Les agents hémostatiques chirurgicaux

Pharm Hosp 2008; 43 : 2-8© 2008. Elsevier Masson SAS. 2

A R T I C L E

Les agents hémostatiques chirurgicaux

Hemostatic agents in surgery

ABAUT Anne-Yvonne1,BASLE Béatrice1

1Service de PharmacieCentre hospitalier universitaire, 35000 Rennes.

[email protected]

RésuméLes agents hémostatiques chirurgicaux sont des adjuvants utilisés en chi-rurgie pour améliorer l’hémostase quand les techniques conventionnelles(clips, agrafes, sutures, ligatures, électrocoagulation) sont insuffisantes. Dans cet article seront décrits les médicaments et dispositifs médicaux uti-lisés dans la prévention et le traitement du risque hémorragique chirurgical,à l’exception des techniques hémostatiques électrochirurgicales, des médi-caments antihémophiliques et des pansements hémostatiques utilisés dansle traitement des plaies cutanées.

Mots-clés : Hémostase, Chirurgie, Agents hémostatiques.

SummaryHemostatic agents in surgery are adjuvants used in surgery to improvehemostasis when conventional techniques (clips, staples, sutures, ligatures,electrocoagulation) are insufficient. This article describes the medications and medical devices used in preven-tion and treatment of hemorrhage during surgery, not including electrosur-gical hemostatic techniques, antihemophiliac medications, and hemostaticbandages used in treating cutaneous wounds.

Key-words: Hemostasis, Hemostatic agents, Surgery.

« Note de la Rédaction : Cet article a fait au préalable l’objet d’une communication à Euro-Pharmat enoctobre 2007 et d’une publication sous une forme différente dans la Revue de l’ADPHSO [Abaut AY,Alaux-Boiko V, Baslé B. Revue des hémostatiques chirurgicaux. Rev ADPHSO 2007 ; 32 (2) : 73-83].Nous remercions EURO-PHARMAT et l’ADPHSO d’avoir accepté cette nouvelle parution. »

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ABAUT Anne-Yvonne, BASLE Béatrice A R T I C L E

LES HÉMOSTATIQUES CHIRURGICAUX À ACTION NON SPÉCIFIQUE SUR LA CASCADE DE LA COAGULATION

Les hémostatiques à action non spécifique d’origine naturelle

Classification [1-13]Les hémostatiques chirurgicaux d’origine naturellesont des dispositifs médicaux appartenant à la classe IIIet peuvent être d’origine animale (veau, bœuf, porc etcheval) ou végétale (bois, coton, algue et amidon depomme de terre) (tableau I).

Mécanisme d’action• Le collagène et la gélatine (produit de dégradation ducollagène) : au contact du sang, le collagène et la géla-tine forment un clou plaquettaire et une libération defibrine permettant la formation du caillot [1-9].• La cellulose oxydée : la structure de la cellulose oxydéepermet une compression et une absorption de sang.L’acide glucuronique permet en abaissant le pH defavoriser la vasoconstriction et la création d’un geld’hématine. La cellulose oxydée présente aussi une acti-vité bactéricide in vitro [10-11].• Les alginates : au contact du sang, les alginates libè-rent des ions calcium qui permettent une activation pla-quettaire puis une fibrinoformation. Les fibres d’algi-nate vont structurer et renforcer le réseau du caillot. Les

alginates présentent aussi une activité cicatrisante paréchange d’ions Ca++ avec les ions Na+ des liquides bio-logiques et une activité antimicrobienne par piégeagedes bactéries dans le réseau de fibres gélifiées [12].• L’amidon : Les particules d’amidon agissent commeun tamis moléculaire hydrophile qui va concentrer lescellules sanguines (globules rouges, plaquettes) et pro-téines telles que l’albumine, la thrombine et le fibrino-gène. Il se formera ainsi une matrice de gel et unehémostase en quelques minutes [13].

Indications [1-13]Les hémostatiques à action non spécifique sur la cas-cade de la coagulation, qu’ils soient d’origine animaleou végétale, permettent une hémostase lors de procédu-res chirurgicales lorsque le contrôle du saignement parpression, ligatures ou autres procédés sont inefficacesou impraticables. Certains peuvent rester en place carils sont résorbés rapidement tels que les produits à basede gélatine, de collagène et d’amidon et les autres doi-vent être retirés après hémostase, tels que la celluloseoxydée et les alginates de calcium.

