Leflunomida (ARAVALeflunomida (ARAVA))

¿Cual es la eficacia y seguridad de leflunomida en ¿Cual es la eficacia y seguridad de leflunomida en el tratamiento de la AR?el tratamiento de la AR?

• ECA que comparen leflunomida con placebo u otros FME en artritis reumatoide activa:– Preferible: muestra grande, multicéntricos.– Necesario: seguimiento prolongado.

• Eficacia:– Criterios de respuesta ACR 20 (50, 70).– Progresión radiológica.– Calidad de vida.

Resultados búsquedaResultados búsqueda(MEDLINE, Aventis)(MEDLINE, Aventis)

• Leflunomida vs placeboLeflunomida vs placebo (y SZP). 358 pac, 6 meses (Smolen et al. Lancet 1999) .

• Leflunomida vs placeboLeflunomida vs placebo (y MTX). 480 pac, 1 año (Strand et al. Arch Intern Med 1999).

• Leflunomida vs MTXLeflunomida vs MTX. 999 pac, 1 año —2 años opcional— (Emery et al. Rheumatology 2000).

Leflunomida vs placebo vs SZP (3:2:3)Leflunomida vs placebo vs SZP (3:2:3) (Smolen et al. Lancet 1999)(Smolen et al. Lancet 1999)

• ECA: 358 pac. 58.5 a. • AR activa*:

– FME previos 60%– CE 26%.

• Eficacia: – ACR 20 (50)– Progresión Rx (Larsen)

• Seguridad.• Duración 6 meses.

* 6 a. Dolorosas e inflamadas. + VGM o E (d,p,mp) + PCR> 20 o VSG> 28

0

10

20

30

40

50

60

%ACR20 %ACR50 %no eficaz

Placeb

LEF20

SZP2g

*

*

*

*

*

*p<0,05 vs placebo

*

Leflunomida vs placebo vs MTX (3:2:3)Leflunomida vs placebo vs MTX (3:2:3)((Strand et al. Arch Intern Med 1999)Strand et al. Arch Intern Med 1999)

0

10

20

30

40

50

60

%ACR20 %ACR50 SF36 %Fracaso

Placebo

LEF20

MTX15

• ECA: 480 pac. 54 a. • AR activa*:

– FME previos 56% (X 0,9)– CE 54%

• Eficacia: – ACR 20 (50,70)– SF36, PET.– Progresión Rx (Sharp)

• Seguridad.• Duración 1 año.

* 9 a.dolorosas, 6 a. inflamadas. + rigidez 45m + PCR> 20 o VSG> 28

**

*

*

***

*

* p<0,05 vs placebo, ** p<0,05 vs placebo y MTX

*

Leflunomida vs metotrexate (1:1)Leflunomida vs metotrexate (1:1)(Emery et al. Rheumatology 2000)(Emery et al. Rheumatology 2000)

0

10

20

30

40

50

60

70

%ACR20 %infeficaz

LEF20

MTX10-15

• ECA: 999 pac. 57,5 a. • AR activa*:

– FME previos 66% (X 1,1)– CE 35%

• Eficacia: – ACR 20 – Progresión Rx (Larsen)

• Seguridad.• Duración 1 año.

* 6 a. Dolorosas e inflamadas. + VGM o E (d,p,mp) + PCR> 20 o VSG> 28

*

*

*p<0,05 vs leflunomida

Progresión daño articular (Rx)Progresión daño articular (Rx)Análisis ensayos fase IIIAnálisis ensayos fase III

Método Sharp modificado Método Sharp modificado (Sharp et al. Arthritis Rheum 2000)(Sharp et al. Arthritis Rheum 2000)

0

1

2

3

4

5

6

7

progresión 5,88 2,32 1,23 2,16 0,89 0,53 1,62 2,48

Placebo SZP2g LEF20 Placebo MX15 LEF20MTX10-

15LEF20

*

* **

Seguridad leflunomidaSeguridad leflunomida

• Retirada toxicidad:– semejante a salazopirina: 15% vs 19%– superior a MTX: 20% vs 14%, menos graves.

• Comparado placebo:– Digestivos: RR 1,29– Hipersensibilidad: RR 1,57– Alopecia reversible: RR 8,63– HTA: RR 1,93 (ns)

– Hipertransaminasemia: RR 3,3 (ns)

Relevancia clínica y costesRelevancia clínica y costes

• NNT leflunomida 20 mg/d x 1 año para obtener respuesta ACR20: 3,83,8 (2,7-5,3).

