAYO?

Preguntas “de detalle”Preguntas “de detalle”

4 ¿Se mantuvieron ciegos al tratamiento los pacientes, los clínicos y el personal del estudio?

5 ¿Fueron similares los grupos al comienzo del ensayo?

En términos de otros factores que pudieran tener efecto sobre el resultado: edad, sexo, etc.

6 ¿Al margen de la intervención en estudio los grupos fueron tratados de igual modo?

¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS?¿CUÁLES SON LOS RESULTADOS?

7 ¿Cuán grande fue el efecto del tratamiento?

¿Qué resultados se midieron?

¿ Qué estimadores se usaron?

8 ¿Cómo es la precisión de la estimación del efecto del tratamiento?

¿Cuáles son sus intervalos de confianza?




Variables subrogadas parametro de laboratorio o signo físico que se utiliza en ensayos como sustitutas de las variables clínicas o “duras”

Fracción de eyección en la IC

Presión arterial

La DMO en la osteoporosis

Hb glicosilada en la diabetes

Variables clínicas “duras”Mortalidad

Nºfracturas

Complicaciones macro o microvasculares

Variables combinadas

Puede ser posible que el efecto se haya producido en uno de los componentes y se atribuya erróneamente a todos ellos, por lo que hay que tener en cuenta los efectos sobre cada desenlace por separado

INTENCION DE UTILIZAR 5 FARMACOS INTENCION DE UTILIZAR 5 FARMACOS HIPOLIPEMIANTES EN FUNCION DE LOS HIPOLIPEMIANTES EN FUNCION DE LOS RESULTADOS DE LOS ECRESULTADOS DE LOS EC

– Con el fármaco ACon el fármaco A se apreció tras 5 años de seguimiento se apreció tras 5 años de seguimiento una reducción relativa del 34% en la frecuencia de una reducción relativa del 34% en la frecuencia de episodios cardíacos adversosepisodios cardíacos adversos

– Con el fármaco BCon el fármaco B se apreció tras 5 años de seguimiento se apreció tras 5 años de seguimiento una reducción absoluta de episodios cardíacos adversos de una reducción absoluta de episodios cardíacos adversos de 1,4 puntos porcentuales1,4 puntos porcentuales

– Con el fármacoCon el fármaco CC se evitó un suceso cardíaco adverso se evitó un suceso cardíaco adverso también con 5 años de seguimiento por cada 71 pacientes también con 5 años de seguimiento por cada 71 pacientes que fueron tratados.que fueron tratados.

– Con el fármaco DCon el fármaco D se apreció tras 5 años de seguimiento se apreció tras 5 años de seguimiento un incremento absoluto del 95,9 al 97,3% en el porcentaje un incremento absoluto del 95,9 al 97,3% en el porcentaje de pacientes sin episodios cardíacos adversos.de pacientes sin episodios cardíacos adversos.

– Con el fármaco ECon el fármaco E se apreció tras 5 años de seguimiento se apreció tras 5 años de seguimiento una reducción relativa del 34% en la frecuencia de una reducción relativa del 34% en la frecuencia de episodios cardíacos adversos con un incremento relativo de episodios cardíacos adversos con un incremento relativo de la mortalidad del 6%.la mortalidad del 6%.




RR, OR, NNT

Ej. Un metaanális en el JAMA sobre todos lo EC de Antipsicóticos atípicos(AA)en el tratamiento de la agitación en la demencia, concluía que había un ligero incremento en el riesgo de muerte en los pacientes de más edad.La tasa de mortalidad fue del 3,5% y en el grupo control del 2,3%. Traducido a NNT fue entre 4 y 12 pacientes , el NND resultaba que moría 1 de cada 100 pacientes tratados con AA durante 10-12 semanas.

Por cada 100 pacientes tratados en el mejor de los casos 25 se beneficiarían de la terapia, 74 el tratamiento no sería eficaz y 1 fallecería a causa del tratamiento.

NNTNNT

• No existe un NNT para un No existe un NNT para un tratamientotratamiento

• Depende del riesgo basalDepende del riesgo basal

• Es distinto para cada comparadorEs distinto para cada comparador

• Se calcula para cada estudio en Se calcula para cada estudio en concreto.concreto.


¿PUEDEN AYUDARNOS ESTOS ¿PUEDEN AYUDARNOS ESTOS RESULTADOSRESULTADOS

¿Pueden aplicarse estos resultados en tu medio o población local?