Les contre-indications• Le collagène et la gélatine [1-9] :– Interventions chirurgicales en urologie et ophtalmo-logie pour Surgiflo® et Spongostan®

– Application intravasculaire (risque d’obstruction desvaisseaux)

Tableau I. Classification des hémostatiques chirurgicaux à action non spécifique sur la cascade de la coagulation d’origine naturelle.Table I. Classification of hemostatic agents with nonspecific action on the natural coagulation cascade.

Composition Origine Produit Présentation Conservation

COLLAGENE VeauBœufPorcCheval

Pangen®

Avitene®

Surgicol®LAntema®

Tissufleece®

Gentafleece®

Septocoll® + GentamycineCollatamp® G

Compresse Température ambiante

GELATINE Bœuf

Porc

Floseal® + ThrombineGelitaspon®

Surgiflo®®

Spongostan®

Gelita®

GelPoudre, tampon, gelGelPoudreTampon

Température ambiante

CELLULOSE OXYDEE

BoisCoton

Surgicel®

Gelitacel®Compresse Température ambiante

réfrigérateur

ALGINATE de CALCIUM

Laminaria hyperborea

Algosterile® Compresse, mèche Température ambiante

AMIDON Pomme de terre Arista® Poudre Température ambiante Origine végétale

Origine animale

}


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– Infections– Hémorragies du post-partum• La cellulose oxydée [10-11] :– Associations avec des anti-infectieux ou d’autreshémostatiques– Cautérisation chimique• Les alginates [12] :– Interventions chirurgicales en neurochirurgie et chi-rurgie cardiaque– Associations avec des solutions alcalines• L’amidon [13] :– Interventions chirurgicales en urologie, ophtalmolo-gie, neurologie– Hémorragies du post-partum– Application intra vasculaire (risque d’obstruction desvaisseaux)NB : les contre-indications chirurgicales mentionnéessont dues à l’absence d’études dans ces indications aumoment de la rédaction de cet article.

Les hémostatiques à action non spécifique d’origine synthétique

Renseignements généraux et composition [14-19]Les hémostatiques chirurgicaux d’origine synthétiquesont des dispositifs médicaux de classe III et peuventêtre classés selon la classe chimique à laquelle ilsappartiennent :– les aldéhydes associés à de la gélatine (GRF®) ou del’albumine (Bioglue®)– les polyéthylènes glycols (Coseal® et Pleuraseal®)– les cyanoacrylates (Glubran® et Omnex®) (tableau II).

Mécanismes d’actionLes mécanismes d’action sont différents selon la classechimique mais concourent à une seule finalité qui estl’obtention d’un film permettant l’étanchéité et donc laprévention du risque hémorragique.– Les aldéhydes [14-15] :Formation d’une liaison amide stable avec les fonctionsamines des protéines tissulaires (figure 1).– Les polyéthylèneglycols (PEG) [16-17] :Ancrage des particules de PEG avec les protéines tissu-laires par liaison covalente (figure 2).– Les cyanoacrylates [18-19] :Liaison aux protéines tissulaires par le groupement« cyano » et polymérisation par le groupement« acrylate » (figure 3).

Pharmacocinétique [14-19]– L’application exclusivement intralésionnelle de cesquatre spécialités explique qu’aucun paramètre de phar-macocinétique primaire ou secondaire n’a été étudié.

Tableau II. Classification des hémostatiques chirurgicaux à action non spécifique sur la cascade de la coagulation d’origine synthétique.Table II. Classification of synthetic hemostatic agents with nonspecific action on the coagulation cascade.

