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U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N
Leitsymptome angeborener Immundefekte
Horst von Bernuth
Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie
44. Internationaler Oster-Seminar-Kongress, Brixen 18.04.2011
Term bornFirst Pneumonia 8
month > oral antibiotic treatment
Am Termin geborenes Mädchen*Jan 2007
9 Monate: erste Pneumonie14 Monate: zweite Pneumonie
Gewicht
KopfumfangLänge
Patient 1 - Klinik
Basisdiagnostik bei Verdacht auf (angeborenen) Immundefekt
Großes Blutbild
→Lymphopenie? Neutropenie? Eosinophilie?
Immunglobuline: IgA, IgG, IgM, IgE
→IgM erniedrigt? IgE erhöht?
(Albumin, Gesamteiweiss)
(HIV Serologie)
Länge: < 3. Perzentile
Mundsoor > 1. LJ
Pulmo: Tachypnoe 80/min,Rasselgeräusche und Giemen
Blutbild: Hb 11,0 mg/dl, Hkt 34%, normale Leukozytenzahl, Lymphopenie 500/µl
Radiologie: kein Thymus,interstitielle Zeichnungsvermehrung
BAL: Pneumocystis jiroveci
Weitere Diagnostik ?
Patient 1 - Klinik und Basisdiagnostik
Patient 1 - erweiterte Diagnostik
16.3IgG4
254IgE
16IgG3
426IgG2
654 +IgG1
117IgM
290 +IgA
1204IgG
mg/dl
Immunglobuline
0.02(>0,01 IE/ ml)
Titer
Tetanus
Impfantikörper
1857153SAC
2074385PWM
4340438Anti-CD3
43404765IL-2
7706890PHA
3929Ohne Stimulation
cpm Kontrollecpm PatientMitogen
Lymphozytenproliferation
Lymphozytenoberflächenmarker
278 Zellen/µl 56 % der LymphozytenB Zellen CD19+
84 Zellen/µl17 % der LymphozytenNK ZellenCD16CD56+/CD3-
35 Zellen/µl 7 % der LymphozytenT Zytotoxische Zellen CD8+
89 Zellen/µl18 % der LymphozytenT Helferzellen CD4+
119 Zellen/µl24 % der LymphozytenT Zellen CD3+
Ihre Diagnose ?(S)CID
Rossberg et al, Klin Pädiatrie 2009
Maren Weihnachten 2010, 2 11/12 Monate alt -
> 200 Tage nach allogener Knochenmarktransplantation
Patient 1 - Therapie
Agenda 17.4. und 18.4.2011
1. Leitsymptome angeborener Immundefekte
2. Vier Notfälle der pädiatrischen Immunologie
3. Stufendiagnostik angeborener Immundefekte
4. Stufentherapie angeborener Immundefekte
Agenda 17.4. und 18.4.2011
1. Leitsymptome angeborener Immundefekte
2. Vier Notfälle der pädiatrischen Immunologie
3. Stufendiagnostik angeborener Immundefekte
4. Stufentherapie angeborener Immundefekte
Ulrich BaumannPädiatrische Pneumologie, Allergologie und NeonatologieFolie 9
Jeffry Modell –Zentrumfür Immundefekte
1. Wann an einen Immundefekt denken ?
Patient 2 - Klinik
Anamnese
Reifgeborener Junge, 3550 g, 51 cm, KU 33 cm
Seit Geburt „Schlechter Esser“, mangelnde Gewichtszunahme
Keine schweren Infektionen
Rotavirusimpfung → anhaltender Durchfall
Eltern nicht konsanguin
Aufnahme mit 6 Monaten
Gewicht 4700g (<< 3. Perzentile)
Hypotones Kind: Umfassende neurologische Diagnostik und Diagnostik auf Stoffwechseldefekte unauffällig
Patient 2 - Klinik
Gewicht: < 3. Perzentile
Anhaltender Durchfall
Blutbild: Hb 12 mg/dl, normale Leukozytenzahl, Lymphopenie
1100/µl
SCID
Hypotrophes Frühgeborenes 36. SSW (2150g, 45cm, 33cm)
1. LT: blutige Stühle
Verlauf:
Gewichtsabnahmerote, trockene, rissige Haut mit S. aureus Besiedelung
Labor:
Leukozyten 32,9/ nl, Neutrophile 3,7/ nl, Lymphozyten 7/ nl, Eosinophile 12,5/ nl
IgG, IgM, IgA nicht nachweisbar, IgE erhöht
Verlegung mit Verdachtsdiagnosen:
Ichthyose DD: Immundefekt
Patient 3 - Klinik und Basisdiagnostik
I
II
III
IV2 3 41Diarrhoe hohe LeukoyztenzahlGedeihstörung hohe LymphozytenzahlErythrodermie EosinophilieHepatosplenomegalie Immunglobuline nachweisbarTod im 4. Lebensmonat Lymphozytenproliferation auf Mitogene ↓
Patient 3 - Familienanamnese
Zur Anzeige wird der QuickTime™ Dekompressor „TIFF (Unkomprimiert)“
benötigt.