¿Crees que los pacientes incluidos en el ensayo son suficientemente parecidos a tus pacientes? Ej. Ensayos con el IK en población muy yododeficiente

10 ¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados de importancia clínica?

En caso negativo, ¿en qué afecta eso a la decisión a tomar?

11 ¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y los costes?

Es improbable que pueda deducirse del ensayo pero, ¿qué piensas tú al respecto?

LOS PILARES DEL ENSAYO CLINICOLOS PILARES DEL ENSAYO CLINICOEl seguimiento adecuado. Análisis por intención de tratarEl seguimiento adecuado. Análisis por intención de tratar

• El paciente es analizado en el grupo al que fue inicialmente asignado, independientemente de que haya abandonado el estudio por efectos adversos, fallecimiento, abandono voluntario etc

• Frecuentemente se matiza la definición de este principio, incluyendo en el análisis tan sólo a los sujetos que han recibido al menos una dosis del tratamiento.

LOS PILARES DEL ENSAYO CLINICOLOS PILARES DEL ENSAYO CLINICOEl seguimiento adecuado. Análisis por protocoloEl seguimiento adecuado. Análisis por protocolo

• Esta estrategia de análisis incluye sólo a los participantes en los que se ha podido medir la variable de respuesta y que, además, han cumplido adecuadamente la intervención que les fue asignada

LOS PILARES DEL ENSAYO CLINICOLOS PILARES DEL ENSAYO CLINICOEl seguimiento adecuado. Análisis por intención de tratarEl seguimiento adecuado. Análisis por intención de tratar

• Es la única estrategia que conserva las ventajas que se adquieren mediante la asignaciónaleatoria de los participantes.

• La estrategia de análisis por intención de tratar se aproxima a la realidad de la práctica clínica diaria

ANALISIS DE LOS DATOSANALISIS DE LOS DATOSAnálisis de subgruposAnálisis de subgrupos

• Debe considerarse con mucha cautela, Debe considerarse con mucha cautela, puede ser útil para plantear nuevas puede ser útil para plantear nuevas hipótesis que deberán ser hipótesis que deberán ser comprobadas comprobadas en nuevos ECen nuevos EC para este fin. para este fin.

Criterios de validez de un análisis de subgrupos:

•Magnitud del efecto clínicamente relevante. •Efecto estadísticamente muy significativo (cuanto más bajo es el valor de p, más creíble es la diferencia). •Hipótesis específica sobre los resultados del subgrupo planteada a priori en el diseño del estudio como una de las pocas hipótesis que se querían contrastar. •Efecto encontrado en comparaciones realizadas dentro de un mismo estudio (las comparaciones entre subgrupos de pacientes de estudios diferentes deben interpretarse con mayor cautela). •Resultados consistentes con los de otros estudios. •Evidencia indirecta que avale los resultados encontrados (plausibilidad biológica).

ANALISIS DE LOS DATOSANALISIS DE LOS DATOS

• Según las variables incluidas en el ECSegún las variables incluidas en el EC

• Además de la p deben aparecer los intervalos de Además de la p deben aparecer los intervalos de confianzaconfianza

• ¿estadísticamente significativo /clínicamente ¿estadísticamente significativo /clínicamente relevante? relevante? – Ej. Solifenacina vs placebo :Ej. Solifenacina vs placebo :el número de micciones pasa de

12 a 11 siendo estadísticamente significativo, el significado clínico de esta mejoría no parece importante.

• Expresar los datos en números absolutos además de Expresar los datos en números absolutos además de en porcentajes. en porcentajes. – Ej. Resistencias en EC con telitromicina.Ej. Resistencias en EC con telitromicina.

NS No concluyente

NSSin diferencias clínicamente significativas

ES Sin diferencias clínicamente significativas

ES No sabemos si diferencias clínicamente significativas

ES No sabemos si diferencias clínicamente significativas

ES Diferencias clínicamente significativas

Aspectos a tener en cuenta para valorar la aplicabilidad de los resultados de un ensayo clínico aleatorio

Aspectos biológicos

•¿Existen diferencias fisiopatológicas en la enfermedad que puedan conducir a una menor respuesta al tratamiento?

Ejemplo: Se conoce, por estudios previos, que los pacientes hipertensos de raza negra responden mejor a los diuréticos y peor a los betabloqueantes que los de raza blanca.

•Ejemplo: Las resistencias antibióticas varían según las zonas geográficas.

•¿Existen diferencias en algunas características de los pacientes que puedan disminuir la respuesta al tratamiento?

Ejemplo: Los metabolizadores lentos tienen un mayor riesgo de toxicidad, mientras que los rápidos suelen tener una menor eficacia.