Nom Datemarquage CE

Composition Concentration (%) Forme Conservation

GRF® 1 mlÀ reconstituer

1998 FormaldéhydeGlutaraldéhydeGélatine porcineRésorcinol

42,73,6 53,7

Liquide T° ambiante

Bioglue® 2/5/10 mlprêt à l’emploi

1997 Albumine bovineGlutaraldéhyde

0,3599,65

LiquideSpray

T° ambiante

Coseal® 2/4 mlprêt à l’emploi

2003 Polyéthylène glycol 100 LiquideSpray

T° ambiante

Pleuraseal® 5 mlprêt à l’emploi

2007 Polyéthylène glycol 100 Liquide T° ambiante

Glubran® 1 mlprêt à l’emploi

1997 2butylcyanoacrylateMétachryloxysulfolane

100 Liquide Réfrigérateur

Omnex® 0,5 mlprêt à l’emploi

2005 Butyle lactoyl-cyanoacrylate2octylcyanoacrylate

7525

Liquide T° ambiante

Aldéhydes PEG Cyanoacrylates

}

Figure 1. Aldéhyde.Figure 1. Aldehyde.

HC

R

O

Figure 2. Polyéthylèneglycol.Figure 2. Polyethylenglycol.

HOO

OHn

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– La polymérisation est quasiment identique quelle quesoit la classe chimique : elle varie de 60 à 120 secondes.– En revanche, la dégradation est très variable d’un pro-duit à l’autre, puisqu’elle va de 30 jours pour Coseal® àprès de 24 mois pour Bioglue® et Omnex®.Le mécanisme de dégradation sera différent selon laclasse chimique :– dégradation protéolytique pour les aldéhydes– dégradation par phagocytose pour les polyéthylène-glycols– dégradation hydrolytique pour les cyanoacrylates.

Indications du marquage CE• GRF® [14] :Collage des vaisseaux disséqués et renforcement dessutures.Utilisation principalement en chirurgie cardiaque etplus particulièrement dans les dissections aortiquesaiguës.• Bioglue® [15] :Collage, scellage et renforcement des tissus mous en com-plément des méthodes conventionnelles d’hémostase.Utilisation en chirurgie cardio-vasculaire, digestive,hépatique, urologique et neurochirurgie.• Coseal®, Omnex® et Pleuraseal® [16, 17, 19] :Étanchéité des lignes de sutures :– utilisation en chirurgie vasculaire pour Coseal®,Omnex®

– utilisation en chirurgie pulmonaire pour Coseal® etPleuraseal®

• Glubran® [18] :Collage, scellage et renforcement des tissus mous en com-plément des méthodes conventionnelles d’hémostaseUtilisation dans tout type de chirurgie et en neuro-radiologie interventionnelle

Posologie [14-19]La posologie dépend de la surface à traiter mais il existepeu de recommandations. La posologie est souvent lais-sée à l’appréciation du chirurgien.– Pour la Bioglue®, l’épaisseur à appliquer dépend dudiamètre du vaisseau : pour des vaisseaux de diamètreinférieur à 2,5 cm, l’épaisseur de Bioglue® est compriseentre 0,5 et 1 mm et pour un diamètre supérieur à2,5 cm, l’épaisseur est comprise entre 1 et 3 mm.

– Pour Omnex® et Glubran®, 1 goutte du produit per-met de recouvrir environ 1 cm2.

Effets indésirables [14-19]• Réaction inflammatoire et nécrose tissulaire (aldéhy-des ++, cyanoacrylates +)• Hypersensibilité, choc anaphylactique• Coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) oucomplications thromboemboliques (si administrationintravasculaire)• Neurotoxicité pour Bioglue® et Glubran®.

Interactions médicamenteuses [14-19]Les interactions médicamenteuses sont relativementpeu documentées.Seul Glubran® note de ne pas mettre en contact la solu-tion avec des polycarbonates.

Contre-indications [14-19]• Hypersensibilité, plus particulièrement pour les aldé-hydes et la gélatine (Bioglue®)• Voie intravasculaire• Tissu intracérébral (Glubran® et Bioglue®).