Cave: „Neonatale Erythrodermie“
Zur Anzeige wird der QuickTime™ Dekompressor „TIFF (Unkomprimiert)“
benötigt.
Cave: „Neonatale Erythrodermie“
Patient 3 - Klinik
Gewicht: < 3. Perzentile
Haut: neonatale Erythrodermie
Blutbild: keine Lymphopenie (7000/µl (!)), Eosinophilie
Omenn-SCID
Cave: „Persistierendes neonatales Exanthem“
Bilder: Volker Wahn
Cave: „Ekzem vor dem 2. Lebensmonat“
Bild: Volker Wahn
Patient 4 - Klinik und Basisdiagnostik
Anamnese: 5 x eitrige Otitis/ Jahr, rezidivierende Lymphadenitis
Pulmo: feinblasige Rasselgeräusche, abgeschwächtes Atemgeräusch li basal
Blutbild: Hb 11,0 mg/dl, Hkt 34%, Granulozyten 56/µl, Eosinophilie, Monozytose
Labor: IgG 13 g/l
Schwere Neutropenie
Patient 5 - KlinikVier Monate altes Kind
> 40°C, zentralisiert
hohes CrP, Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie
Hepatoplenomegalie
Kein Erregernachweis in Liquor, Blut und Urin
Keine Besserung unter antibiotischer Therapie
Auffällig: Fibrinogen nicht adäquat erhöht
Eltern Cousin und Cousine ersten Grades
Erweiterte Diagnostik:
sIL-2R ↑↑↑, Ferritin ↑↑↑, Triglyzeride und Cholesterin ↑↑↑
Patient 5 - Klinik und Labor
Anamnese: Eltern verwandt
Klinik: „Sepsis ohne Ansprechen auf Antibiotika“,
Hepatosplenomegalie
Blutbild: Panzytopenie
Labor: CrP, sIL-2R, Ferritin, Triglyzeride, Cholesterin↑↑↑
Fibrinogen niedrig normal
1. Sepsis ohne Anprechen auf Antibiotika
2. Pan oder Bizytopenie
3. Hepatosplenomegalie
4. sIL-2R und Ferritin ↑↑↑
5. Triglyzeride und Cholesterin ↑↑↑
6. NK Zell Aktivität ↓↓↓
7. Hämophagozytose
Hämophagozytosesyndrom
Patient 6 - Klinik und Labor
eutroph, am Termin geboren, gutes Gedeihen
6. LM: Lobärpneumonie, kein Erregernachweis
9. LM: Arthritis, S. aureus
Großes Blutbild unauffällig, Immunglobuline nicht nachweisbar
Klinik: zwei invasive Infektionen im ersten
Lebensjahr
Blutbild: großes Butbild unauffällig, insbesondere keine Lymphopenie,
keine Neutropenie
Labor: IgA, IgM und IgG nicht nachweisbar
Agammaglobulinämie
Patient 7 - Klinik und Labor
seit Geburt dystrophes Kind
Vorstellung mit 3 1/2 Jahren mit Bauchschmerzen Gastroskopie → Candidaösophagitis
Gangunsicherheit
Nervenleitgeschwindigkeit herabgegsetzt, verzögerte somatisch evozierte Potentiale
Großes Blutbild: Eosinophilie, IgG erhöht
Klinik: Dystrophie,Candidaösophagitis,
Polyneuropathie
Blutbild: Eosinophilie
Labor: IgG 17g/l
HIV Infektion
Zusammenfassung 1 - Die vier Notfälle
1. Schwerer Kombinierter Immundefekt -Severe Combined Immunodeficiency - SCID
2. Schwerer angeborene Neutropenie -Severe Congenital Neutropenia - SCN
3. Hämophagozytose Syndrome -Hemophagocytic Lymphohistiocytosis - HLH
4. Agammaglobulinämie
(und früh an HIV-Infektion denken)
Immundefekte sind häufig!