• Costes de 1 año de tratamiento:– MTX 15 mg/s oral: 3.715 pts.– MTX “ IM: 17.208 pts.– SZP 2 g/d oral: 20.440 pts.– LEF 20 mg/d oral: 201.329 pts.

Combinación de leflunomida y metotrexato en pacientes Combinación de leflunomida y metotrexato en pacientes con artritis reumatoide activa (n=266) que no responden a con artritis reumatoide activa (n=266) que no responden a metotrexato solo: un estudio doble ciego controlado con metotrexato solo: un estudio doble ciego controlado con placebo placebo (Kremer et al. ACR Plenary Sesión II, oct 2000)(Kremer et al. ACR Plenary Sesión II, oct 2000)

05

101520253035404550

%ACR20 %ACR50 GTPx3 diarrea

MTX+PlaMTX+LEF10-20

*

**

*p<0,05 vs MTX

Infliximab (RemicadeInfliximab (Remicade))

¿Cual es la efectividad y seguridad de infliximab en ¿Cual es la efectividad y seguridad de infliximab en el tratamiento de la artritis reumatoide refractaria?el tratamiento de la artritis reumatoide refractaria?

• ECA que comparen infliximab + MTX con otros FME en artritis reumatoide activa y refractaria:– Preferible: muestra grande, multicéntricos.– Necesario: seguimiento prolongado.

• Eficacia:– Criterios de respuesta ACR 20 (50, 70).– Progresión radiológica.– Calidad de vida.

Consenso SER uso Consenso SER uso TNF: AR activa refractaria al menos aTNF: AR activa refractaria al menos a2 FME relevantes solos o en combinación 2 FME relevantes solos o en combinación (MTX, SZP, LEF)(MTX, SZP, LEF)

Resultados búsquedaResultados búsqueda(MEDLINE)(MEDLINE)

• Estudio ATTRACTEstudio ATTRACT: Anti-Tumor Necrosis Factor

Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy:

– MTX + Infliximab vs MTX + placeboMTX + Infliximab vs MTX + placebo, 428 pac AR refractaria.

• 30 semanas: Maini et al. Lancet 1999.• 54 semanas: Lipski et al. N Engl J Med 2000.

MTX + infliximab vs MTX + placebo (1:1:1:1:1)MTX + infliximab vs MTX + placebo (1:1:1:1:1)(Lipski et al. N Engl J Med 2000)(Lipski et al. N Engl J Med 2000)

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

%ACR20 %ACR50 %ACR70 Sharp

placebo

inf 3/8

inf 3/4

inf 10/8

inf 10/4

• ECA: 428 pac. 54 a. • AR activa* a pesar de MTX:

– FME previos 100% (X 2,6 + MTX)– CE 60%– 50% clase III, IV.– X > 20 a inflamadas, > 3 h rigidez.

• Eficacia: – ACR 20 (50,70)– SF36 – Progresión Rx (Sharp)

• Seguridad.• Duración 1 año.

* 6 a. inflamadas.o dolorosas + rigidez 45m + PCR> 20 o VSG> 28

*

*

*

*

*p<0,05 vs placebo

Seguridad infliximabSeguridad infliximab

• Infecciones vías respiratorias superiores 20-30%• Infecciones graves raras: 28 TBC 100.000 pac (7

España).• Reacciones a la infusión: 2-5%• Anticuerpos DNAn, excepcional LES.• ¿Cancer?

Relevancia clínica y costesRelevancia clínica y costes

• NNTNNT: MTX + Inf 3 mg/kg/8 semanas vs MTX 1 año:

– ACR20: 44 personas (2,4-6,8).

– ACR50: 7,77,7 personas (3,4-17,4)

• NNTNNT: MTX + Inf 10 mg/kg/8 semanas vs MTX 1 año:– ACR20: 2,4 2,4 personas (1,5-3,9)

– ACR50: 3,2 3,2 personas (1,5-6,8)

• Año de tratamiento: – 3 mg/kg/8 semanas: 1,7-2,41,7-2,4 millones de ptas.– 10 mg/kg/8 semanas: 5,7-8,65,7-8,6 millones de ptas.

Efectos de 3 infusiones de infliximab en Efectos de 3 infusiones de infliximab en espondiloartropatías: un estudio piloto abierto espondiloartropatías: un estudio piloto abierto

(Van den Bosch et al. Annals Rheum Dis 2000)(Van den Bosch et al. Annals Rheum Dis 2000)