LES HÉMOSTATIQUES CHIRURGICAUX À ACTION SPÉCIFIQUE SUR LA CASCADE DE LA COAGULATION

Les facteurs de coagulation

Renseignements généraux et galéniques [20-23] (voir tableau III)

Composition [20-23] (voir tableau III)Seuls le fibrinogène et la thrombine sont communs aux4 spécialités, les autres facteurs de la coagulation (fac-teur XIII, fibronectine, plasminogène) étant qualitative-ment et quantitativement différents d’une spécialité àl’autre.En ce qui concerne l’antifibrinolytique ajouté afin de frei-ner la fibrinolyse, Tissucol® et Beriplast® contiennent del’aprotinine d’origine bovine, Quixil® de l’acide tranexa-mique et Tachosil® aucun antifibrinolytique. L’avantagedu Quixil® est de ne pas contenir de principes actifs d’ori-gine animale et de minimiser ainsi le risque de réactionsallergiques voire de chocs anaphylactiques. En revanche,la présence d’acide tranexamique dans Quixil® le contre-indique dans toute chirurgie en contact avec les tissusnerveux en raison d’un risque de convulsions.

Pharmacologie [20-23]Les quatre hémostatiques reproduisent physiologique-ment la dernière étape de la coagulation : la fibrinofor-mation.

Figure 3. Cyanoacrylate.Figure 3. Cyanoacrylate.

N

O

O


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Tableau III. Renseignements généraux concernant les spécialités pharmaceutiques.Table III. General information on medicinal products.

Tissucol® Beriplast® Quixil® Tachosil®

Date AMM 03/02/1999AMM 562 092.5 : Tissucol® 1 ml AMM 562 089.4 : Tissucol® 2 mlAMM 562 090.2 : Tissucol® 5 ml

25/11/1998AMM 561 108.5 : Beriplast® 0,5 ml AMM 561 109.1 : Beriplast® 1 ml AMM 561 111.6 : Beriplast® 3 ml

11/02/2004AMM 565 093.2 : Quixil® 2 mlAMM 565 094.9 : Quixil® 5 ml

08/06/2004AMM 565 807.5 : Tachosil® 9,5x4,8 cmAMM 565 808,1 : Tachosil® 4,8x4,8 cm

Liste I

Agrément coll.

Oui

Réserve hosp. Oui

ATC B02BC30

SMR Important

Présentation Liquide/Pulvérisation Liquide/Pulvérisation Liquide/Pulvérisation Compresse

Composition • Poudre et solution reconstitution I- Fibrinogène humain : 90 mg/ml- Facteur XIII humain : 10 UI/ml- Fibronectine humaine : 5,5 mg/ml- Plasminogène humain : 0,08 mg/mlQuantité totale protéine : 115 mg/ml(dont 95 mg/ml protéines coagulantes)- Aprotinine bovine : 3 000 UIK/ml• Poudre et solution reconstitution II- Thrombine humaine : 500 UI/ml

• Poudre et solution reconstitution I- Fibrinogène humain : 90 mg/ml- Facteur XIII humain : 60 UI/mlQuantité totale substance sèche : 174 mg/ml- Aprotinine bovine : 1 000 UIK/ml

• Poudre et solution reconstitution II- Thrombine humaine : 500 UI/mlQuantité totale substance sèche : 7,6 mg/ml

• Solution reconstitution I- Protéines humaines coagulables :40-60 mg/ml contenant principalement :. Fibrinogène humain. Fibronectine- Acide tranexamique : 85-105 mg/ml

• Solution reconstitution II- Thrombine humaine : 800-1 200 UI/ml- Chlorure de calcium : 5,6-6,2 mg/ml

• Face blanche :Fibrinogène humain : 5,5 mg/cm2

• Face jaune :Thrombine humaine : 2 UI/cm2

Excipients • Poudre et solution reconstitution I- Glycine- Albumine humaine- Citrate de sodium- Tyloxapol- Solution de reconstitution : EPPI

• Poudre et solution reconstitution II- Glycine- Chlorure de sodium- Solution de reconstitution : EPPI, chlorure de calcium

• Poudre et solution reconstitution I- Isoleucine- Arginine- Glutamate de sodium- Albumine humaine- Citrate de sodium- Chlorure de sodium- Solution de reconstitution : EPPI, chlorure de sodium• Poudre et solution reconstitution II- Citrate de sodium- Chlorure de sodium- Solution de reconstitution : EPPI

• Solution reconstitution I- Glycine- Arginine- Citrate de sodium- Chlorure de sodium- Chlorure de calcium- EPPI