Immundefekte
Insgesamt 1:2000 (?)Die vier Notfälle - sehr wichtig - sehr selten:
Schwerer kombinierter Immundefekt, Schwere angeborene Neutropenie, Hämophagozytose, Agammaglobulinämie
Häufig: Variable Antikörpermangelzustände („CVID“)
Recht häufig: Septische Granulomatose
Duodenalsekret:Giardia lamblia
Patient 8 - Klinik
Wachstume und Entwicklung: normal
Pulmo: seit dem 14. LJ 3 x Bronchopenumonie
Akut: im Alter von 17 Jahren Vorstellung mit wässrigen Durchfällen, keine Tropenanamnese
Patient 8 - Basisdiagnostik
Labor:Blutbild unauffällig
IgG 150 mg/dl, IgA 26 mg/dl, IgM 23 mg/dlAntikörper gegen Tetanustoxoid erniedrigt
Definition:Manifestationsalter > 2. Lebensjahr
Sekundäre Ursachen ausgeschlossenZwei von drei Immunglobulinklassen reduziert
Impfantworten fehlend
Ihre Diagnose?CVID
Patient 8 - Fortsetzung
22. LJ: Anämie, Coombs positiv
23. LJ: Splenomegalie, Thrombozytopenie →Immunsupression mit Cortison und Cellcept
Chronisch variabler Immundefekt mit Immundysregulation
Chronisch variabler Immundefekt Manifestation nach der Kindheit
Patient 9 - Klinik und BasisdiagnostikInvasive (pulmonale) Aspergillose und Viszeralabszess
Länge und Gewicht: GedeihstörungPulmo: rezidivierende Pneumonie
Haut: Staphylodermie Basisdiagnostik: unauffällig
Patient 9: Pathophysiologie
Segal, Leto, Gallin, Malech, Holland, Medicine 2000
Ihre Diagnose ?Septische Granulomatose (CGD)
CGD „Autoimmunität/ Autoinflammation“
Bei ca 50% der Patienten mit Septischer Granulomatose Autoinflammation:
Magen Darm Trakt: Colitis und Gastritis
Harntrakt: Blasengranulome
Lunge: Granulombildung und interstitielle Pneumonitis
Chrioretinits
ZNS Granulome
...
Behandlung: immunmodulatorisch/ immunsupressiv
Patient 10
Grimbacher et al, NEJM 1999
Länge und Gewicht: normal
Pulmo: rezidivierende Pneumonie
Haut: Staphylodermie
Facies: grobe Gesichtszüge
Zähne: kein Zahnwechsel
Radiologie: Pneumatozelen
Labor: IgE 445 IU / ml
Ihre Diagnose ?Hyper IgE Syndrom
Hyper IgE Sndrom - syndromale ErkrankungImmundefekt
Erhöhte Anfälligkeit gegen Bakterien (s. aureus) undCandida spp.
Pneumatozelen
Knochenstoffwechsel
Erhöhte Knochenbrüchigkeit
Faciale Stigmata
Grobe Gesichtszüge („akromegale Facies“)
Hypertelorismus
Patient 11
2. LJ: Pneumokokkenmeningitis
4. LJ: generalisierte Lymphadenitis durch M. avium
Ihre Diagnose ?NEMO Defekt
Immundefekt (leicht - schwer)Infektionen in allen Organen
Bakterie, Mykobakterien, Herpesenzephalitis, CMV,Pneumocystis, Candida, Lamblien
Ektodermale Dsyplasie
Schütteres Haar und Augenbrauen
Trockene Haut, fehlende Schweißbildung
Konische Zähne
Osteopetrose
Lymphangiektasie
Labor
Häufig Dysgammaglobulinämien
NEMO Defekt - syndromale Erkrankung
Leitsymptome Warnzeichen 2000
„Die 12 Warnzeichen“
V. Wahn 2000
o Positive Familienanamneseo 8 oder mehr eitrige Otitiden pro Jahr (Alter 1-3 Jahre) o 2 oder mehr schwere Sinusitiden pro Jahr o 2 oder mehr Pneumonien innerhalb eines Jahres o Indizierte antibiotische Therapie über 2 oder mehr Monate ohne Effekt o Impfkomplikationen n. Lebendimpfungen (BCG, Polio nach Sabin, ROTAVIRUS !)o Gedeihstörung im Säuglingsalter, mit und ohne chronische Durchfälle o Rezidivierende tiefe Haut- oder Organabszesse o 2 oder mehr viszerale Infektionen (Meningitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem, Sepsis) o Persistierende Candidainfektionen an Haut oder Schleimhaut jenseits des 1. Lebensjahres o Chronische Graft vs Host Reaktion (z.B. unklare Erytheme bei kleinen Säuglingen) o Rezidivierende systemische Infektionen mit atypischen Mykobakterien