Aspectos sociales y económicos

•¿Existen diferencias importantes en el cumplimiento por parte del paciente que puedan disminuir la respuesta al tratamiento?

Ejemplo: Pacientes con determinadas características, como los adictos a drogas ilegales o los consumidores excesivos de alcohol, o pacientes ancianos polimedicados, suelen tener un peor cumplimiento de las indicaciones terapéuticas.

•¿Existen diferencias importantes en el cumplimiento por parte del profesional que puedan afectar a la seguridad y eficacia del tratamiento?

Ejemplo: La falta de accesibilidad a determinadas exploraciones complementarias o a sistemas de monitorización, o la falta de experiencia y habilidades en su uso e interpretación puede hacer que la administración de un fármaco sea menos segura.


Aspectos epidemiológicos

•¿El paciente tiene otros problemas de salud concomitantes que puedan alterar significativamente los riesgos y beneficios del tratamiento?

Ejemplo: Dado que la anticoagulación reduce el riesgo de AVC en pacientes con fibrilación auricular, la presencia de ésta en un sujeto con infarto de miocardio masivo refuerza la indicación para el tratamiento.

•¿Existen diferencias importantes en el riesgo de resultados adversos de los pacientes no tratados que puedan alterar la eficiencia del tratamiento?


PREGUNTAS PARA ENTENDER UN ECPREGUNTAS PARA ENTENDER UN EC CASPe (Critical Appraisal Skills Programme: CASPe (Critical Appraisal Skills Programme:

Programa de habilidades en lectura crítica, Programa de habilidades en lectura crítica, adaptación española)adaptación española)

– ¿son ¿son válidosválidos estos resultados? estos resultados?– ¿cuáles son los ¿cuáles son los resultadosresultados del ensayo? del ensayo?– ¿¿pueden ayudarnospueden ayudarnos estos resultados? estos resultados?


Preguntas de eliminación (criterios primarios)

Señalan defectos mayores que son suficientes para descalificar los resultados.

Son las tres primeras, si la respuesta a las tres es “SI”, vale la pena continuar

Preguntas detalladas (criterios secundarios)

Son deseables en su vertiente afirmativa pero no amenazan la validez del estudio

http://www.redcaspe.org

http://www/

http://www/

holaGoldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, Wiltse C, Mallinckrodt C, Demitrack MA. Duloxetine in the treatment of depression: a double-blind placebo-controlled comparison with paroxetine. J Clin Psychopharmacol. 2004;24(4):389-99.

¿SON VALIDOS LOS RESULTADOS DEL ¿SON VALIDOS LOS RESULTADOS DEL ENSAYO?ENSAYO?Preguntas “de eliminación”Preguntas “de eliminación”

1 ¿Se orienta el ensayo a una pregunta claramente definida?– La población de estudio.– La intervención realizada.– Los resultados considerados.

3. ¿Fueron adecuadamente considerados hasta el final del estudio todos los pacientes que entraron en él?- ¿El seguimiento fue completo?- ¿Se analizaron los pacientes en el grupo al que fueron aleatoriamente

asignados?

2 ¿Fue aleatoria la asignación de los pacientes a los tratamientos?- ¿Se mantuvo oculta la secuencia de aleatorización?

intervención

población

resultados

6.4. Short-term trialsThe dossier should also include parallel group studies against placebo and/or active comparator.

4. METHODS TO ASSES EFFICACYAcceptable scales for use as primary endpoint to determine symptomatic improvement include the Hamilton Rating Scale of Depression, preferably the 17 item scale, and the Montgomery Asberg Depression Rating Scale. The protocol should indicate which scale is used as primary variable.




asignados?





asignados?


¿SON VALIDOS LOS RESULTADOS DEL ¿SON VALIDOS LOS RESULTADOS DEL ENSAYO?ENSAYO? Preguntas “de detalle”Preguntas “de detalle”

5 ¿Fueron similares los grupos al comienzo del ensayo? En términos de otros factores que pudieran tener efecto sobre el resultado: edad,

sexo, etc.





sexo, etc.



RESULTS

Patient Characteristics and Disposition

(…). No clinically meaningful differences existed among treatment groups on any measure of baseline demographics.



sexo, etc.




7 ¿Cómo de grande fue el efecto del tratamiento?