• Solution reconstitution II- Albumine humaine- Mannitol- Acétate de sodium- EPPI

- Collagène équin- Albumine humaine- Riboflavine- Chlorure de sodium- Citrate de sodium- L-Arginine

Conservation 2 ans au réfrigérateur (+2 °C - +8 °C)

2 ans au réfrigérateur (+2 °C - +8 °C)

2 ans au congélateur (-18 °C)30 jours au réfrigérateur (+2 °C - +8 °C)

36 mois à température ambiante

Stabilité après reconstitution

4 h à température ambiante 24 h à température ambiante 24 h à température ambiante -

Physicochimie Solution claire et limpide Solution limpide à légèrement opalescente

Solution limpide à légèrement opalescente

-

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La transformation du fibrinogène en fibrine se produit lors-que le fibrinogène se divise en monomères de fibrine et fibri-nopeptides, sous l’action de la thrombine en présence d’ionscalcium. Les monomères de fibrine s’assemblent et formentun caillot de fibrine insoluble.Le facteur XIIIa, forme activée du facteur XIII par la throm-bine et les ions calciques, stabilise la fibrine qui, fortementréticulée, garantit une bonne adhérence de la colle aux tissus.La thrombine, la fibrine et le facteur XIII ont un effetfavorisant la prolifération des fibroblastes. L’étape suc-cessive du processus de cicatrisation de la plaie est cons-tituée par la dégradation protéolytique et phagocytairedu réseau de fibrine.La fibrinolyse dépend également des activateurs duplasminogène tissulaire, dont la concentration estdifférente selon les organes ou tissus. L’aprotinine(Tissucol® et Beriplast®) ou l’acide tranexamique(Quixil®) ajouté à la fibrine inhibe la fibrinolyse induitepar les protéases plasmatiques et tissulaires pendantune quinzaine de jours, selon la localisation.La dernière étape est la substitution de la couche defibrine par un tissu conjonctif cicatriciel.

Pharmacocinétique [20-23].L’application exclusivement intralésionnelle de ces qua-tre spécialités explique qu’aucun paramètre de pharma-cocinétique primaire ou secondaire n’a été étudié.La résorption est identique à celle de la fibrine endogènepar dégradation protéolytique et phagocytose en 15 jourspour Tissucol®, Beriplast® et Quixil® et en 24 semainespour Tachosil®.

Indications [20-23]Les indications sont identiques pour les 4 spécialités :traitement adjuvant en chirurgie pour améliorerl’hémostase quand les techniques conventionnelles sontinsuffisantes. Ces 4 spécialités sont indiquées dans tou-tes les chirurgies même si pour certaines, les études cli-niques ayant permis de démontrer leur efficacité n’ontété conduites que dans des chirurgies bien ciblées tellesque la chirurgie orthopédique ou hépatique.

Posologie [20-23]La posologie dépend de la surface à traiter et du moded’utilisation de l’hémostatique : soit sous forme liquide

(épaisseur de la couche d’hémostatique = 1 mm), soitsous forme de pulvérisation (tableau IV).

Effets indésirables [20-23]Les principaux effets indésirables sont :• Hypersensibilité et/ou choc anaphylactique, notam-ment du fait de la présence d’aprotinine d’originebovine. Le nombre de cas rapportés reste cependant trèsfaible, puisqu’il est estimé à 5 cas pour 1 million d’appli-cations.• Apparition d’anticorps anti-thrombine• CIVD ou complications thromboemboliques (si admi-nistration IV)• Neurotoxicité pour Quixil® en raison de la présenced’acide tranexamique.

Interactions médicamenteuses [20-23]Les interactions médicamenteuses sont peu documen-tées et concernent :• Alcool• Iode• Métaux lourds.

Contre-indications [20-23]Les principales contre-indications sont :• Hypersensibilité• Voie intravasculaire• Neurochirurgie et ORL (Uniquement pour Quixil® enraison de la présence d’acide tranexamique susceptiblede provoquer des convulsions).