Leitsymptome Warnzeichen 2011
„ELVIS - Erreger Lokalisation Verlauf Intensität Summe“
Eigenschaft der Infektionen Eher kein Immundefekt Eher Immundefekt
Opportunistische Erreger nein ja
Rezidiv mit demselben Erreger nein ja
Lokalisation monotop polytop
Verlauf akut chronisch, rezidivierend
Intensität leicht schwer
Intensität (Residuen) nein ja
Summe Max. 8 x Minor/Jahr >8 Minor-lnfektionen/Jahr bis zum Kleinkindesalter
„Infektanfälligkeit“
Leitsymptome Warnzeichen 2011
„ADELE - Autoimmunität DarmEntzündung Lymphoproliferation Ekzem“
Symptome Klassisch Autoimmun Eher Immundefekt
Autoimmunität keine Infektanfälligkeit mit Infektanfälligkeit
Darm- keine Infektanfälligkeit mit Infektanfälligkeit
Entzündung Beginn post infantil Beginn infantil
Lymphoproliferation anhaltend
Ekzem/ Erythem Beginn > 2. LM Beginn < 2. LM
„Immundysregulation“
Zusammenfassung 2 - Warnzeichen 2011
1. - 5. AWMF Leitlinie „Diagnostik Primärer Immundefekte“, in Vorbereitung
1. Pathologische Infektanfälligkeit („ELVIS“)
2. Immundysregulation („ADELE“)
3. Dystrophie / Gewichtsverlust
4. Konsanguinität
5. Labor: Lymphopenie? Neutropenie? Eosinophilie? IgM↓?
6. (Syndromale Befunde ?)
Weitere Informationenhttp:// Für Ärzte und Eltern
www.kinderimmunologie.de (Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie)
(über diese Adresse können lokale Immundefektzentren kontaktiert werden)
www.immundefekt.de (Pädiatrische Immunologie, Charité)
(Tabellen für Normalwerte im Kindesalter)
Für Eltern
www.dsai.de (Deutsche Selbsthilfegruppe Angeborene Immundefekte)
www.immundefekte.de (Interessengemeinschaft Menschen mit Immundefekten)
(über diese Adressen können lokal betroffene Eltern kontaktiert werden)
LehrbücherWahn, Seger, Wahn, Holländer: Pädiatrische Allergologie und Immunologie, Urban & Fischer 2005
Peter, Pichler, Müller-Ladner, Klinische Immunologie, Elsevier in Vorbereitung
3,3
10,0
10,5
2,1
6,6
1,3
0,9
3,9
1,7
1,4
3,7
3,0
1,6
1,5
5,9
4,2
2,7
1,6
1,1
5,3
1,0
3,7
2,2
3,8
0,2
5,6
5,9
11,5
1,1
2,7
1,3
0,8
1,5
2,0
3,1
3,5
3,4
2,0
1,1
5,4
7,3
2,4
5,5
0,8
3,7
0,7
2,0
2,9
3,5
1,1
0 5 10 15 20 25 30
Vbeta 1
Vbeta 2
Vbeta 3
Vbeta 4
Vbeta 5.1
Vbeta 5.2
Vbeta 5.3
Vbeta 6.7
Vbeta 7.1
Vbeta 7.2
Vbeta 8
Vbeta 9
Vbeta 11
Vbeta 12
Vbeta 13.1
Vbeta 13.2
Vbeta 13.6
Vbeta 14
Vbeta 16
Vbeta 17
Vbeta 18
Vbeta 20
Vbeta 21.3
Vbeta 22
Vbeta 23
% positiv
CD8+
CD4+
1,7
8,4
7,1
0,2
6,2
0,0
0,2
6,0
0,5
0,3
6,0
2,5
0,4
14,5
1,7
1,3
0,5
0,4
6,8
3,7
0,3
1,2
0,7
0,1
0,1
9,0
2,7
8,5
0,3
4,1
0,1
0,5
0,7
0,9
24,0
1,4
0,6
0,9
0,0
2,9
13,9
0,1
6,2
1,4
7,5
0,3
0,8
0,0
0,0
0,1
0,0 4,0 8,0 12,0 16,0 20,0 24,0
Vbeta 1
Vbeta 2
Vbeta 3
Vbeta 4
Vbeta 5.1
Vbeta 5.2
Vbeta 5.3
Vbeta 6.7
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Vbeta 13.6
Vbeta 14
Vbeta 16
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Vbeta 18
Vbeta 20
Vbeta 21.3
Vbeta 22
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CD8+
CD4+
Oligoklonales TCRVβ Profil
Gesunde Kontrolle Patientin