Medida ABSOLUTA







(-3,48, 1,04)

(-4,66,-0,19)

(-5,86,-1,38)

IC 95%

SI-1,23Paroxetina 20

SI-2,43Duloxetina 40

No sabemos si diferencia clínicamente significativa

SI-3,62Duloxetina 80

InterpretaciónSignificación Estadística

Diferencia

observada

Comparaciones con placebo

No significativo

3,25 0

D80

P20

D40

No sabemos si diferencia clínicamente significativa

¿PUEDEN AYUDARNOS ESTOS RESULTADOS ¿PUEDEN AYUDARNOS ESTOS RESULTADOS

10 ¿Se tuvieron en cuenta todos los resultados de importancia clínica?En caso negativo, ¿en qué afecta eso a la decisión a tomar?

9 ¿Pueden aplicarse estos resultados en tu medio o población local?¿Crees que los pacientes incluidos en el ensayo son suficientemente

parecidos a tus pacientes?

11 ¿Los beneficios a obtener justifican los riesgos y los costes?Es improbable que pueda deducirse del ensayo pero, ¿qué piensas tú al

respecto?

¿Dosis de duloxetina?

Ficha técnica: 60 mg/día

¿PUEDEN AYUDARNOS ESTOS ¿PUEDEN AYUDARNOS ESTOS RESULTADOS RESULTADOS





respecto?

Limitations

¿PUEDEN AYUDARNOS ESTOS ¿PUEDEN AYUDARNOS ESTOS RESULTADOS RESULTADOS





respecto?

Duloxetina (en este Duloxetina (en este ensayo):ensayo):• Ha mostrado ser más eficaz que placebo. Ha mostrado ser más eficaz que placebo. • La dosis utilizada es superior (40 ó 80 mg/día) a la dosis La dosis utilizada es superior (40 ó 80 mg/día) a la dosis

autorizada (60 mg/d).autorizada (60 mg/d).• Aparentemente superior a paroxetina a la dosis de 80 Aparentemente superior a paroxetina a la dosis de 80

mg, aunque el ensayo carece de la potencia para mg, aunque el ensayo carece de la potencia para comparar ambos fármacos.comparar ambos fármacos.

• Estudio a corto plazo: Su seguridad a largo plazo se Estudio a corto plazo: Su seguridad a largo plazo se desconoce.desconoce.

• Existe un amplio arsenal de fármacos antidepresivos Existe un amplio arsenal de fármacos antidepresivos con eficacia demostrada y de mayor experiencia de con eficacia demostrada y de mayor experiencia de uso.uso.

• No se puede considerar un fármaco de primera elección No se puede considerar un fármaco de primera elección para el tratamiento de la depresión.para el tratamiento de la depresión.

• El actuar en base a pruebas científicas inválidas o El actuar en base a pruebas científicas inválidas o incorrectas puede ser probablemente peor que incorrectas puede ser probablemente peor que actuar sin pruebas.En el mejor de los casos la actuar sin pruebas.En el mejor de los casos la práctica se distorsiona de manera inconsciente y en práctica se distorsiona de manera inconsciente y en el peor de los casos se puede causar daño a los el peor de los casos se puede causar daño a los pacientes. pacientes.

• Parece evidente que debemos ser capaces de Parece evidente que debemos ser capaces de distinguir las pruebas científicas válidas que nos distinguir las pruebas científicas válidas que nos permitan asegurar que las decisiones que tomamos permitan asegurar que las decisiones que tomamos son las mejores a la luz de los conocimientos actualesson las mejores a la luz de los conocimientos actuales

• La lectura crítica nos ofrece la oportunidad de La lectura crítica nos ofrece la oportunidad de aumentar la efectividad de nuestra lectura, aumentar la efectividad de nuestra lectura, adquiriendo habilidades para excluir con mayor adquiriendo habilidades para excluir con mayor prontitud los artículos y aceptar otros con la prontitud los artículos y aceptar otros con la suficiente calidad para ayudarnos en nuestra suficiente calidad para ayudarnos en nuestra toma de decisiones para el cuidado de los toma de decisiones para el cuidado de los pacientespacientes

• La prescripción científica es un arte, como todo La prescripción científica es un arte, como todo en medicina, y exige, como mínimo ciencia, en medicina, y exige, como mínimo ciencia, conciencia, conocimientos, experiencia, conciencia, conocimientos, experiencia, flexibilidad, inteligencia, paciencia, piedad y flexibilidad, inteligencia, paciencia, piedad y ética, lo que va mucho más allá de la simple ética, lo que va mucho más allá de la simple aplicación de la medicina basada en pruebas.aplicación de la medicina basada en pruebas.

Muchas gracias por vuestra Muchas gracias por vuestra atenciónatención

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