La fibrine autologue : système Vivostat®

Renseignements généraux [24]– Le Vivostat est un dispositif médical dont le mar-quage CE a été obtenu en 2000.– C’est un procédé entièrement automatisé qui permetl’obtention de fibrine autologue à partir du sang dupatient en 23 minutes. À partir de 120 ml de sang, il estpossible d’obtenir 4 à 6 ml de fibrine.– Il est constitué de différents éléments (figure 4) :– Son caractère innovant et ses principaux avantagesrésident dans la combinaison de plusieurs caractéris-tiques :• Automatisation de la production de la fibrine : ilexiste depuis de nombreuses années des fabrications

Tableau IV. Posologie.Table IV. Dosage.

Tissucol®

1 mlBeriplast®

1 mlQuixil®

1 mlTachosil®

compresse

Liquide (1 mm)Pulvérisation

10 cm2

25- 100 cm2NC

50- 100 cm210 cm2

20 à 40 cm223 cm2

45 cm2

NC : Non communiqué


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« artisanales » de fibrine mais non automatisées ousemi-standardisées incluant des interventions manuel-les en cours de process.• Absence de composants d’origine bovine (pas dethrombine ni d’aprotinine bovines). La fibrine est entiè-rement autologue, ce qui permet de s’affranchir de toutrisque de transmission virale.

Indications [24]La fibrine autologue présente des propriétés d’hémos-tase et d’aérostase qui l’indiquent en :– Chirurgie cardiaque et thoracique

– Chirurgie vasculaire– Chirurgie abdominale (rein, rate, pancréas, prostate,vessie, colon…).À l’heure actuelle, son utilisation en France est peurépandue et reste essentiellement en chirurgie thora-cique.

CONCLUSIONIl existe 2 grandes classes d’indications avec desniveaux de preuve très différents :• Hémostase, collage et scellage des tissus mous, danstoute chirurgie :– Médicaments dérivés du sang (Tissucol®, Beriplast®,Quixil® et Tachosil®)– Fibrine autologue (Vivostat®)– Hémostatiques naturels (collagène, gélatine, cellu-lose oxydée, alginates et amidon)– Hémostatiques synthétiques (Bioglue® et Glubran®)• Renforcement des lignes de suture, en chirurgie vas-culaire et pulmonaire :Coseal®, Omnex® et Pleuraseal®.Compte tenu de l’étendue du marché, le praticien devrachoisir le produit le plus pertinent en fonction del’organe à traiter, des indications, des contre-indica-tions, de l’ergonomie et de la qualité des différentesdonnées bibliographiques.

Figure 4. Différents éléments composants Vivostat®.Figure 4. The different components of Vivostat®.

Processeur Kit préparation

de pulvérisation Système

RÉFÉRENCES

1. Urgo - Documentation scientifique Pan-gen 2®.

2. Baxter - Documentation scientifiqueTissufleece® et Gentafleece®.

3. Biomet - Documentation scientifiqueAntema® et Septocoll®.

4. Sophysa - Documentation scientifiqueAvitene®.

5. Inocoll - Documentation scientifiqueCollatamp G®.

6. Baxter - Documentation scientifiqueFloseal®.

7. Johnson & Johnson - Documentationscientifique Surgiflo®, Spongostan®.

8. Pouret - Documentation scientifiqueGelita®.

9. Caps recherche - Documentation scien-tifique Gelitaspon®.

10. Johnson & Johnson - Documentationscientifique Surgicel®.

11. Caps recherche - Documentation scien-tifique Gelitacel®.

12. Brothier - Johnson & Johnson - Docu-mentation scientifique Algosteril®.

13. Medafor - Documentation scientifiqueArista®.

14. Bard - Documentation scientifique GRF®.

15. Gamida - Documentation scientifiqueBioglue®.

16. Baxter - Documentation scientifiqueCoseal®.

17. Covidien- Documentation scientifiquePleuraseal®.

18. Biocorp - Documentation scientifiqueGlubran®.

19. Johnson & Johnson - Documentationscientifique Omnex®.

20. Baxter - Documentation scientifiqueTissucol®.

21. Nycomed - Documentation scientifiqueBeriplast®.

22. Johnson & Johnson - Documentationscientifique Quixil®.

23. Nycomed - Documentation scientifiqueTachosil®.

24. Vivolution- Documentation scientifiqueVivostat®.

Documents

Les agents hémostatiques chirurgicaux